原料藥及制劑的穩(wěn)定性案例分析-201306

1、注冊(cè)審評(píng)中原料藥及制劑的穩(wěn)定注冊(cè)審評(píng)中原料藥及制劑的穩(wěn)定性案例分析性案例分析目錄目錄一、原料藥穩(wěn)定性案例分析二、制劑穩(wěn)定性案例分析三、穩(wěn)定性研究技術(shù)要求一、原料藥穩(wěn)定性案例分析一、原料藥穩(wěn)定性案例分析1、基本要求、基本要求穩(wěn)定性研究是原料藥質(zhì)量控制研究的重要組成穩(wěn)定性研究是原料藥質(zhì)量控制研究的重要組成部分，是通過(guò)設(shè)計(jì)一系列試驗(yàn)來(lái)揭示原料藥和部分，是通過(guò)設(shè)計(jì)一系列試驗(yàn)來(lái)揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征。制劑的穩(wěn)定性特征。按照穩(wěn)定性指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行相關(guān)的研究工按照穩(wěn)定性指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行相關(guān)的研究工作。作。重點(diǎn)考察實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性，樣品是否具重點(diǎn)考察實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理性，樣品是否具有代表性，結(jié)論是否科學(xué)

2、、合理，貯藏條件、有代表性，結(jié)論是否科學(xué)、合理，貯藏條件、有效期的依據(jù)是否充分。有效期的依據(jù)是否充分。原料穩(wěn)定性案例原料穩(wěn)定性案例3.3.S.6 包裝材料和容器包裝材料和容器申報(bào)資料：申報(bào)資料：評(píng)價(jià)：本品采用的內(nèi)包材為藥用聚乙烯膜評(píng)價(jià)：本品采用的內(nèi)包材為藥用聚乙烯膜/袋，袋，外套復(fù)合膜袋，再置于鋁聽內(nèi)，均為原料藥常外套復(fù)合膜袋，再置于鋁聽內(nèi)，均為原料藥常用的包裝材料。用的包裝材料。影響因素試驗(yàn)結(jié)果顯示本品無(wú)需特殊包裝，加影響因素試驗(yàn)結(jié)果顯示本品無(wú)需特殊包裝，加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果顯示了以上包裝的可行性。速和長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果顯示了以上包裝的可行性。包材來(lái)源合法：包材的供應(yīng)商、注冊(cè)證和質(zhì)量包材來(lái)源合法：包

3、材的供應(yīng)商、注冊(cè)證和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)。原料穩(wěn)定性案例原料穩(wěn)定性案例3.3.S.6 包裝材料和容器包裝材料和容器技術(shù)要求：包裝材料選擇的依據(jù)是否充分，是技術(shù)要求：包裝材料選擇的依據(jù)是否充分，是否為常用包材。否為常用包材。包材來(lái)源：是否提供了供應(yīng)商、注冊(cè)證、質(zhì)量包材來(lái)源：是否提供了供應(yīng)商、注冊(cè)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息。標(biāo)準(zhǔn)等信息。關(guān)注包材選擇的合理性。關(guān)注包材選擇的合理性。原料穩(wěn)定性案例原料穩(wěn)定性案例3.3.S.7 穩(wěn)定性評(píng)價(jià)：穩(wěn)定性評(píng)價(jià)：樣品信息：比較全面，明確了批號(hào)、批量、生樣品信息：比較全面，明確了批號(hào)、批量、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)地點(diǎn)、批次類型產(chǎn)日期、生產(chǎn)地點(diǎn)、批次類型(是否為商業(yè)批次是否為商業(yè)批次或放大

4、批次或放大批次)、包裝。、包裝。穩(wěn)定性研究均采用商業(yè)批次樣品，符合要求。穩(wěn)定性研究均采用商業(yè)批次樣品，符合要求。原料穩(wěn)定性案例原料穩(wěn)定性案例3.3.S.7 穩(wěn)定性穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)：按照指導(dǎo)原則的要求，試驗(yàn)設(shè)計(jì)比較全面，進(jìn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)：按照指導(dǎo)原則的要求，試驗(yàn)設(shè)計(jì)比較全面，進(jìn)行了行了4500LX光照、光照、60高溫、高溫、90%RH高濕放置高濕放置10天的影天的影響因素試驗(yàn)，響因素試驗(yàn)，40 /75%RH加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)6個(gè)月和個(gè)月和25 /60%RH長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)6個(gè)月，研究?jī)?nèi)容全面。個(gè)月，研究?jī)?nèi)容全面。HPLC圖符合要求。圖符合要求。穩(wěn)定性承諾和方案：可以接受。穩(wěn)定性承諾和方案：可以接受。原料穩(wěn)

5、定性案例原料穩(wěn)定性案例3.3.S.7 穩(wěn)定性穩(wěn)定性結(jié)論：根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果確定貯藏條件及有結(jié)論：根據(jù)穩(wěn)定性研究結(jié)果確定貯藏條件及有效期。效期。貯藏條件：影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明本品較穩(wěn)定，貯藏條件：影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明本品較穩(wěn)定，確定貯藏條件為密封保存，與已批同品種一致；確定貯藏條件為密封保存，與已批同品種一致；確定采用藥用聚乙烯膜確定采用藥用聚乙烯膜/袋包裝，為原料藥常用袋包裝，為原料藥常用包裝。包裝。有效期：要求有效期：要求24個(gè)月的有效期。個(gè)月的有效期。原料穩(wěn)定性案例原料穩(wěn)定性案例3.3.S.7 穩(wěn)定性穩(wěn)定性存在問(wèn)題：存在問(wèn)題：1、考察指標(biāo)中未包括、考察指標(biāo)中未包括晶型晶型方面的指標(biāo)，需結(jié)合

6、質(zhì)量方面的指標(biāo)，需結(jié)合質(zhì)量研究進(jìn)一步確定是否合理。研究進(jìn)一步確定是否合理。2、本品加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)中、本品加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)中總雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果下降明顯總雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果下降明顯，數(shù)據(jù)如下，應(yīng)研究分析原因給予合理解釋。數(shù)據(jù)如下，應(yīng)研究分析原因給予合理解釋。3、有效期：目前公提供、有效期：目前公提供6個(gè)月長(zhǎng)期個(gè)月長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)數(shù)據(jù)，留樣試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尚不支持其申請(qǐng)的尚不支持其申請(qǐng)的24個(gè)月有效期個(gè)月有效期，應(yīng)補(bǔ)充提供后續(xù)，應(yīng)補(bǔ)充提供后續(xù)穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)并關(guān)注總雜質(zhì)的變化情況穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)并關(guān)注總雜質(zhì)的變化情況。原料穩(wěn)定性案例原料穩(wěn)定性案例3.3.S.7 穩(wěn)定性穩(wěn)定性技術(shù)要求：按照技術(shù)要求：按照“化學(xué)藥物（原料和制劑）

7、穩(wěn)定性研化學(xué)藥物（原料和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則究技術(shù)指導(dǎo)原則”，關(guān)注穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容是否全面，關(guān)注穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容是否全面，各項(xiàng)研究的試驗(yàn)條件是否合理，考察指標(biāo)是否全面，各項(xiàng)研究的試驗(yàn)條件是否合理，考察指標(biāo)是否全面，研究用樣品的生產(chǎn)規(guī)模情況，是否具有代表性。研究用樣品的生產(chǎn)規(guī)模情況，是否具有代表性。穩(wěn)定性研究結(jié)果：是否提供了具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)，各項(xiàng)穩(wěn)定性研究結(jié)果：是否提供了具體的檢測(cè)數(shù)據(jù)，各項(xiàng)考察指標(biāo)是否穩(wěn)定及變化情況，是否對(duì)試驗(yàn)結(jié)果和數(shù)考察指標(biāo)是否穩(wěn)定及變化情況，是否對(duì)試驗(yàn)結(jié)果和數(shù)據(jù)進(jìn)行了合理的分析。據(jù)進(jìn)行了合理的分析。HPLC圖譜是否規(guī)范、符合要求。圖譜是否規(guī)范、符合要求。確定的內(nèi)包材、貯藏

8、條件、有效期是否合理。確定的內(nèi)包材、貯藏條件、有效期是否合理。原料穩(wěn)定性案例原料穩(wěn)定性案例3、小結(jié)：、小結(jié)：原料藥穩(wěn)定性是基于對(duì)原料藥及其生產(chǎn)工藝的原料藥穩(wěn)定性是基于對(duì)原料藥及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究，通過(guò)設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得原料藥質(zhì)量特性系統(tǒng)研究，通過(guò)設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得原料藥質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方處方 、工藝、包裝、貯藏條件和復(fù)驗(yàn)期、工藝、包裝、貯藏條件和復(fù)驗(yàn)期/有效期有效期的確定提供支持性信息。的確定提供支持性信息。1、前言、前言 制劑穩(wěn)定性研究制劑穩(wěn)定性

9、研究目的目的試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果的分析評(píng)估結(jié)果的分析評(píng)估二、制劑穩(wěn)定性案例分析二、制劑穩(wěn)定性案例分析和技術(shù)要求和技術(shù)要求研究目的研究目的基于對(duì)原料藥特性及制劑處方工藝的研究和理解基于對(duì)原料藥特性及制劑處方工藝的研究和理解通過(guò)設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得制劑質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素通過(guò)設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得制劑質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光照等）影響下隨時(shí)間變化規(guī)律（如溫度、濕度、光照等）影響下隨時(shí)間變化規(guī)律為包裝、貯藏條件和有效期的確定提供支持信息為包裝、貯藏條件和有效期的確定提供支持信息試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)通過(guò)設(shè)計(jì)一系列試驗(yàn)揭示制劑的穩(wěn)定性特性通過(guò)設(shè)計(jì)一系列試驗(yàn)揭示制劑的穩(wěn)定性特性通常包括：強(qiáng)制條件試驗(yàn)通常包括：

10、強(qiáng)制條件試驗(yàn) 加速試驗(yàn)（中間試驗(yàn)）加速試驗(yàn)（中間試驗(yàn)） 長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn) 開啟后穩(wěn)定性試驗(yàn)等開啟后穩(wěn)定性試驗(yàn)等結(jié)果的分析評(píng)估結(jié)果的分析評(píng)估因穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品批次間數(shù)據(jù)的變異會(huì)因穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品批次間數(shù)據(jù)的變異會(huì)影響生產(chǎn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的把影響生產(chǎn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的把握度握度故應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)樣品的降解及批次間的變故應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)樣品的降解及批次間的變異程度，對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估異程度，對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估如穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示降解與批次間變異均非常小如穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示降解與批次間變異均非常小從數(shù)據(jù)上即可明顯看出擬定的有效期是合理的從數(shù)據(jù)上即可明顯看出擬定的有效期是合理的則不必進(jìn)行

11、統(tǒng)計(jì)分析則不必進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 如數(shù)據(jù)顯示制劑有降解，且批次間有一定的變異如數(shù)據(jù)顯示制劑有降解，且批次間有一定的變異則需通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析的方法確定其有效期則需通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析的方法確定其有效期2、穩(wěn)定性研究案例分析、穩(wěn)定性研究案例分析3.2.P.7 穩(wěn)定性穩(wěn)定性3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2 上市穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案上市穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)3.2.P.7 .1 穩(wěn)定性總結(jié)穩(wěn)定性總結(jié)（2）研究?jī)?nèi)容（3）研究結(jié)論）研究結(jié)論內(nèi)包材內(nèi)包材鋁塑鋁塑貯藏條件貯藏條件密封，常溫密封，常溫（10-30）保存保存有效期有效期24個(gè)月個(gè)月對(duì)說(shuō)明書中相關(guān)內(nèi)

12、容的提示對(duì)說(shuō)明書中相關(guān)內(nèi)容的提示無(wú)無(wú)點(diǎn)評(píng)點(diǎn)評(píng)：穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品的批量較?。ǚ€(wěn)定性試驗(yàn)樣品的批量較小（800片、片、3.5萬(wàn)片）萬(wàn)片）長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn) 僅有僅有12個(gè)月數(shù)據(jù)，未對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估，個(gè)月數(shù)據(jù)，未對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估，以支持以支持24個(gè)月的有效期個(gè)月的有效期3.2.P.7 .2上市穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案上市穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案點(diǎn)評(píng)：點(diǎn)評(píng)：承諾：對(duì)生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，此承諾：對(duì)生產(chǎn)的前三批產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，此后，對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣考察后，對(duì)每年生產(chǎn)的至少一批產(chǎn)品進(jìn)行長(zhǎng)期留樣考察 如有異常情況及時(shí)通知管理當(dāng)局如有異常情況及時(shí)通知管理當(dāng)局方案：以表格形

13、式方案：以表格形式 承諾批次的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案通常應(yīng)與申報(bào)批次方承諾批次的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案通常應(yīng)與申報(bào)批次方案相同案相同表表3 .2.P.7.2.X 上市后生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案上市后生產(chǎn)產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案穩(wěn)定性試穩(wěn)定性試驗(yàn)驗(yàn)溫度溫度濕度濕度包裝包裝取樣檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)取樣檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)30265%RH5%RH鋁塑鋁塑0、3、6、9、12、18、24、36個(gè)月個(gè)月表表4 .2.P.7.2.X 各時(shí)間點(diǎn)的檢測(cè)項(xiàng)目及接受標(biāo)準(zhǔn)各時(shí)間點(diǎn)的檢測(cè)項(xiàng)目及接受標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)項(xiàng)目試驗(yàn)方法（編號(hào)）試驗(yàn)方法（編號(hào)）接受標(biāo)準(zhǔn)接受標(biāo)準(zhǔn)外觀外觀薄膜衣片，除去包衣后薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色顯白色或類白色溶

14、出度（溶出度（%）80%有關(guān)物質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)（%）雜質(zhì)雜質(zhì)A1.0%，雜質(zhì)，雜質(zhì)B 1.0%，總雜，總雜2.0%微生物限度微生物限度*1符合規(guī)定符合規(guī)定含量（含量（%）應(yīng)為標(biāo)示量的應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%105.0%*1：12、24、36月時(shí)檢測(cè)1、穩(wěn)定性研究、穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則技術(shù)指導(dǎo)原則2、穩(wěn)定性研究需關(guān)注的問(wèn)題、穩(wěn)定性研究需關(guān)注的問(wèn)題三、穩(wěn)定性研究技術(shù)要求化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則原則20150205修訂背景修訂背景修訂指導(dǎo)思想修訂指導(dǎo)思想修訂的主要內(nèi)容修訂的主要內(nèi)容明晰幾個(gè)注冊(cè)申報(bào)相關(guān)的概念明晰幾個(gè)注冊(cè)申報(bào)相關(guān)的概念 修訂背

15、景修訂背景 2005年年SFDA發(fā)布發(fā)布化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 與與ICH穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（穩(wěn)定性指導(dǎo)原則（Q1A、Q1B）差異較大）差異較大 例如：例如：注冊(cè)試驗(yàn)樣品的批量要求（中試規(guī)模）注冊(cè)試驗(yàn)樣品的批量要求（中試規(guī)模） 穩(wěn)定性承諾穩(wěn)定性承諾 試驗(yàn)結(jié)果的分析評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果的分析評(píng)估 光穩(wěn)定性試驗(yàn)條件等光穩(wěn)定性試驗(yàn)條件等 修訂的主要內(nèi)容修訂的主要內(nèi)容 光穩(wěn)定性試驗(yàn)（試驗(yàn)條件、試驗(yàn)設(shè)計(jì)）光穩(wěn)定性試驗(yàn)（試驗(yàn)條件、試驗(yàn)設(shè)計(jì)） 長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)252/60%RH5%RH和和/或或302/65%RH5%RH 增加冷凍保存制劑加速試驗(yàn)要求增加冷凍保存制劑加速試驗(yàn)要求 穩(wěn)

16、定性試驗(yàn)結(jié)果的分析評(píng)估穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的分析評(píng)估 穩(wěn)定性試驗(yàn)批次、批量及注冊(cè)申報(bào)要求穩(wěn)定性試驗(yàn)批次、批量及注冊(cè)申報(bào)要求 穩(wěn)定性承諾穩(wěn)定性承諾 說(shuō)明書及標(biāo)簽說(shuō)明書及標(biāo)簽 光穩(wěn)定性試驗(yàn)光穩(wěn)定性試驗(yàn) 修訂前修訂前4500lux500lux/放置放置10天，取樣時(shí)間點(diǎn)天，取樣時(shí)間點(diǎn)為為5天、天、10天天 修訂后修訂后總照度不低于總照度不低于1.2106Luxhr、近紫外能量、近紫外能量不低于不低于200whr/m2 應(yīng)完全暴露進(jìn)行光穩(wěn)定試驗(yàn)應(yīng)完全暴露進(jìn)行光穩(wěn)定試驗(yàn) 必要時(shí)，可以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)必要時(shí)，可以直接包裝進(jìn)行試驗(yàn) 如再有必要，可以上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)如再有必要，可以上市包裝進(jìn)行試驗(yàn) 直做到結(jié)果證明制

17、劑及其包裝能足以抵御光照為直做到結(jié)果證明制劑及其包裝能足以抵御光照為止止 光照試驗(yàn)要求：總照度不低于光照試驗(yàn)要求：總照度不低于1.2106Luxhr、 先校驗(yàn)光照試驗(yàn)箱的光照強(qiáng)度，再根據(jù)總照先校驗(yàn)光照試驗(yàn)箱的光照強(qiáng)度，再根據(jù)總照度要求進(jìn)行換算度要求進(jìn)行換算 如：光照強(qiáng)度為如：光照強(qiáng)度為4500lux，滿足總照度要求需，滿足總照度要求需放置的天數(shù)放置的天數(shù)1.2106Luxhr/4500lux/24hr=11.1天天 如：光照強(qiáng)度為如：光照強(qiáng)度為5000lux，滿足總照度要求需，滿足總照度要求需放置的天數(shù)放置的天數(shù)1.2106Luxhr/5000lux/24hr=10天天長(zhǎng)期試驗(yàn)條件：長(zhǎng)期試驗(yàn)條

18、件：修訂前修訂前252/60%RH10%RH修訂后修訂后252/60%RH5%RH和和/或或302/65%RH5%RH冷凍保存制劑的加速試驗(yàn)冷凍保存制劑的加速試驗(yàn)修訂前修訂前冷凍保存藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)冷凍保存藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)修訂后修訂后對(duì)對(duì)-205貯藏的制劑，貯藏的制劑，仍應(yīng)對(duì)仍應(yīng)對(duì)1批樣批樣品在略高的溫度下（如：品在略高的溫度下（如：53或或252）進(jìn)行放置適當(dāng)時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離說(shuō)明進(jìn)行放置適當(dāng)時(shí)間的試驗(yàn)，以了解短期偏離說(shuō)明書書/標(biāo)簽上的貯藏條件對(duì)該制劑質(zhì)量的影響標(biāo)簽上的貯藏條件對(duì)該制劑質(zhì)量的影響穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的分析評(píng)估穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的分析評(píng)估修訂前修訂前有效期的確定有效期的確

19、定1、一般應(yīng)按、一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理有效期可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理有效期2、如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取平均值為有效期、如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取平均值為有效期3、如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較大，則取最短為有效期、如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較大，則取最短為有效期4、若數(shù)據(jù)表明測(cè)定結(jié)果變化很小，則可以不做統(tǒng)計(jì)分析、若數(shù)據(jù)表明測(cè)定結(jié)果變化很小，則可以不做統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析要求闡述不清晰，統(tǒng)計(jì)分析要求闡述不清晰，“結(jié)果差別結(jié)果差別”無(wú)明確界定無(wú)明確界定不具操作性，基本由試驗(yàn)數(shù)據(jù)直觀判斷不具操作性，基本由試驗(yàn)數(shù)據(jù)直觀判斷修訂后修訂后結(jié)果的分析評(píng)估結(jié)果的分析評(píng)估基于試驗(yàn)樣品的穩(wěn)

20、定性及批次間數(shù)據(jù)的變異程度基于試驗(yàn)樣品的穩(wěn)定性及批次間數(shù)據(jù)的變異程度無(wú)需統(tǒng)計(jì)分析（降解及批間變異均很?。o(wú)需統(tǒng)計(jì)分析（降解及批間變異均很?。┬杞y(tǒng)計(jì)分析（有降解及批間變異）需統(tǒng)計(jì)分析（有降解及批間變異）合并批次進(jìn)行分析（批間變異較?。┖喜⑴芜M(jìn)行分析（批間變異較?。┮蚍€(wěn)定性試驗(yàn)樣品批次間數(shù)據(jù)因穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品批次間數(shù)據(jù) 的變異會(huì)影響生產(chǎn)產(chǎn)品的變異會(huì)影響生產(chǎn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的把握度，故應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)樣在有效期內(nèi)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的把握度，故應(yīng)依據(jù)試驗(yàn)樣品的降解及批次間的變異程度，對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)品的降解及批次間的變異程度，對(duì)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析評(píng)估行分析評(píng)估統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)分析針對(duì)隨時(shí)間變化的定量質(zhì)

21、量屬性針對(duì)隨時(shí)間變化的定量質(zhì)量屬性1、95%置信限，可接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)置信限，可接受標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)2、如結(jié)果表明批間變異較小，可合并進(jìn)行分析、如結(jié)果表明批間變異較小，可合并進(jìn)行分析3、如結(jié)果表明批間變異較大，則不能合并；有效期、如結(jié)果表明批間變異較大，則不能合并；有效期依據(jù)其中最短批次的時(shí)間確定依據(jù)其中最短批次的時(shí)間確定P值值0.25，批間無(wú)顯著，批間無(wú)顯著性差異，可合并統(tǒng)計(jì)分析的質(zhì)量屬性：活性成分的含性差異，可合并統(tǒng)計(jì)分析的質(zhì)量屬性：活性成分的含量、降解產(chǎn)物等量、降解產(chǎn)物等穩(wěn)定性試驗(yàn)批次、批量及注冊(cè)申報(bào)要求穩(wěn)定性試驗(yàn)批次、批量及注冊(cè)申報(bào)要求修訂前修訂前3批、一定規(guī)模，能代表規(guī)模生產(chǎn)條件

22、的產(chǎn)品質(zhì)量批、一定規(guī)模，能代表規(guī)模生產(chǎn)條件的產(chǎn)品質(zhì)量 處方、工藝與生產(chǎn)規(guī)模一致處方、工藝與生產(chǎn)規(guī)模一致 口服固體制劑如片劑、膠囊應(yīng)為口服固體制劑如片劑、膠囊應(yīng)為10000個(gè)制劑單位左右，個(gè)制劑單位左右，大體積如包裝制劑（如靜脈輸液等）的批量至少應(yīng)為穩(wěn)定性試驗(yàn)大體積如包裝制劑（如靜脈輸液等）的批量至少應(yīng)為穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量的所需總量的10倍，特殊品種、特殊劑型所需的數(shù)量，視具體情況倍，特殊品種、特殊劑型所需的數(shù)量，視具體情況而定而定批量的代表性、與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的一致性？批量的代表性、與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量的一致性？修訂后修訂后至少至少3個(gè)注冊(cè)批次個(gè)注冊(cè)批次 處方和包裝應(yīng)與以上市產(chǎn)品相同，生產(chǎn)

23、工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似，質(zhì)量處方和包裝應(yīng)與以上市產(chǎn)品相同，生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似，質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致；應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致； 如證明合理，新制劑如證明合理，新制劑3個(gè)注冊(cè)批次其中個(gè)注冊(cè)批次其中2批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，批必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另另1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)，但必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟；批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)，但必須采用有代表性的關(guān)鍵生產(chǎn)步驟； 仿制制劑仿制制劑3個(gè)注冊(cè)批次均必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)；個(gè)注冊(cè)批次均必須至少在中試規(guī)模下生產(chǎn)； 在條件許可情況下，生產(chǎn)不同批次制劑應(yīng)采用不同批次的原料藥；在條件許可情況下，生產(chǎn)不同批次制劑應(yīng)采用不同批次的原料藥；注意后續(xù)注意

24、后續(xù)CDE對(duì)注冊(cè)批又有新要求：對(duì)注冊(cè)批又有新要求：申報(bào)注冊(cè)批次申報(bào)注冊(cè)批次：注冊(cè)批是指能夠代表擬定的商業(yè)化生產(chǎn)工藝生產(chǎn)并用于注冊(cè)：注冊(cè)批是指能夠代表擬定的商業(yè)化生產(chǎn)工藝生產(chǎn)并用于注冊(cè)申報(bào)的批次，其產(chǎn)品質(zhì)量須與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品一致。一般情況下，用于正式申報(bào)的批次，其產(chǎn)品質(zhì)量須與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品一致。一般情況下，用于正式穩(wěn)定性研究的批次可作為注冊(cè)批，注冊(cè)批的生產(chǎn)與擬商業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)場(chǎng)地穩(wěn)定性研究的批次可作為注冊(cè)批，注冊(cè)批的生產(chǎn)與擬商業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)場(chǎng)地（具體至生產(chǎn)線）和設(shè)備原理應(yīng)保持一致（具體至生產(chǎn)線）和設(shè)備原理應(yīng)保持一致。（各劑型的注冊(cè)批批量要求見(jiàn)（各劑型的注冊(cè)批批量要求見(jiàn)化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一

25、般性要求化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求-2018年年6月月22日）日）制劑制劑申報(bào)資料至少需要申報(bào)資料至少需要包括三批中試規(guī)模及以上批次樣品包括三批中試規(guī)模及以上批次樣品6個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)驗(yàn)數(shù)據(jù)。（。（ 20180327 調(diào)整化學(xué)仿制藥長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究申報(bào)資料要求的意見(jiàn)調(diào)整化學(xué)仿制藥長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究申報(bào)資料要求的意見(jiàn)征詢）征詢）穩(wěn)定性承諾穩(wěn)定性承諾修訂前修訂前上市后的穩(wěn)定性研究上市后的穩(wěn)定性研究采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期試采用實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模的藥品繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)包裝、貯藏條件和有效期進(jìn)一步確認(rèn)包裝、貯藏條件和有效期修訂后修訂后穩(wěn)定性承諾穩(wěn)定性承諾 申報(bào)

26、注冊(cè)申報(bào)注冊(cè)3個(gè)生產(chǎn)批次長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議個(gè)生產(chǎn)批次長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了建議的有效期，則無(wú)需進(jìn)行批準(zhǔn)后穩(wěn)定性承諾：下列情況的有效期，則無(wú)需進(jìn)行批準(zhǔn)后穩(wěn)定性承諾：下列情況 則應(yīng)進(jìn)行則應(yīng)進(jìn)行承諾：承諾：1、注冊(cè)時(shí)注冊(cè)時(shí)包含了至少包含了至少3個(gè)生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，個(gè)生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但尚未至有效期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的有效期。但尚未至有效期，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行研究直到建議的有效期。2、注冊(cè)時(shí)注冊(cè)時(shí)的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)少于的生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)有批次樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)直到建議的有效承諾繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)有批次樣品的

27、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)直到建議的有效期，同時(shí)補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至期，同時(shí)補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次至少至3批，進(jìn)行直到建議有效期的批，進(jìn)行直到建議有效期的長(zhǎng)期試驗(yàn)并進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)并進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)。個(gè)月的加速試驗(yàn)。 3、注冊(cè)時(shí)注冊(cè)時(shí)未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)未包含生產(chǎn)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)（僅為注冊(cè)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)），則應(yīng)承（僅為注冊(cè)批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前3批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，直到建議的有效期并進(jìn)行試驗(yàn)，直到建議的有效期并進(jìn)行6個(gè)月的加速試驗(yàn)。個(gè)月的加速試驗(yàn)。 通常承諾批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)批次通常

28、承諾批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)批次的方案相同。的方案相同。 需注意：申報(bào)注冊(cè)批次加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生了顯著變需注意：申報(bào)注冊(cè)批次加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，化需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)， 承諾批次可進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，也可進(jìn)行加速試驗(yàn)；承諾批次可進(jìn)行中間條件試驗(yàn)，也可進(jìn)行加速試驗(yàn)；然而，如果承諾批次加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，然而，如果承諾批次加速試驗(yàn)質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，還需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。還需進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。說(shuō)明書及標(biāo)簽說(shuō)明書及標(biāo)簽修訂前修訂前無(wú)該項(xiàng)無(wú)該項(xiàng)修訂前修訂前說(shuō)明書及標(biāo)簽說(shuō)明書及標(biāo)簽在說(shuō)明書在說(shuō)明書/標(biāo)簽上注明制劑的貯藏條件；標(biāo)簽上注明制劑的貯藏條件；表述內(nèi)容應(yīng)基于對(duì)該

29、制劑穩(wěn)定性信息的全面評(píng)估。表述內(nèi)容應(yīng)基于對(duì)該制劑穩(wěn)定性信息的全面評(píng)估。對(duì)不能冷凍的制劑應(yīng)有特殊的說(shuō)明。對(duì)不能冷凍的制劑應(yīng)有特殊的說(shuō)明。應(yīng)避免使用如應(yīng)避免使用如“環(huán)境條件環(huán)境條件”或或“室溫室溫”這類不確切的表這類不確切的表述。述。失效日期應(yīng)標(biāo)注在標(biāo)簽上。失效日期應(yīng)標(biāo)注在標(biāo)簽上。明晰幾個(gè)注冊(cè)申報(bào)相關(guān)的概念明晰幾個(gè)注冊(cè)申報(bào)相關(guān)的概念中試規(guī)模中試規(guī)模：按照和模擬生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次。對(duì)固體口服按照和模擬生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次。對(duì)固體口服制劑，中試規(guī)模一般至少是生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。制劑，中試規(guī)模一般至少是生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。申報(bào)注冊(cè)批次申報(bào)注冊(cè)批次：注冊(cè)批是指能夠代表擬定的商業(yè)化生產(chǎn)

30、工藝生產(chǎn)并用于：注冊(cè)批是指能夠代表擬定的商業(yè)化生產(chǎn)工藝生產(chǎn)并用于注冊(cè)申報(bào)的批次，其產(chǎn)品質(zhì)量須與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品一致。一般情況下，用注冊(cè)申報(bào)的批次，其產(chǎn)品質(zhì)量須與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品一致。一般情況下，用于正式穩(wěn)定性研究的批次可作為注冊(cè)批，注冊(cè)批的生產(chǎn)與擬商業(yè)化生產(chǎn)的于正式穩(wěn)定性研究的批次可作為注冊(cè)批，注冊(cè)批的生產(chǎn)與擬商業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)場(chǎng)地（具體至生產(chǎn)線）和設(shè)備原理應(yīng)保持一致生產(chǎn)場(chǎng)地（具體至生產(chǎn)線）和設(shè)備原理應(yīng)保持一致。（各劑型的注冊(cè)批批（各劑型的注冊(cè)批批量要求見(jiàn)量要求見(jiàn)化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求化學(xué)仿制藥注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求-2018年年6月月22日）日）原料藥申報(bào)批次至少是中試規(guī)模；原料

31、藥申報(bào)批次至少是中試規(guī)模；制劑制劑申報(bào)資料至少需要包括三批中試規(guī)模及以上批次樣品申報(bào)資料至少需要包括三批中試規(guī)模及以上批次樣品6個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性個(gè)月長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。（試驗(yàn)數(shù)據(jù)。（ 20180327 調(diào)整化學(xué)仿制藥長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究申報(bào)資料要求的調(diào)整化學(xué)仿制藥長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究申報(bào)資料要求的意見(jiàn)征詢）意見(jiàn)征詢）生產(chǎn)批次生產(chǎn)批次：使用申報(bào)時(shí)確認(rèn)的生產(chǎn)廠房及生產(chǎn)設(shè)備，以使用申報(bào)時(shí)確認(rèn)的生產(chǎn)廠房及生產(chǎn)設(shè)備，以生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次。生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次。承諾批次承諾批次：注冊(cè)申報(bào)時(shí)承諾的在獲得批準(zhǔn)后開始進(jìn)行或注冊(cè)申報(bào)時(shí)承諾的在獲得批準(zhǔn)后開始進(jìn)行或繼續(xù)完成穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑的生產(chǎn)規(guī)模批

32、次。繼續(xù)完成穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑的生產(chǎn)規(guī)模批次。有效日期有效日期：有效日期是制劑容器標(biāo)簽上注明的日期，含有效日期是制劑容器標(biāo)簽上注明的日期，含義是在此日期前，該制劑只要放置在規(guī)定的條件下，預(yù)期義是在此日期前，該制劑只要放置在規(guī)定的條件下，預(yù)期其質(zhì)量將保持并符合批準(zhǔn)的貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；但在此日期其質(zhì)量將保持并符合批準(zhǔn)的貨架期質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；但在此日期后，藥品將不能使用。后，藥品將不能使用。正式的穩(wěn)定性研究正式的穩(wěn)定性研究：用申報(bào)和用申報(bào)和/或承諾批次按照遞交的穩(wěn)定或承諾批次按照遞交的穩(wěn)定性方案進(jìn)行的長(zhǎng)期和加速（或中間）試驗(yàn)，目的是建立或確定性方案進(jìn)行的長(zhǎng)期和加速（或中間）試驗(yàn)，目的是建立或確定原料藥

33、的復(fù)驗(yàn)期或制劑的有效期。原料藥的復(fù)驗(yàn)期或制劑的有效期。支持性數(shù)據(jù)支持性數(shù)據(jù)：除正式穩(wěn)定性研究外，其他支持分析方法、建除正式穩(wěn)定性研究外，其他支持分析方法、建議的復(fù)驗(yàn)期或有效期，以及標(biāo)簽上貯藏條件的資料。包括早期議的復(fù)驗(yàn)期或有效期，以及標(biāo)簽上貯藏條件的資料。包括早期合成路線原料藥批次、小試規(guī)模原料藥批次、非上市的研究性合成路線原料藥批次、小試規(guī)模原料藥批次、非上市的研究性處方、相關(guān)的其他處方及非市售容器包裝樣品的穩(wěn)定性研究數(shù)處方、相關(guān)的其他處方及非市售容器包裝樣品的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)等。據(jù)等。2、穩(wěn)定性研究需關(guān)注的問(wèn)題、穩(wěn)定性研究需關(guān)注的問(wèn)題分析方法發(fā)生變更分析方法發(fā)生變更試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析藥品與包裝容器的相容性藥品與包裝容器的相容性 分析方法發(fā)生變更分析方法發(fā)生變更穩(wěn)定性試驗(yàn)過(guò)程中分析方法發(fā)生變更穩(wěn)定性試驗(yàn)過(guò)程中分析方法發(fā)生變更應(yīng)對(duì)比并驗(yàn)證方法變更應(yīng)對(duì)比并驗(yàn)證方法變更 對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響（采用變更前后的方法對(duì)相同樣品進(jìn)行檢測(cè)）（采用變更前后的方法對(duì)相同樣品進(jìn)行檢測(cè)）如方法變更前后的測(cè)定結(jié)果一致，則可采用變更后的方如方法變更前后的測(cè)定結(jié)果一致，則可采用變更后的方法進(jìn)行后續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)法進(jìn)行后續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)如方法變更前后的測(cè)定結(jié)果差異變大如方法變更前后的測(cè)定結(jié)果差異變大則應(yīng)考慮采用兩種方法平行測(cè)定后續(xù)的時(shí)間點(diǎn)，則應(yīng)考慮采用兩種方法平行測(cè)定