科學(xué)定位服務(wù)臨床遏制耐藥(1)

1、2012年9月21-22日，主題為“推進抗菌藥物合理應(yīng)用，遏制抗菌藥物耐藥及耐藥細(xì)菌的全球傳播”的“臨床微生物及感染學(xué)術(shù)論壇”在無錫舉行，來自我國近800位臨床微生物科、感染科、檢驗科、呼吸科等醫(yī)師參加了此次會議來自國內(nèi)外的多位教授分別從美國感染病學(xué)會抗菌藥物管理指南、細(xì)菌耐藥機制、抗菌藥物的使用量與耐藥關(guān)聯(lián)度、藥敏結(jié)果與臨床治療相關(guān)性等角度闡述了如何合理使用抗生素，控制細(xì)菌耐藥性增加主要內(nèi)容n細(xì)菌耐藥形勢嚴(yán)峻n抗菌藥物管理及臨床應(yīng)對策略n抗菌藥物使用量與細(xì)菌耐藥的相關(guān)性影響人類健康的重要問題影響人類健康的重要問題 美國感染性疾病學(xué)會(IDSA)與醫(yī)療保健流行病學(xué)學(xué)會(SHEA) 聯(lián)合聲明抗生

2、素耐藥是21世紀(jì)影響人類健康的重要問題1Enterococcus faecium(屎腸球菌) Staphylococcus aureus(金黃色葡萄球菌) Klebsiella pneumoniae(肺炎克雷伯菌) Acinetobacter baumannii(鮑曼不動桿菌) Pseudomonas aeruginosa(銅綠假單胞菌) Enterobacter species(腸桿菌) 1. Onigman P. MLO Med Lab Obs. 2012 Jul;44(7):52-3. 2.Qiu LL.Chinese Journal of Misdiagnostics. 2011;11

3、(36) :8960-1美國IDSA抗生素療效評估小組調(diào)查顯示全球以上致病菌耐藥嚴(yán)重2我國CHINET耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，我國“ESKAPE”耐藥菌株檢出率高檢出率(%)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌MRSA產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬不動桿菌屬*銅綠假單胞菌*耐萬古霉素屎腸球菌*在G-菌中的檢出率朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329耐藥菌感染危害嚴(yán)重治療成功率N=42 數(shù)據(jù)來自Lee SY等2006年發(fā)表的一項配對研究，結(jié)果為采用非碳青霉烯類-內(nèi)酰胺類和喹諾酮類藥物作為起始經(jīng)驗性抗菌治療的亞群分析院內(nèi)死亡率 數(shù)據(jù)來自Schwaber MJ2006年發(fā)表的一項病例對照研究N=99

4、Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333主要內(nèi)容n細(xì)菌耐藥形勢嚴(yán)峻n抗菌藥物管理及臨床應(yīng)對策略n抗菌藥物使用量與細(xì)菌耐藥的相關(guān)性IDSA/ SHEA指南：加強抗菌藥物管理Dellit TH et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 44:15977抗菌藥物管理包括合理選擇抗菌藥物種類、劑量、給藥途徑和治療持續(xù)時間抗菌藥物管理的目的：主要目的：優(yōu)化臨床結(jié)果，使抗菌藥物所導(dǎo)致的不良后果降至最低次要目的：減少治療費用核心策略建立抗菌藥物管理小組，規(guī)范管理制度 (AI)限制抗菌藥物處方及預(yù)先控制耐藥 (BII)補充策略教育

5、以當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)為指導(dǎo)建立臨床操作指南 (AI)抗菌藥物循環(huán)使用，制定藥物使用順序 (CII)限制抗菌藥物的治療時間 (BII)聯(lián)合治療 (CII)降階梯治療 (AII)優(yōu)化給藥劑量 (AII)靜脈口服序貫治療 (AIII)Dellit TH et al. Clinical Infectious Diseases 2007; 44:15977抗菌藥物管理原則與臨床在臨床工作中，抗生素管理原則常不能被嚴(yán)格遵守，例如抗生素使用過量、治療時間過長和未實現(xiàn)降階梯治療等。因此，這就要求醫(yī)師應(yīng)注意以下幾點：減少不必要抗生素的使用降階梯治療采用更有效的治療方案減少不必要抗生素的使用 盡量減少對非感染患者進行抗

6、菌治療 59%20%73.7%加拿大一項研究，對195例可疑感染的重癥監(jiān)護病房患者進行調(diào)查73.7%的患者接受了經(jīng)驗性抗感染治療但僅約20%最終被證實存在感染未證實存在感染的患者中，59%接受了經(jīng)驗性抗感染治療的時間超過4天臨床微生物及感染學(xué)術(shù)論壇會議報道減少不必要抗生素的使用 能單藥治療的患者，不須聯(lián)合治療 臨床微生物及感染學(xué)術(shù)論壇會議報道 產(chǎn)ESBL腸桿菌對碳青霉烯類藥物依然高度敏感致病菌菌株數(shù)(株)敏感率大腸埃希菌2633799.2%產(chǎn)ESBL大腸埃希菌1096299.4%肺炎克雷伯菌1715497.9%產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌477198.4% 碳青霉烯類被推薦為治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染

7、的首選藥物肺炎、菌血癥腹腔感染、復(fù)雜尿路感染類型一線用藥備選用藥社區(qū)感染厄他培南阿米卡星院內(nèi)感染亞胺培南美羅培南阿米卡星“對于ESBL 腸桿菌感染的患者，只需要碳青霉烯單藥治療即可達到較好效果，不須聯(lián)合治療”降階梯治療是挽救患者生命的重要策略感染性疾病核心治療目標(biāo)：挽救生命影響治療目標(biāo)的因素 危及生命體征的存在 多重耐藥風(fēng)險的存在降階梯治療當(dāng)患者存在這些因素時 先采用廣譜強效抗生素進行起始經(jīng)驗性治療 然后再根據(jù)藥敏培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整用藥方案臨床微生物及感染學(xué)術(shù)論壇會議報道危及生命的體征危及生命的體征包括意識障礙呼吸頻率30次/分動脈血氧分壓（PaO2）60 mmHg，PaO2/吸入氧分?jǐn)?shù)值（FiO2

8、）300，需要行機械通氣治療動脈收縮壓90 mmHg并發(fā)膿毒性休克X線胸片顯示雙側(cè)或多肺葉受累，或入院48 h 內(nèi)病變擴大50%少尿，尿量20 ml/h，或80 ml/4 h，或并發(fā)急性腎功能衰竭，需要透析治療臨床微生物及感染學(xué)術(shù)論壇會議報道多重耐藥風(fēng)險判定流程患者存在以下高危因素：住院時間5、入住ICU、既往接受抗菌治療(90天內(nèi))、插管、機械通氣考慮可能存在MDR感染風(fēng)險首先考慮產(chǎn)ESBL菌株感染既往接受頭孢菌素治療，留置導(dǎo)尿管國內(nèi)產(chǎn)ESBL菌株感染高發(fā)；醫(yī)院或科室高發(fā)既往接受化療，皮質(zhì)激素治療，粒細(xì)胞20天鮑曼不動桿菌定植，近期接受侵襲性操作，住院時間延長15天考慮銅綠假單胞菌感染根據(jù)患

9、者臨床表現(xiàn)/體征評估鮑曼不動桿菌定植可增加感染風(fēng)險；但另一方面，臨床不動桿菌定植較為多見院內(nèi)感染臨床微生物及感染學(xué)術(shù)論壇會議報道采用更有效的治療方案 鮑曼不動桿菌的治療： 碳青霉烯敏感，首選碳青霉烯 銅綠假單胞菌的治療： 聯(lián)合治療，如碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南：HAP培養(yǎng)結(jié)果回報后的特異性治療 若鮑曼不動桿菌對亞胺培南敏感，首選亞胺培南； 若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素E 亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用 亞胺培南與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指南 2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指

10、南 3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12對于碳青霉烯和舒巴坦都不敏感的鮑曼不動桿菌如何治療？對亞胺培南和頭孢哌酮/舒巴坦都不敏感的菌株，碳青霉烯單藥治療的有效率仍有55%碳青霉烯單藥治療的有效率是含舒巴坦制劑的2倍對94株亞胺培南和頭孢哌酮/舒巴坦都不敏感的菌株，采用單藥碳青霉烯（主要為亞胺培南）治療和采用單藥含舒巴坦制劑（主要為頭孢哌酮/舒巴坦）治療有效率臨床微生物及感染學(xué)術(shù)論壇會議報道多因素導(dǎo)致臨床藥效與細(xì)菌藥敏試驗結(jié)果存在差異多因素導(dǎo)致

11、臨床藥效與細(xì)菌藥敏試驗結(jié)果存在差異影響因素細(xì)菌藥敏檢測不規(guī)范或結(jié)果判斷錯誤細(xì)菌耐藥機制的影響或缺乏對細(xì)菌耐藥機制的檢測患者機體因素的影響藥物配伍與給藥途徑不當(dāng)體內(nèi)、體外的環(huán)境不同1.吳敏等.抗感染藥學(xué).2007;4(3):145-147 2.楚世尊等.中國誤診學(xué)雜志.2001;1(6):949由于以上因素的影響，在臨床細(xì)菌感染治療過程中，常常遇到細(xì)菌藥敏耐藥而臨床治療有效或細(xì)菌藥敏敏感而臨床治療無效的情況臨床用藥劑量與藥敏劑量存在差異藥敏結(jié)果不能成為選擇抗菌藥物的唯一標(biāo)準(zhǔn)藥敏結(jié)果不能成為選擇抗菌藥物的唯一標(biāo)準(zhǔn) 在過去近十年的臨床實踐中，許多抗菌藥物按照CLSI藥敏試驗的標(biāo)準(zhǔn)判斷試驗結(jié)果，與臨床

12、結(jié)果不符藥敏結(jié)果不能直接反映臨床治療情況童明慶.藥品評價.2004;1(1):55-59.治療方案首選治療 碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)+舒巴坦【給藥劑量根據(jù)MIC值調(diào)整】可選治療 多粘菌素(2MU q8h iv)+利福平(10mg/kg q12h iv) 替加環(huán)素+亞胺培南/多粘菌素 替加環(huán)素+亞胺培南+阿米卡星 碳青霉烯類藥物延長給藥時間能增強對MDR鮑曼不動桿菌的抗菌活性 碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合具有較好的協(xié)同作用Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合治療有效降低患者病死率碳青霉烯與

13、舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼不動桿菌菌血癥患者病死率病死率 (%)OR = 0.58P = 0.496OR = 0.27P= 0.204OR = 0.23P = 0.012含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類 +氨芐西林/舒巴坦是是是否否否n=12 n=17 n=5 n=24 n=26 n=29一項對2003-2005年55例MDR不動桿菌菌血癥患者的回顧性分析Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243246對頭孢哌酮/舒巴坦中介的菌株視為耐藥頭孢哌酮/舒巴坦對不動桿菌一般有20

14、%30%的中介，然而因為接種物效應(yīng)和頭孢哌酮藥物毒性問題，日最高劑量只能用到8 g，無法解決中介問題同時，根據(jù)頭孢哌酮/舒巴坦（2：1）說明書，舒巴坦日最高劑量只能用到4 g，而國內(nèi)外眾多研究證明，對于鮑曼不動桿菌感染，舒巴坦需要用到6 g/d方有效果頭孢哌酮/舒巴坦的中介無法通過增加藥物劑量來解決，可視為耐藥臨床微生物及感染學(xué)術(shù)論壇會議報道采用更有效的治療方案 選擇PK/PD更有優(yōu)勢的藥物 藥代動力學(xué)(PK)：反應(yīng)體內(nèi)藥物濃度變化及其與時間的關(guān)系Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時曲線下面積)T1/2(半衰期 )V(分布容積)CL(清除率)藥效學(xué)(PD)：反應(yīng)抗菌藥

15、物在體外抗菌活性變化的過程MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度)PK/PD PK/PD研究有利于更真實反映藥物在體內(nèi)抗菌過程，指導(dǎo)臨床用藥 只有將藥代動力學(xué)和藥效學(xué)(PK/PD)兩者結(jié)合，才能制定有效的治療方案，達到最佳的臨床和細(xì)菌學(xué)療效1.陳佰義. 中華臨床感染病雜志,2009;2(2):69-70 2.汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版1.Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.2.Dreetz M et al. ANTIMICROBIA

16、L AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 1996,40(1):105109Cmax = 最高血藥濃度；AUC8 =藥時曲線下面積人群藥代參數(shù)亞胺培南美羅培南 健康志愿者Cmax(mg/L)61.29.851.66.5AUC0-(mg.h/L)96.1 14.470.5 10.3重癥膿毒癥患者Cmax (mg/L) 90.150.946.514.6AUC8 (mgh/L)20885.992.521.4亞胺培南與美羅培南藥代動學(xué)的差異導(dǎo)致了兩者PK/PD的不同對重癥膿毒癥患者研究顯示：即使在病原體MIC4mg/L時，亞胺培南單次給藥后仍可維持TMIC時間達8小時;而美羅培南僅在病原體

17、MIC 2mg/L時，TMIC時間達到8小時Novelli A et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549導(dǎo)致膿毒癥的病原體包括：銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、糞腸球菌等亞胺培南血清濃度(mg/L)時間(h)美羅培南血清濃度(mg/L)時間(h)MIC= 2mg/LMIC= 2mg/LMIC= 4mg/LMIC= 4mg/L%T4MIC * # * # * # * *P0.05 vs 0.5g 0.5h輸注輸注 # P18歲的VAP患者，患者均接受三種不同亞胺培南給藥方案：0.5g 0.5h輸注 q6h 給藥24h；

18、0.5g 2h輸注 q6h 給藥24h； 1g 2h輸注 q6h 給藥24h。對比亞胺培南2h或0.5h輸注在VAP患者體內(nèi)的TMIC時間IDSA/ SHEA指南推薦加強抗菌藥物管理，要求醫(yī)師應(yīng)注意以下幾點：減少不必要抗生素的使用盡量減少對非感染患者進行抗菌治療能單藥治療的患者，不須聯(lián)合治療降階梯治療當(dāng)患者存在危及生命體征或多重耐藥風(fēng)險時，先采用廣譜強效抗生素進行起始經(jīng)驗性治療，然后再根據(jù)藥敏培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整用藥方案采用更有效的治療方案鮑曼不動桿菌：若碳青霉烯敏感，首選碳青霉烯；對不敏感菌株，可采用碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合治療銅綠假單胞菌：碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類聯(lián)合治療選擇PK/PD更有優(yōu)勢的藥物主要

19、內(nèi)容n細(xì)菌耐藥形勢嚴(yán)峻n抗菌藥物管理及臨床應(yīng)對策略n抗菌藥物使用量與細(xì)菌耐藥的相關(guān)性抗菌藥物對細(xì)菌產(chǎn)生的選擇性壓力是細(xì)菌耐藥的主要原因 病原體對治療藥物的耐藥性是一種自然的生物現(xiàn)象，由于各種原因應(yīng)用抗菌藥物所造成的選擇性壓力是導(dǎo)致和加速耐藥性產(chǎn)生的主要因素汪復(fù) 等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年.抗菌藥物的使用與耐藥菌的產(chǎn)生密切相關(guān)-1研究抗菌藥物耐藥G-菌Jacoby et al.氟喹諾酮 頭孢他啶耐藥克雷伯菌 產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶(ESBL)克雷伯菌頭孢菌素 頭孢他啶耐藥克雷伯菌 產(chǎn)ESBL克雷伯菌 頭孢他啶耐藥假單胞菌Lee et al.左氧氟沙星 環(huán)丙沙星耐藥銅綠假單胞菌Hs

20、u et al.氟喹諾酮 環(huán)丙沙星耐藥大腸埃希菌 頭孢曲松耐藥大腸埃希菌Lai CC et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 13741382.抗菌藥物的使用與耐藥菌的產(chǎn)生正相關(guān)抗菌藥物的使用與耐藥菌的產(chǎn)生密切相關(guān)-2抗菌藥物的使用與耐藥菌的產(chǎn)生正相關(guān)研究抗菌藥物耐藥G-菌Lai et al.頭孢噻肟 頭孢噻肟耐藥粘質(zhì)沙雷菌哌拉西林/他唑巴坦 哌拉西林/他唑巴坦耐藥大腸埃希菌和粘質(zhì)沙雷菌慶大霉素 慶大霉素耐藥大腸埃希菌、粘質(zhì)沙雷菌、陰溝腸桿菌和銅綠假單胞菌環(huán)丙沙星 慶大霉素耐藥鮑曼不動桿菌左氧氟沙星 哌拉西林/他唑巴坦耐藥大腸埃希菌、鮑曼不動桿菌和嗜麥芽

21、窄食單胞菌 頭孢他啶耐藥銅綠假單胞菌 阿米卡星耐藥變形桿菌Lai CC et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 13741382.中國近年來主要抗菌藥物銷售趨勢臨床微生物及感染學(xué)術(shù)論壇會議報道不同藥物銷量與大腸埃希菌敏感率趨勢臨床微生物及感染學(xué)術(shù)論壇會議報道不同藥物銷量與肺炎克雷伯菌敏感率趨勢臨床微生物及感染學(xué)術(shù)論壇會議報道不同藥物銷量與鮑曼不動桿菌敏感率趨勢對不動桿菌，影響亞胺培南敏感率的最大因素是哌拉西林/他唑巴坦使用量(r=0.9426)；所有酶抑制劑復(fù)合制劑的影響是r=0.9064臨床微生物及感染學(xué)術(shù)論壇會議報道不同藥物銷量與銅綠假單胞菌敏感率趨

22、勢臨床微生物及感染學(xué)術(shù)論壇會議報道頭孢菌素類藥物的用量與G-菌的耐藥率相關(guān)年度頭孢菌素類DDDs/萬日肺炎克雷伯菌耐藥率(%)G-菌平均耐藥率(%)2006年35.1715.9821.132007年45.9317.0821.142008年46.7621.9027.682009年47.6222.1527.882010年66.6928.2034.97r0.92740.9004P0.050.05DDDs=藥物總用量/限定日劑量對天津市第一中心醫(yī)院20062010 年抗菌藥物消耗量與全院同期細(xì)菌耐藥性進行分析孫源等.中國藥房.2012;23(6):501-504既往使用頭孢菌素治療的患者，產(chǎn)ESBL腸

23、桿菌感染的風(fēng)險增加接受頭孢菌素治療增加產(chǎn)ESBL菌株感染風(fēng)險患者百分比(%)13/23 17/62 12/23 13/62P=0.013P=0.005多變量回歸分析顯示，既往使用 三代頭孢菌素治療是導(dǎo)致患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的獨立風(fēng)險因素,風(fēng)險比=4.146, 95% CI 1.44811.875, P=0.008一項回顧性調(diào)查研究，評估產(chǎn)ESBL大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌屬感染的風(fēng)險因素及其對患者臨床預(yù)后的影響B(tài). Du et al. Intensive Care Med.2002; 28:17181723頭孢哌酮/舒巴坦的用量與G-菌的耐藥率顯著相關(guān)研究結(jié)論胡楊敏等 頭孢哌酮/舒巴坦的DDDs增長18.2%，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及鮑曼不動桿菌對其耐藥率分別增長24.6%、44.3%、210.0%和13.1% 頭孢他啶和頭孢曲松的