泰欣生說明書

1、規(guī)格 50mg/ 瓶（ 10mL ） 瓶【泰欣生功效】尼妥珠單抗注射液; 泰欣生（尼妥珠單抗注射液）治療鼻咽癌及其他腫瘤的單抗藥.【簡述】泰欣生（尼妥珠單抗注射液）與放療聯(lián)合適用于治療表皮生長因子受體(EGFR) 陽性表達(dá)的/ 期鼻咽癌。使用本品前，患者應(yīng)先確認(rèn)其腫瘤細(xì)胞EGFR 表達(dá)水平， EGFR 中、高表達(dá)的患者推薦使用本品。本品聯(lián)合放療、化療對頭頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、胰腺、非小細(xì)胞肺癌等多種癌癥療效顯著，不良反應(yīng)輕微。【泰欣生藥理作用】【泰欣生臨床療效】【泰欣生不良反應(yīng)】【其它】【商品名】泰欣生【通用名】尼妥珠單抗注射液【英文名】 Nimotuzumab Injection【漢語

2、拼音】Nituozhudankang Zhusheye【成份】每支10ml 含 50mg 尼妥珠單抗（人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體）、4.5mg磷酸二氫鈉、18.0mg磷酸氫二鈉、86.0mg氯化鈉、2.0mg聚山梨醇酯80?！拘誀睢勘酒窞闊o色澄明液體?！具m應(yīng)證】本品與放療聯(lián)合適用于治療表皮生長因子受體(EGFR)陽性表達(dá)的/ 期鼻咽癌。使用本品前，患者應(yīng)先確認(rèn)其腫瘤細(xì)胞EGFR表達(dá)水平，EGFR中、高表達(dá)的患者推薦使用本品。本品聯(lián)合放療、化療對頭頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、胰腺、非小細(xì)胞肺癌等多種癌癥療效顯著，不良反應(yīng)輕微?！居梅ㄓ昧俊?00 或 200mg 泰欣生 ( 尼妥珠單抗

3、) 稀釋于 250ml 生理鹽水中靜脈滴注，輸液進(jìn)藥過程在60 分鐘以上，每周 1 次，共 8 次，患者同時接受標(biāo)準(zhǔn)的放、化療【藥理作用】泰欣生( 尼妥珠單抗 ) 能夠競爭性抑制內(nèi)源性配體與EGFR 的結(jié)合，阻斷由EGFR 介導(dǎo)的下游信號傳導(dǎo)通路和細(xì)胞學(xué)效應(yīng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移，增強放、化療療效。藥理研究： EGFR 是分子量為 170KD 的跨膜糖蛋白，其胞內(nèi)區(qū)具有特殊的酪氨酸激酶活性。尼妥珠單抗可在體內(nèi)或體外培養(yǎng)細(xì)胞中阻斷 EGF 與其受體 EGFR 的結(jié)合，并對 EGFR 過度表達(dá)的腫瘤具有有效的抗血管生成、抗增殖和促凋亡作用

4、。毒理研究：在小鼠和綠猴中進(jìn)行尼妥珠單抗的單次給藥急性毒性試驗，劑量是臨床劑量0。85 倍到34 倍，未見到毒性反應(yīng)，單劑量重復(fù)給藥試驗未發(fā)現(xiàn)任何毒性跡象。綠猴體內(nèi)為期 6 個月的長期毒性試驗，分別是人用劑量的2 倍和 20 倍，血生化、心電圖、體重、各器官病理組織學(xué)檢查均未見異常，未見長期靜脈注射導(dǎo)致的動物皮膚的損害。應(yīng)用小鼠和家兔進(jìn)行的局部耐受性試驗，注射局部未見靜脈刺激作用。用成人不同組織的冷凍切片進(jìn)行交叉反應(yīng)性試驗，顯示尼妥珠單抗和人體組織（如心臟、血管、腎臟和肺）無交叉反應(yīng)。尚未進(jìn)行致癌、致突變和生殖損害的特殊毒性研究。【生物學(xué)特性】泰欣生 ( 尼妥珠單抗) 具有高度人源化、高選擇性

5、、半衰期長三大特點。1: 高度人源化，低 HAMA 反應(yīng)發(fā)生率 :鼠源性單抗具有極強的免疫原性，機體產(chǎn)生的人抗鼠抗體反應(yīng)（HAMA 反應(yīng)），可對外源的單抗起中和作用，從而降低療效，并可導(dǎo)致過敏反應(yīng)。人鼠嵌合抗體由鼠抗體的可變區(qū)和人抗體的恒定區(qū)嵌合而成，其人源化程度約為70% 左右。但由于人鼠嵌合抗體保留了30% 的鼠源成分，仍可能誘發(fā)HAMA 反應(yīng)。相較于鼠源或嵌合抗體，泰欣生( 尼妥珠單抗大) 采用了先進(jìn)的“ CDR 移植”技術(shù)，人源化程度高達(dá)95% ，大降低了泰欣生 ( 尼妥珠單抗 ) 在臨床應(yīng)用中引起HAMA 反應(yīng)的幾率，安全性更高。2: 相對中等親合力，高選擇性抑制腫瘤細(xì)胞通過抗 EG

6、FR 抗體的療效與藥代動力學(xué)關(guān)系的親合力窗可以看出：泰欣生( 尼妥珠單抗) 與 EGFR 的親合力為 KD=10-9mol/L，處于有利于抗體結(jié)合腫瘤組織的窗口范圍，保證腫瘤攝取量高而正常組織攝取量低，使用較低劑量即可獲得其他抗EGFR 單抗同等的療效，又很少引起痤瘡樣皮疹、結(jié)膜炎等不良反應(yīng)。相對中等親合力，高選擇性抑制腫瘤細(xì)胞。3: 優(yōu)異的藥代動力學(xué)，半衰期更長:泰欣生(尼妥珠單抗)具有與其它抗EGFR抗體不同的藥代動力學(xué)特性。在系統(tǒng)清除飽和度相應(yīng)的劑量水平下， 200mg 泰欣生 ( 尼妥珠單抗) 半衰期為302 。 95 小時，藥時曲線下面積（ AUC ）為 145931ng/mg &#

7、183;min ，半衰期更長， AUC 更大，確保了一周用藥的可靠性。【藥代動力學(xué)】具有與其它抗EGFR 抗體不同的藥代動力學(xué)特性。在系統(tǒng)清除飽和度相應(yīng)的劑量水平下，泰欣生( 尼妥珠單抗 ) 的半衰期更長，藥時曲線下面積（AUC ）更大。共 12 例晚期上皮腫瘤患者入組藥代動力學(xué)試驗?；颊叻譃? 個治療組（每組3 例），分別接受泰欣生( 尼妥珠單抗 )50 、 100 、200 、400mg 劑量的單次注射（各劑量組每劑中含有3 毫克99mTc 標(biāo)記的抗體）。注射抗體后，在患者注射臂對側(cè)的肘前靜脈處收集血液樣本，取樣時間點分別為注射后 5 分鐘至 720 小時不等。研究結(jié)果顯示：泰欣生( 尼妥

8、珠單抗) 的血漿清除曲線與雙指數(shù)方程最為符合，50、 100 、 200 和 400mg劑量下的消除半衰期（t1/2 ）分別為62。91、 82。 60、 302。95 和 304 。51小時。四個劑量的藥時曲線下面積（ AUC) 分別為 45/458 、 145/931 、573/612 、 635/275ng/mL/min ，最大活性濃度（ Cmax ）分別為 27/790 、 36/612 、 52/713 和 57/117ng/mL 。四個劑量下的中央室表觀容積（Vc ）分別為2321 。96 、 2823 。67 、4279。 71和7173 。 99mL ，總清除量（CI）為1。0

9、8、0。67、 0。34和 0 。76mL/h/kg。對12 名古巴晚期上皮源性惡性腫瘤患者進(jìn)行了藥代動力學(xué)觀察，其中女性11 名，男性1 名，平均年齡59。 33歲，卵巢癌4 例、乳癌4 例、肺癌2 例、胃癌1 例、腎癌1 例，靜脈注射50、 100 、200 和 400mg 尼妥珠單抗，其相應(yīng)的清除半衰期分別為：62 、 82 、 302 和 304 小時。送貨業(yè)務(wù)聯(lián)系電話林先生生理條件下，用藥24 小時不同劑量由尿路排出量占注射劑量（ID ）的比例分別是：50mg 排出 21 。1% ，100mg 排出 28 。 20% ，200mg 排出 27 。36% ， 400mg 排出 33 。

10、57% 。本品在人體內(nèi)生物學(xué)分布的主要器官為肝臟、脾臟、心臟、腎臟和膽囊，其中以肝臟攝取最高。動物藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)證實給藥后24 小時以腫瘤組織藥物濃度最高。尚缺乏在中國人種中進(jìn)行藥代動力學(xué)的研究數(shù)據(jù)?！咀⒁馐马棥?本品凍融后抗體大部分活性將喪失，故在貯藏過程中嚴(yán)禁冷凍。本品配制的溶液在輸液容器中2-8 時，其物理和化學(xué)穩(wěn)定性可保持12 小時，在室溫下可保持8 小時。儲存時間超過上述時間，不宜繼續(xù)使用。2檢驗EGFR 表達(dá)水平的操作應(yīng)由熟練掌握EGFR 檢測試劑盒檢測技術(shù)的實驗室完成。檢驗中的某些失誤，如組織樣本質(zhì)量較差、操作不規(guī)范、對照使用不當(dāng)?shù)染蓪?dǎo)致結(jié)果偏差。3本品須在有經(jīng)驗的臨床醫(yī)師指導(dǎo)

11、下使用?！静涣挤磻?yīng)】由于泰欣生 ( 尼妥珠單抗 ) 具有高度人源化、相對中等親合力的特點，在最大限度上保證了患者用藥的安全性，與泰欣生 ( 尼妥珠單抗 ) 有關(guān)的副反應(yīng)主要為發(fā)熱，臨床少見痤瘡樣皮疹、腹瀉、結(jié)膜炎等副反應(yīng)，且未見泰欣生( 尼妥珠單抗 ) 增加放、化療的毒副反應(yīng)；在中國進(jìn)行的期臨床試驗中，試驗組70 例晚期鼻咽癌患者用藥后發(fā)熱發(fā)生率為4。 28% ，最高體溫39，對癥處理后緩解，不影響治療；血壓下降、頭暈發(fā)生率為2。 86% ，最低血壓 80/50mmHg ，休息后緩解，不影響治療；惡心發(fā)生率為1。 43% ，輕度，可自行緩解，不影響治療；皮疹發(fā)生率1。 43% ，輕度，可自行緩

12、解，不影響治療。在中國人種中進(jìn)行的晚期鼻咽癌臨床研究發(fā)現(xiàn)使用本品的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為：輕度發(fā)熱、血壓下降、惡心、頭暈、皮疹等。在 70 例試驗組晚期鼻咽癌病人中發(fā)現(xiàn)，度發(fā)熱發(fā)生率 4。28% ，最高體溫39 ，對癥處理后緩解，不影響治療；度血壓下降、頭暈發(fā)生率2。 86% ，最低80/50mmHg，休息后緩解，不影響治療；度惡心發(fā)生率為1。43% ，可自行緩解，不影響治療；度皮疹發(fā)生率1。 43% ，可自行緩解，不影響治療。在古巴和加拿大進(jìn)行的臨床試驗發(fā)現(xiàn)該藥常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、發(fā)冷、貧血、血壓降低或升高。不常見的不良反應(yīng)有肌肉痛、運動語言障礙、口干、潮紅、下肢無力、嗜睡、喪失方

13、向感、肌酐水平升高、白細(xì)胞減少、血尿、胸痛、口唇紫紺。這些不良反應(yīng)可使用常用劑量的鎮(zhèn)痛藥和/ 或抗組胺治療?！窘伞繉υ撍幤坊蛩幤啡我唤M分過敏者禁使?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】孕婦用藥尚未進(jìn)行重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體對動物生殖影響的研究。但有研究提示與胎兒發(fā)育的調(diào)控有關(guān)，并可能與胎兒組織分化和器官形成有關(guān)。另外，已EGFR知人 IgG1 可以穿越胎盤屏障，因此重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體有可能從母體傳輸?shù)秸诎l(fā)育的胎兒。尚未在孕婦體內(nèi)進(jìn)行足夠的和設(shè)對照的試驗以顯示孕婦使用重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體是否會對胎兒造成損害，或重組人源化抗人表皮生長因子受體單克

14、隆抗體是否會影響生殖能力。只有在判斷使用重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體的可能收益比對胎兒的可能危害要大時，才可用于孕婦或沒有采用足夠避孕措施的婦女。在治療開始前，考慮到重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體治療對發(fā)育中胎兒的可能危害，必須將其可能性如實告知所有女性患者。如患者在接受該藥品治療期間懷孕，必須告知本人該藥品對胎兒可能的危害和/ 或流產(chǎn)的可能風(fēng)險。哺乳期婦女用藥尚不了解重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體是否可以分泌至人乳汁，也不了解嬰兒經(jīng)乳汁攝取重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體后可能的吸收和損害。但由于人 IgG1 能夠分泌至人乳汁，并根據(jù)在多次給藥后的重組

15、人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體的平均半衰期（ 82 。 6± 7。 9 小時），建議哺乳期婦女在重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體治療期間以及在最后一次給藥60 天內(nèi)中斷哺乳。【兒童用藥】18 歲以下兒童使用本藥的安全性和療效尚未確立?！纠夏暧盟帯吭?70 例接受重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體聯(lián)合放療的患者中，其中4 例患者（5.7% ）的年齡等于或大于65 歲。尚未確立老年患者使用安全性或療效方面的特殊差異?！舅幬锵嗷プ饔谩课催M(jìn)行與其他任何藥物間的相互作用研究?！舅幬镞^量】：在每人每次200 毫克至 400 毫克劑量下可以耐受，目前尚未確立使用超過400 毫克

16、劑量時的安全性結(jié)論?！九鷾?zhǔn)文號】國藥準(zhǔn)字S20080001【規(guī)格】 13.5ml 西林瓶裝量10ml ，尼妥珠單抗?jié)舛葹?mg/ml ，每支含50mg 單抗。 50mg/ 瓶 (10mL) × 4 瓶 /中包裝。【包裝】每個小包裝內(nèi)含1 支西林瓶，每個中等包裝含4 個小包裝，每個大包裝含16 個中包裝?！举A藏】本品在2 8 儲存，嚴(yán)禁冷凍?！居行凇績赡辍旧a(chǎn)廠家】百泰生物藥業(yè)有限公司【臨床試驗】一項在中國進(jìn)行的隨機、開放、多中心的期臨床試驗評價了本品對局限性晚期鼻咽部鱗狀細(xì)胞癌（或A-B 期）的治療效果。入組患者137 例，試驗組70 例接受尼妥珠單抗治療加根治性放射治療，對照組接

17、受單純根治性放射治療。結(jié)果顯示1腫瘤完全緩解率（CR 率）：對治療結(jié)束時、療后第5 周、療后第17 周原發(fā)灶、頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和總評價的腫瘤完全緩解率（CR 率）進(jìn)行統(tǒng)計分析。治療結(jié)束時試驗組的CR 率為：原發(fā)灶 76 。 56、淋巴結(jié)75。 00% 、總評價65。 63% ，對照組的CR 率為：原發(fā)灶34 。85 、淋巴結(jié)57。58、總評價27 。27，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；療后第5 周，試驗組的CR 率為：原發(fā)灶73% 、總評價90 。 63% 、淋巴結(jié) 89 。 06% 、總評價 87 。 50% ，對照組的CR 率為：原發(fā)51 。 52% 、淋巴結(jié)72 。灶42 。42% ，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義；療后第17 周，試驗組的CR率為：原發(fā)灶92 。19% 、淋巴結(jié)93。 75% 、總評價90 。63% ，對照組的CR 率為：原發(fā)灶63 。 64% 、淋巴結(jié)80。 30% 、總評價51 。 52% ，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。2腫瘤遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移抑制：全部17 周觀察期內(nèi)試驗組有1 例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，對照組中有5 例發(fā)生包括肺、肝和骨在內(nèi)的遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移。本品對腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移作用的臨床觀察仍在繼續(xù)。3生存質(zhì)量：治療前后卡氏（karnofsky）評分和體重變化評價患者的生存質(zhì)量。試驗組治療后卡氏評分高于對照組，平均體重下降低于對照組，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示本品對患者生