染色體病 ppt課件

1、染色體畸變?nèi)旧w畸變及染色體病及染色體病中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)遺傳教研室 陳爭一、人類染色體的數(shù)目、 結(jié)構(gòu)和形態(tài)二、核型及分組三、染色體顯帶染色體的分子結(jié)構(gòu)染色體的分子結(jié)構(gòu)人類染色體的數(shù)目人類染色體的數(shù)目染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu)染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu)生殖細(xì)胞23條體細(xì)胞46條 染色體組： 二倍體生物的每一正常配子中的全部染色體，稱為一個(gè)染色體組 常染色體（常染色體（2222對(duì)對(duì),44,44條）條）性染色體（性染色體（1 1對(duì)對(duì),2,2條）條） 女：女：XXXX； 男：男：XYXY卵細(xì)胞（卵細(xì)胞（22+X22+X）精細(xì)胞精細(xì)胞(22+X)(22+X)或或(22+Y)(22+Y) 每條染色(單)體都是由一條D

2、NA雙螺旋分子長鏈盤繞折疊而成的 DNA雙螺旋鏈核小體筒狀螺旋體超螺旋體染色單體染色質(zhì)（體） 紡錘絲紡錘絲 主縊痕主縊痕 次縊痕次縊痕染色質(zhì)染色質(zhì) 染色單體染色單體 核粒核粒 DNA雙螺旋雙螺旋 微管染色質(zhì)纖絲微管染色質(zhì)纖絲折疊蛋白折疊蛋白DNA蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) (組蛋白組蛋白)螺旋體螺旋體超螺旋體超螺旋體著絲粒和紡錘體著絲粒和紡錘體微管的連接部位微管的連接部位DNA: 1.74米米細(xì)胞核細(xì)胞核:5微米微米Soleniod 典型的染色體形態(tài)是指分裂中期的染色體形態(tài)根據(jù)著絲粒的位置分類 近中著絲粒染色體 亞中著絲粒染色體 （近）端著絲粒染色體 短臂短臂 隨體隨體 著絲粒著絲粒 長臂長臂 中央著絲粒中

3、央著絲粒 染色體染色體亞中著絲粒亞中著絲粒 染色體染色體近端著絲粒近端著絲粒 染色體染色體Chromosome can be distinguished by the relative sizes and the position of the centromere. Metacentric(1, 3, 16, 19, 20)Submetacentric(2, 4-12, 17, 18, X)Acrocentric(13, 14, 15, 21, 22, Y)染色體顯帶與識(shí)別核型（Karyotype）：指將一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的全部染色體按照一定的順序排列起來所構(gòu)成的圖像。核型分析（Karyotype

4、analysis）：對(duì)核型進(jìn)行數(shù)目、形態(tài)特征分析，以確定是正常還是異常核型。 常規(guī)染色核型分析 人類染色體依次編為122號(hào)，并分為7個(gè)組（A，B，C，D，E，F(xiàn)和G組）組別 染色體 大小 著絲粒位置 副縊痕 隨體 鑒別 編號(hào) 程度A 13 最大 中央著絲粒 1常見 可鑒別B 45 大 亞中著絲粒 不易鑒別C 612，X 中等 亞中著絲粒 9常見 難鑒別D 1315 中等 近端著絲粒 有 難鑒別E 1618 較小 中央或亞中 16常見 可鑒別 著絲粒 F 1920 小 中央著絲粒 不易鑒別G 2122,Y 最小 近端著絲粒 可有 可鑒別 顯帶染色體核型分析Q帶： 1968 Caspersson

5、氮芥喹吖因 優(yōu)點(diǎn)：方法穩(wěn)定，顯帶效果好 缺點(diǎn)：熒光衰退快G帶：1971 Seabright用胰酶等預(yù)處理染色體，再用Giemsa染色 優(yōu)點(diǎn)：方法簡單，帶紋清晰，保存期長，省錢，省事 其它帶型： R帶：反G帶 C帶：特異性染色異染色質(zhì) N帶：染核仁組織者區(qū) T帶：染色體末端高分辨顯帶染色體：得到更長和帶紋 更豐富的染色體，稱高分辨染色體最新進(jìn)展： FISH ：間期細(xì)胞染色體病診斷 染色體涂染：染色體微細(xì)易位X染色體染色體Y染色體染色體13號(hào)染色體號(hào)染色體18號(hào)染色體號(hào)染色體21號(hào)染色體號(hào)染色體染色體涂染染色體涂染染色體涂染 染色體畸變是指染色體數(shù)目的增減或結(jié)構(gòu)的改變，故分為數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變兩類

6、 染色體數(shù)目異常染色體結(jié)構(gòu)異常多倍體（polyploid）異倍體或非整倍體 （aneuploidy） 體細(xì)胞的染色體數(shù)目以n（單倍體）為基數(shù)，成倍的增加，稱多倍體 三倍體（triploid ） 其細(xì)胞中有三個(gè)染色體組（3n=69） 是流產(chǎn)的重要原因之一產(chǎn)生原因： 雙雌受精或雙雄受精三倍體三級(jí)紡錘體雙雌受精雙雄受精四倍體(tetraploid)：含四個(gè)染色體組（4n=92）產(chǎn)生原因：核內(nèi)復(fù)制: 分裂前復(fù)制兩次核內(nèi)有絲分裂: 因紡錘體的 缺陷，細(xì)胞 不能分裂所 致 體細(xì)胞中的染色體數(shù)不是染色體組的整倍數(shù)，而是比二倍體少或多一條或幾條染色體，如亞二倍體，超二倍體。是臨床上最常見的染色體異常 三體型（

7、trisomy） 某號(hào)染色體比正常增多一條。除部分三體型外，三體型多導(dǎo)致流產(chǎn)，但它是最常見的染色體數(shù)目異常類型 單體型（monosomy） 某號(hào)染色體比正常減少一條 常染色體單體型是致死性的染色體不分離（nondisjunction） 指某一對(duì)同源染色體或兩條染色單體在分裂的后期不能正常分開而同時(shí)進(jìn)入某一子細(xì)胞，導(dǎo)致形成的子細(xì)胞中，一為超二倍體，另一為亞二倍體，這一過程稱染色體不分離 減數(shù)分裂不分離 有絲分裂不分離 染色體丟失（chromosome loss） 分裂后期染色單體的滯留導(dǎo)致染色體減少 減數(shù)分裂包括兩次分裂，兩次分裂均可發(fā)生染色體不分離，但發(fā)生染色體不分離的時(shí)期不同，產(chǎn)生異常配子的

8、數(shù)目不同減數(shù)分裂減數(shù)分裂I不分離不分離正常減數(shù)正常減數(shù)I分離分離減數(shù)分裂減數(shù)分裂II不分離不分離正常減數(shù)正常減數(shù)II分離分離減數(shù)分裂不分離N N1 1N N1 1N N2N2N1 12N2N1 12N2N1 12N2N1 1N N1 1N N1 1N N1 1N N1 12N2N2N2N2N2N1 12N2N1 1N NN NN NN NN N1 1N N1 12N2N2N2N減數(shù)分裂減數(shù)分裂I不分離不分離減數(shù)分裂減數(shù)分裂不分離不分離 在受精卵發(fā)育的早期的細(xì)胞分裂中，如果發(fā)生染色體不分離，將導(dǎo)致嵌合體（即同時(shí)存在兩種或兩種以上細(xì)胞系的個(gè)體）的產(chǎn)生。其各細(xì)胞系的類型和數(shù)目之比，取決于發(fā)生染色體不

9、分離的時(shí)期。2N2N2N2N2N2N2N2N2N2N2N2N1 12N2N1 12N2N2N2N1 12N2N1 1有絲分裂不分離第一次卵裂第一次卵裂 不分離不分離第二次卵裂第二次卵裂 不分離不分離2N2N2N2N2N2N2N2N2N2N2N2N1 12N2N染色體丟失2N2N2N2N1 12N2N第一次卵裂丟失第一次卵裂丟失第二次卵裂丟失第二次卵裂丟失 染色體結(jié)構(gòu)畸變的基礎(chǔ)是染色體斷裂及斷裂后的重接 染色體斷裂的后果： 原位重接 修復(fù) 異位重接 多種染色體結(jié)構(gòu)異常 不重接 丟失（缺失） 缺失（deletion，del）環(huán)狀染色體（ring chromosome , r）等臂染色體（isoch

10、romosome , i）倒位（inversion , inv）易位（translocation , t）雙著絲粒染色體（dicentric chromosome , dic）插入（insertion , ins）重復(fù)（duplication , dup） 缺失(deletion)： 染色體部分丟失稱為缺失末端缺失:染色體末端斷裂后無著絲粒片段丟失中間缺失:兩次斷裂后的兩個(gè)斷裂點(diǎn)之間片段丟失末端缺失中間缺失 倒位倒位（inversion）： 染色體發(fā)生兩次斷裂后形成三個(gè)斷片，其中間斷片倒轉(zhuǎn)180度，然后重接 臂內(nèi)倒位:兩次斷裂發(fā)生在染色體同一臂的倒位 臂間倒位:兩次斷裂發(fā)生在染色體不同臂的倒位

11、臂內(nèi)倒位臂間倒位易位（translocation）： 相互易位 兩條染色體發(fā)生斷裂后，形成的兩個(gè)斷片相互交換，形成兩條新的衍生染色體羅式易位: 又稱著絲粒融合，為相互易位的一種特殊形式，指兩條近端著絲粒染色體在著絲粒處及其附近斷裂后形成兩條衍生染色體 相 互 易 位羅式易位染色體異常攜帶者 攜有染色體易位、倒位的個(gè)體，在攜有染色體易位、倒位的個(gè)體，在沒有遺傳物質(zhì)缺少或增加沒有遺傳物質(zhì)缺少或增加 時(shí)，其時(shí)，其表型往往正常，但他（她）們?cè)跍p表型往往正常，但他（她）們?cè)跍p數(shù)分裂形成配子過程中會(huì)出現(xiàn)問題，數(shù)分裂形成配子過程中會(huì)出現(xiàn)問題，產(chǎn)生不正常的配子，導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)生不正常的配子，導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)、死

12、胎或生育染色體異常后代產(chǎn)、死胎或生育染色體異常后代等臂染色體isochromosome） 由于著絲粒處橫裂所形成的兩臂在形態(tài)和遺傳物質(zhì)組成完全一樣的染色體 等臂染色體環(huán)狀染色體（ring chromosome） 染色體兩臂各發(fā)生一次斷裂，兩斷點(diǎn)中間部分的兩斷端彼此連接形成的衍生染色體環(huán)狀染色體雙著絲粒染色體（dicentric chromosome） 兩個(gè)染色體發(fā)生斷裂后，具有著絲粒的兩個(gè)片段相連接所形成的染色體雙著絲粒染色體雙著絲粒染雙著絲粒染色體的分離色體的分離插入（insertion） 一條染色體的某一片段插入到另一染色體中正位插入:所插入片段的區(qū)、帶排列方向與原方向一致倒位插入:所插入

13、片段的區(qū)、帶排列方向與原方向相反 正 位 插 入重復(fù)（duplication）染色體上某一區(qū)段多出一份易位及插入是其主要原因 染色體畸變綜合癥（染色體?。┲赣捎谌旧w異常而引起的疾病 流產(chǎn)中一半為染色體異常所致 常染色體異常綜合癥 性染色體異常綜合癥 先天愚型 18三體綜合癥 13三體綜合癥 貓叫綜合癥 一般特征:多發(fā)畸形,智力和生長發(fā)育遲緩 ) 發(fā)病率：12/1000 臨床表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)室檢查 遺傳學(xué) 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(trisomy 21 syndrome) 智力障礙 特殊面容 發(fā)育遲緩 皮紋異常正常掌紋正常掌紋通貫掌通貫掌 三體型核型：47,XX(XY)+21，約占95% 嵌合型核型：46,XX（X

14、Y）/47，XX（XY）+21，占12% 易位型核型： 有多種, 46,XX（XY）-D，+t（Dq；21q）或46,XX（XY）-G,+t(21q；Gq), 占34%21三體核型易位型21三體核型生化檢查： 過氧化物歧化酶（SOD1），可增高約50%其它：X線，皮紋，B超等 三體型： 絕大多數(shù)為新發(fā)生的，95%為母親生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生不分離的結(jié)果 嵌合型： 是合子后有絲分裂不分離的結(jié)果 易位型： Dq21q易位：55%是新發(fā)生的，45%為父母之一為羅式易位。 羅式易位攜帶者可形成6種配子，其檢出具有重要意義t(14;21)2114A AB BC CD D14 14 21 2114 21;

15、 t(14;21) 正常正常易位型21三體形成機(jī)理t(14p;21p)14 t(14q;21q) 2114 ; t(14;21) 2121; t(14;21) 14 （表型正常）（表型正常） （致死）（致死） (患者患者) （致死）（致死） （致死）（致死）易位攜帶者易位攜帶者21單體單體21三體三體14三體三體14單體單體 三體型：與母親生育年齡相關(guān) 嵌合型：雙親之一是嵌合體者再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大 易位型：1/2新發(fā)生，1/2是雙親之一為羅式易位。 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)估計(jì)，與易位類型及雙親哪一方為攜帶者有關(guān) 母親年齡與母親年齡與21三體綜合癥發(fā)生率的關(guān)系三體綜合癥發(fā)生率的關(guān)系母親年齡（歲）母親年齡（歲）

16、 21三體發(fā)生率三體發(fā)生率 20-25 1/1400 25-29 1/1100 30-34 1/900-500 35-39 1/350-140 40-44 1/100-40 45 1/25 易位型易位型21三體綜合征再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)三體綜合征再發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 核型核型 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者患者 父親父親 母親母親 (%)D/21 正常正常 攜帶者攜帶者 10l521/22 正常正常 攜帶者攜帶者 10l5D/21 攜帶者攜帶者 正常正常 521/22 攜帶者攜帶者 正常正常 521/21 正常正常 攜帶者攜帶者 100 攜帶者攜帶者 正常正常 100易位型易位型 正常正常 正常正常 等于發(fā)病率等于發(fā)病率出生體

17、重低肌張力增高多發(fā)畸型特殊握拳方式搖椅足智力低下 小頭畸型眼部異常多指（趾）通貫掌嚴(yán)重智力低下（5p 綜合癥） 發(fā)育遲緩智力低下滿月臉肌張力增高多發(fā)畸型 貓 叫 綜 合 癥 核 型1212345染色體插入致染色體插入致5p5p部份缺失家系部份缺失家系產(chǎn)前診斷5 del(5) 11 dir ins(11)母母 親親5 del(5) 11 dir ins(11)5 11父父 親親5 del(5) 11 患兒患兒表型正常表型正常正常正常部分重復(fù)患兒部分重復(fù)患兒5 5 11 dir ins(11) 一般特征：性腺發(fā)育不全和性征發(fā)育異常 klinefelter綜合癥綜合癥 XYY綜合癥綜合癥 Turner綜合癥綜合癥脆性X染色體綜合癥發(fā)病率： 約占男性新生兒的1.2, 男性不育癥的1/10臨床表現(xiàn)核型發(fā)生機(jī)制男性第二性征發(fā)育 差，有女性化表現(xiàn)身材高，四肢長睪丸小質(zhì)硬，男性不育可有智力低下，精神異常等 由于親代減數(shù)分裂時(shí)X染色體不分離的結(jié)果 60%源于母親1 / 750 1/1500 男性男性1 / 30男性犯人男性犯