全球單克隆抗體藥物獲批上市情況分析

1、全球單克隆抗體藥物獲批上市情 況分析全球單克隆抗體藥物獲批上市情況分析自1986年第一只單抗進入市場以來，截至2013 年，經美國批匕準上市的單抗藥物一共 有46 種，進入臨床試驗階段的單抗則接近220多種，治 療范圍涵蓋腫瘤、自體免疫疾病、治療器官移植排 斥反應、抗感染、止血、呼吸道疾病等，其中又以 腫瘤和自體免疫疾病藥物市場最大，種類最多。2010年腫瘤和自身免疫抗體藥 物占據(jù)整個單克隆藥 物市場76%勺份額。此外，抗體還應用于病毒感 染、心腦血管、骨質疏松等領域。在已批準的抗體藥物中，抗腫瘤藥物占42.5%，免疫性疾病藥物占32.5% 器官移植藥 物占7.5%，心血管疾病藥物占7.5%

2、5感染性疾 病藥物占2.5%,其他藥物占7.5%。圖1:全球已批準單抗藥物-治療領域分懇黑性疾輻單其葩卑高L抗.32. 5(國際批準的抗體藥物中，主要靶點有二十五個，包括 CD20 CD25 CD33 CD52 CD6 CD3 CDlla Her2 、Gpllb/llla、呼吸道合胞體病毒F蛋白、人表皮生長因子受 體-2 （Her2）、腫瘤 壞死因子 alpha （TOFa）、VEGF （血 管內皮生 長因子）及EGFR （表皮細胞生長因子受體）等?？贵w藥物治療因其靶向、低毒、療效好、能殺滅對 化療藥物不敏感或耐藥的腫瘤細胞，在與化療藥物聯(lián)用時取 到了良好的療效，因而發(fā)展迅速，逐步的成為部分腫

3、瘤領 域一線治療選擇。1997年，F(xiàn)DA批準美羅華（利妥昔單抗）用于非霍奇金氏淋巴瘤；1998年赫賽汀（曲妥 珠單抗）用于Her2陽 性的乳腺癌治療。至2013年2月，F(xiàn)DA共批準14個抗腫瘤 單抗。2013年:TOA批準Gene tech抗體偶聯(lián)抗癌藥（ADCAdo -1 r a s t y zymabem t an s i ne 上市用于 HER2 轉移性乳腺癌的治療，為晚期HER2轉移性乳腺癌 患者提供了 新的治療選擇。抗腫瘤單抗主要分為三大類、10個靶點：以血管內皮生長因子（VEGF）為靶點的單 抗，貝伐 珠單抗抗血管生成作用，多用于治療結直腸癌；以表皮生長因子受體（EGFR家族為靶點

4、的單抗，如 抗EGFF單抗（西妥昔單抗、帕尼單抗、尼妥珠單抗），抗 Her2單抗（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、1DM1用于治療結直 腸癌、乳腺癌、胃癌等實體瘤。以白細胞分化抗原CD分子為靶點的單 抗，如抗CD20 CD30 CD52等單抗，多用于治療白血病和淋巴瘤；利妥昔單 抗寺表1:單抗藥物作用靶點與主要抗腫瘤適應癥血管內皮生長閔于0!伐珠咆抗結直腸隔、曾矜（VECF）羲友生長因愛休西安昔巾抗*帕尼巾護尼妥珠單抗（EGFK）曲矍痢醺、帕吳第蜥;、TDM1乳雌白細咆分牝抗廉飾*抗CMO.利要音、替依莫單抗、托西奠gg白血病、端巴智CD20.CD3Q、CD52拉 CD30： BrentuKiaab

5、vedotin M淋巴涼IW巴幺田胞白曲病表2: 1994-2013年FDA比準的抗腫瘤單抗藥物通用名批瞳時間 抗體類宙 作用杷點 適剛CD.52； /西倫常拉Certtocoj-1994C01743給克腸癌羅氏利妥昔單按1997CI20菲霍奇全淋巴瘤Genfteeh曲買球殂抗1998人獗化HER-2轉移乳腺癌Genzyme阿輪弓金抗2001人源化CD-52淋巴細胞白血弭SpectmEi phaxio;曾彳反典弧抗2002CD-20卑霍奇金馨巴將G5K托西慕單抗2003CO-20非番奇金淋巴痼Imclone西妥普單抗2004嵌合EtFRGenttech貝伐單抗2004人源化VEGF箔直腸轉移癌

6、治療安進帕尼取抗2006全人源化EGFR轉禪性結腸戌腸癌口 gxpOfal-LOJhIQUb2009全人源化CD-20謾性曲巴性白血病安班Denosujuab2010全人源化磁皿實休勵時輛移俺防BMSIpilim-nnab2011全人源化CTLA-4黑色素瘤SeattleGenexechBr ent uxi mab vedot in2011抗體嘴聯(lián)CD30淋巴福Gen&techAdotras tyg 陽 nab 曰 rrt2013抗體偶聯(lián)HEK?HEK2轉移性乳傅俺由于腫瘤壞死因子IWF-a和白細胞介素 體內濃度異 常導致了自身免疫性疾病的發(fā)生，因此抗INFa和白細胞介 素開創(chuàng)了治療相關重大疾

7、病的嶄新時代，可有效治療和延緩 上述疾病的發(fā)展。依那西普、英夫利昔、阿達木單抗、賽妥 珠和戈利木是目前已上市的中和ITQF-a的抗體，它們對氨甲 喋吟治療反應不足的活動期的風濕性關節(jié)炎患者，無論是單 獨用藥，還是與氨甲喋 吟聯(lián)合應用，均能顯著提高患者對治 療的反應，臨床上有抑制關節(jié)進行性損傷、緩解癥狀、促進關節(jié)物理功 能等效果。另外，抗CD20抗體美羅華聯(lián)合氨甲喋吟，用于對其 他WF-a拮抗劑治療無效的活動期的成年人重度風濕性關節(jié) 炎病例時，具有很好的療效。表3: FDAB準的治療自身免疫性疾病的單抗藥物公司通用名他準時何抗怵類型靶點適應癥低犀西曾1998玄人窗化TNF-a類風關、通宜性青牡炎

8、、銀唐喈Canto英氐利語申抗1990嵌合TNF-a忱緲恩胡.涯蜀美1雅培2002人源化TNF-a類風共、強直性脊柱炎東銀眉稠UCD IHC30CGnr-a中度-嚴耋括動性玄炒腔日寺Cftttocor戈利木的抗2009人源比TST-a類見關、銀屑Mk硅直性脊柱炎Centocor20C9IL-12 23中直浚珂塊性和橋病Gec.e-tTchToe illantib2010人源化IL-BG礙Bel imuiEsb2011全人薄化Blys系統(tǒng)性虹斑氟瘡FDA批準的用于其他治療領域的單抗藥物中，器官移 植藥物占7.5%，心血管疾病藥物占7.5%，感染性疾病藥物 占2.5%,其他藥物占7.5%。單抗藥物

9、在抗骨質疏松、老年病 眼科的黃斑變性等疾病也有較好的療效。表4; FDA比準的器官移植抗排斥、病毒感染、心腦 血管、骨質疏松等疾病的單抗藥物公詞通用容批準肘問拔怵類型杞點適施強生莫妙策挑1985CI-3偵研腎蓼植中急桃器官冷Centocor1剃讖合CD-11急n心肌敏仞F友肛RHoffuan L3 Roche迭利珠軌軌19&7人湄化CIb25醬耕植負性挫庫巴利荷陀輒隔CLT25背科穗急性擇庫Me-di unj*urA e巴利苦單菰苗伯人簿化l?y預肪班兒呼暇迪合鬼病毒署翼Genei#ch2003人源化lfiE-25中重股*橄固哮矚Biogen I DEC那他珠單軌2Q01人漪化Integrir

10、aQ治擰舍發(fā)性段化癥G#ne:ech2006人源化YEGF涓擰黃斑性AlAxiou Fliann依即珠單抗2007人鬲化cs補體陣發(fā)性、睡眠拄血紅巳白癥諸率CariilciniEiit2003全人源化LL-13監(jiān)寮蠹白栩尖周期燒合征Denoiumalj2010全人源化HA?aL骨厥就松單克隆抗體市場分析市場容量、上市藥品、問題與挑戰(zhàn)18個進入目錄的新藥兩品名上生霉 素欣美格賽綸扶正化瘀膠盤 杏靈顆粒適應癥聿諷點丹鳳T同性/節(jié)艮風鳴性關節(jié)炎 化療誘眉的嚴SdiidA減少癥局部止血斑二乙！肝纖維化眩耳冠心粉L心絞痛冠心帝T HH卜 旨癌、肝癌上呼吸追及肺部感黑楓苓含劑可罪派成乳腺癌、n癌住愈j沁、

11、鼻咽癌乳腺癌離血氐心絞庸尿路槨電原發(fā)性高血莊u燮糖展病精神分裂辰單克隆抗體市場分析國際市場抗原通常是由多個抗原決定簇組成的，由一種抗 原決定簇刺激機體，由一個B淋巴細胞接受該抗原 所產生的抗體稱之為單克隆抗體(Mon clone antibody ) 單克隆抗體可以選擇 性 的以一種抗原為靶點來治療癌癥和其他疾病。據(jù)國際貨幣組織(IMS )不久前公布的統(tǒng)計數(shù)字，單克隆抗體類藥物以400億美元領跑2009年暢銷國際醫(yī)藥市場，市場價值高于同樣在生物 工程藥 物市場風靡的疫苗類產品和TOF （腫瘤壞死因子抑 制劑類）。2007年單克隆抗體類藥物銷售額為260億美 元，到2009年兩年間銷售額增長了

12、54%。Datamonitor曾在2008年預測2013年世界單克 隆 抗體類藥物市場價值將翻一倍，以當前的增長情況 看，這個預期應該會輕松實現(xiàn)。另外，2009年單克隆抗體銷售額占全球醫(yī)藥市 場總銷售額的4.9%左右，占全球生物工程藥 品和生 化藥品銷售額的31%。近年來是單克隆發(fā)展的黃金期，單克隆抗體藥物 以其高特異性、有效性和安全性正在發(fā)展成為國際 藥品市場上一大類新型診斷和治療劑，日益成為癌癥及其他疾病治療市場的新寵。在當今藥 物市場，一大批曾經的重磅炸彈級藥物面臨著專利 到期的尷尬，而至少在2013年以前由于審批、技 術和知識產權難以克服的聯(lián)合障礙使得單克隆抗體 藥物與非專利競爭絕緣。

13、除此之外，單克隆抗體產品的高回報也是其他類別藥品所無法匹敵的。據(jù)統(tǒng)計，單克隆抗體 產品平 均收入是同為靶向藥物的小分子藥物的三倍。單克 隆抗體產品之所以擁有高收入是因為此類藥的需求 很大，該類藥針對的治療領域有著高度未滿足市場 需求以及競爭相對較小的特點。還有就是因為mAbs 跟上了創(chuàng)新靶點的步伐。單克隆抗體的競爭優(yōu)勢之 一是對蛋白靶點的調節(jié) 作用，這是其他分子藥物無 法做到的。2009年有科學家報道發(fā)現(xiàn)了具有雙重靶點的新型單克隆抗 體。單克隆抗體抗腫瘤藥市場的快速增長將促進該類 藥銷售額的大量增長。腫瘤科醫(yī)生是最大膽應用生 物類似藥的人群之一，腫瘤科住院患者的快速周轉 將促進單克隆抗體（Ma

14、b）類藥物的加 速增長及快速 的市場滲透，Mab類藥市場還是競爭相對小的市 場。2009年排在全球暢銷藥物排行榜前二十名的藥 物中，有四只單克隆抗體藥。分別是排在第七位的 阿達木單抗，第八位的貝伐單抗，第九位的 利妥昔單抗和第十一位的曲妥珠單抗。另外英利昔 單抗也是市場較為暢銷的產品。2007年Datamonitor預測八種新單抗產品將 在 2007- 2013年期間，共同實現(xiàn)年銷售額增長110億 美元5這八種產品是Ela n/惠氏的bap in euzumab;安進和衛(wèi)材的denosumab;阿 斯利康/雅培 的Numax (motavizumab);強生/先 靈葆雅的 golimumab;

15、基因技術/諾華的 Lucent is (ranibizumab);羅氏 /中外的 Actemra(tocilizumab); Biogen Idec/Elan 公司的 Tysabri (natalizumab)以及 UCB 公司的 Cimzia (certolizumab pegol)。中國市場在我國單克隆抗體藥物無到有，在我國醫(yī)藥市場 發(fā)揮越來越重要的作用。目前我國單抗市場規(guī)模超 過十億元，并且每年以50%以上的速度遞增。單克隆抗體市場近兩年在我國發(fā)展很快，不斷有 新的品種被引入，因此各只藥物的市場份額也在不斷的變化中。從市場現(xiàn)有品種看，與世界 市 場仍有一定的差距，因此未來幾年中仍將不斷有

16、新 品種上市，市場格局將進一步做深入調整，但是單 抗產品在我國臨床越來越廣泛的應用，和將對癌癥 治療及其他相關領域市場的影響將越來越明顯的大 趨勢不會變。表格1 2005-2009年前三季度我國單抗產品市場份額變化1產損富金錄?wirSOCTAr?MOS軍軍苗三季ft 1M 昭GZ.tB罪一。熊述伽12. TK向IJD2l.9iA24. 2W22. C7K；0. DMZ24M阪阿20.弟.2典o. om50飾D. QOS7-6&3to. oot0. Cflfr.a.3, 66*6,25*J MO%1 L52S7. 09G民幽。血0. 27a”后c0.23%n_Ot*Ift22*IGO%g95a

17、 ou0. am閭忻.人4.71%Ku.or21.67%圖1 2009年前三季度各單抗品種用藥金額份額在我國用藥金額最高的產品是利妥昔單抗，由羅氏 公司生產，商品名為 美羅華”該藥進入 我國市場較 早，2000年就已經獲得進口批文。曾經在單抗市場獨 占50%的份額，受各種因素影響近兩年用藥份額開始 下降，2009年前三季 度份額降至36.62%。曲妥珠單抗也是在世界單抗市場較有影響達的單抗 產品，由羅氏公司生產，商品名為赫賽汀”。進入我過時間相對較晚，因此市場份額始終不 敵利妥昔單抗，但是近兩年市場份額一直處于明顯上 升中，2009年略有下降為22.67%。西妥昔單抗由默克公司生產，商品名為愛

18、必妥”。該藥在世界結直腸癌和頭頸部鱗細胞癌市場取 得了很大的成績。在我國市場份額增長較快目前份額 已經超過20%。尼妥珠單抗是我國首個人源化抗腫瘤單抗藥物，由 中國和古巴合資的高新技術企業(yè)北京百泰生物藥業(yè)有 限公司開發(fā)，商品名為泰欣生”。該藥于2005年4 月11日獲得國家食品藥品監(jiān)督管 理局頒發(fā)的新藥證書，于2007年4月獲得上市許 可。200年被評選為十大熱門藥品。有報道稱尼妥珠單抗是世界第三個治療實體瘤的單克隆抗體藥物。該藥2008年進入我國醫(yī)院統(tǒng)計，2009年前三季度用藥份額即達到7.55%。表格2 2007-2009年前三季度國內市場單抗產品生產廠家份額變化單克隆抗體在我國市場仍屬高

19、端產品，主要 依賴進。羅氏是我國單抗市場最大的贏家，市 場份額最高 的品種利妥昔單抗和曲妥珠單抗均 來自羅氏制藥，羅 氏所有產品份額超過國內單抗產品份額半數(shù)。默克和諾華公司也都占有較高的份 額。2009年中國百泰生制藥憑借其自主開發(fā)的一類新藥尼妥珠單抗，排在單抗生產廠家份額的前列。尼妥 珠單抗的價格優(yōu)勢顯而易見，有統(tǒng)計表明赫塞汀每支 價格為2.58萬元左右，6支一個療程，價格大約在人民幣15.4萬元。而另一個單克隆抗體藥物美羅華 (Rituxan)，400mg/支的價 格為2.1萬元左右。相比之下，泰欣生”每支定價在人民幣3000元，患者完成一個療程需要16支， 價格在人民幣4.8萬元，與國外

20、同類產品相 比，泰欣 生”的價格僅僅是其1/3。因此尼妥珠單抗及百泰生 藥業(yè)在單抗市場有著巨大的市場潛力。近些年我國生物工程產業(yè)正在逐步形成規(guī)模，各地 涌現(xiàn)出多個生物工程研發(fā)基地，這都將為我國單克隆抗體等生物工程產品提供強大的技術支 持和競爭力。盡管單克隆抗體市場在我國還較為年 輕，但蘊藏著巨大的發(fā)展空間。單克隆抗體藥物現(xiàn)狀與前景1986年，美國FDA批準了第一個單克隆抗體 藥物 上市，距今已經20多年了。截止到現(xiàn)在，全世界共有 21個治療用抗體藥物被批準上市，實現(xiàn)300億美元的 銷售額，在國際，也在國內形 成了抗體藥物開發(fā)熱潮。巨大的市場前景和現(xiàn)存 的技術問題及壁壘并存的 現(xiàn)實不可避免地引發(fā)

21、 抗體藥物新一輪技術革命。而其 結果又將毫無疑問地改變抗體藥物的市場格局?？贵w 藥物的研究開發(fā)能否真能成為中國生物技術藥物開啟 國際市場大門的新鑰匙？什么是我們首選的切入點， 又如何形成我們自己的特色和競爭優(yōu)勢？回顧 國際抗 體藥物20年風雨飄搖的發(fā)展經歷，總結 其中的經驗教 訓無疑會給我們一些有益的啟示。1986年，美國FDA批準上市了第一個抗體藥 物 Orthoclone j用于治療移植物抗宿主病(GVHD )，翻開 了生物醫(yī)藥歷史嶄新的一頁。時隔8年，美國才批準 了第二個抗體藥物上市。進入21世紀，抗體藥物研發(fā) 上市的速度明顯加快。20年后的今天，全球共批準上 市21個抗體藥物。進入臨床

22、驗證的數(shù)量也直線上 升，從上個世紀80年代的70個，到90年代新增140 個，以及2000年至2005年6月又增加的130個，預 計2010年將再增240個【1】，顯示抗體藥物 研究異 ?；钴S。目前共有150余個抗體藥物正在臨床評估 中，其中16個已進入III期臨床【2】?？贵w藥物研發(fā)進展迅速及競爭激烈的主要原因是1)抗體藥物具有高度特異性，是靶向治療的基礎，在這一方面遠優(yōu)于小分子藥物；2）雖然在世界范圍內20年僅僅批準上市了 21個抗體 藥 物，事實上其淘汰率仍明顯低于小分子藥物，臨床轉 化率以及批準成功率都較高，以治療癌癥的抗體藥物 為例，其批準成功率為29%; 3）抗體藥物即使在專利 保

23、護到期后，由于其生產條件的復雜性，也很難受到 通用名藥價格的威脅；4）更為重要的是已上市的抗體 藥物具有很高的市場回報率，大大刺激了投資熱情。 目前，上市抗 體藥物中已盈利的有8個，其中4個已 經成為年銷售額10億美元以上的重磅彈”，5個銷 售總 額超過30億美元【3】。預計2005-2010年抗體 藥物銷售的平均增長率為20%，年銷售額將超過300 億美元，市場潛力巨大。但具有諷刺意味的是，從藥物經濟學的角度看，抗 體藥物并非很好的藥物候選者。首先，單克隆抗體是 大分子糖蛋白，結構復雜、不利儲存、不能口服、進人體內5,天才能到達靶位置。其次，抗體藥物研發(fā) 發(fā)費的9億美元。第三，目前抗體藥物的

24、單劑用量 大，藥物的質量標準高，生產成本高昂，導致價格昂 貴，以致被喻為經濟負作用”。以治療腫瘤的抗體藥 物Avastin為例，單個病人年度費用高達5萬美元費用較高，達1018億美元，高于小分子藥物平均研【4。然而，正在形成的巨大市場是抗體藥物研發(fā)的 不竭驅動力。我國在單克隆抗體技術起步非常早，80年代曾出 現(xiàn)過研究熱潮，但產業(yè)化成就還微不足道。目前，受 國際抗體研發(fā)進展的影響，又出現(xiàn)了新一輪的抗體 熱”，北京、上海、廣州等紛紛成立了由研究機構、 企業(yè)和投資商的聯(lián)合抗體研發(fā)中心和公司。面對國際 抗體藥物競爭的新態(tài)勢，我國抗體藥物產業(yè)是否遇到 了真正的機遇？我們 選擇的切入點是什么，又如何形 成

25、自己的特色和 競爭優(yōu)勢？抗體藥物的研究開發(fā)能否 成為中國生物技術藥物開啟國際市場大門的新鑰匙？ 回顧國際抗體藥物20年風雨飄搖的發(fā)展經歷，總結其中 的經驗教訓無疑會給我們一些有益的啟示，這是本文 的主要目的。一、上市抗體藥物的發(fā)展現(xiàn)狀從第一個抗體藥物上市至今20年內，全球共批準 了 21個抗體藥物，其中美國18個（包括9個被歐盟 批準上市的），中國2個，本1個（詳見表一）【2】注：（1）為中國FDA批準在中國上市的，（2）是本批準在本上市的，其余為美國FDA批 準在 美上市的。目前上市的抗體藥物的適應癥主要集中在腫瘤和免 疫性疾?。ㄒ妶D1）。腫瘤治療一直是抗體藥物研發(fā)最活躍的領域，1997 年

26、美國批準第一個抗腫瘤抗體藥物tuximab治療非何 杰金氏淋巴瘤（NHL ）。目前上市的抗體藥物有10個 用于腫瘤治療，在臨床II期或III期的候選抗體藥物 中40%是抗腫瘤 的，達數(shù)十種。上市藥物中療效最確 切的當屬Avast in （2004年，人源化5抗血管內皮 生長因子）【6】和Erbitux （2004年，嵌合，抗上 皮生長因子）。Avast in用于治療結腸癌癥，正在 成為實體瘤治療的金標準，預期峰值收入將達到84億 美元【7】?？贵w藥物通過多種機制發(fā)揮抗腫瘤作用， 主要包括：抗體依賴細胞毒作用（ADCC ）和補體依賴細胞毒作用（CDCC ）等直接 傷腫瘤細胞，及改變細胞信號轉導，

27、誘導瘤細胞凋 亡?？贵w還可以靶向運送細胞毒結合物直接傷瘤細胞 免疫性疾病是抗體藥物的另一主要適應癥。1986年上市的第一個抗體藥物就是用于免疫治療的， 目前上市的抗體藥物中用于免疫性疾病治療者多達8 種。主要通過結合免疫病理過程中的重要因子、阻斷 其功能而發(fā)揮作用。腫瘤壞因子a (TOFa)在很多免 疫性疾病中起到重要作用，所以成為抗體藥物的主要 靶標。2002年美國批準上市的唯一一個全人抗體藥物 Humira通過結 合IWa治療風濕性關節(jié)炎(RA)， 2005年的 銷售額14億美元，預計到2007的銷售額會 達到28億美元【9】。嵌合型抗體藥物Remi cade也 是WFa抗體，適應癥是過敏

28、性腸道疾患Crohn氏病， 2005年銷售額近10億美元10?？笽NFa抗體還可 能用作牛皮癬的治療，現(xiàn)已進入III期臨床。顯然， INFa不是免疫性疾病唯一的靶標，如人源化抗體藥物 Reptive針對T淋巴細胞LFA1 從而抑制T細胞活化 和遷移11。近 期研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)用于治療RA的 Xolair能高度 選擇性地與IgE結合形成小復合物，抑 制其與FcR結合，但不與已經和FcRl結合的IgE結 合，所以不會活化肥大細胞，有望為過敏性鼻炎提供 一種新的療法12?？贵w藥物還被嘗試用于感染性疾病的治療，但總數(shù) 和比率均較低。上個世紀80年代進入臨床實驗的70余個候選抗體藥物中只有11個針對感染性疾

29、病，包括 菌血癥與病毒性感染，其中2個針對革蘭氏陰性菌敗血癥的IgM抗體enobacomab和 nebacumab進入FDA審批階段，但均未獲準。不過， nebacumab曾在美國以外的 國家被批準上市，只是現(xiàn) 已退市。90年代進入臨床實驗的140余個候選抗體藥 物中也僅有13個以感染性疾病為適應癥，主要針對病 毒感染(77%)，其中的 1 個，palivizumab 1998 年被批準上市，用于治療兒童呼吸道融合病毒感染。進 入2000年后，抗感染抗體藥物的重視程度顯然提高， 僅在過去5年中又有22個抗感染 抗體藥物進入臨床研 究，其中11個(50%)在臨床I期，9個(41%)在臨 床II期

30、，2個在臨床HI期【1】。用于感染性疾病 治療的抗體藥物研發(fā)的相對滯后很大程度上是因為來 自疫苗和小分子藥物的競爭壓力，但獲得成功和回報 的 機會仍然存在，如已獲得FDA批準的palivizumab 在2004年全球銷售已近10億美元。另外一個值得特 別關注的抗體藥物是INX-355。這是一種抗CD4抗 體，具有阻斷HIV進入細胞 的作用，目前已進入III 期臨床。如能成功上市，必將對小分子藥物產生重大 挑戰(zhàn)【13】。新發(fā)傳染病、慢性遷延性感染性疾病，以及病原體耐藥性等不斷出現(xiàn)的令人頭痛的臨床新問 題有可能會刺激對抗體藥物研發(fā)的新熱潮。、抗體藥物研發(fā)的技術發(fā)展趨勢抗體藥物的序列源變化。第一個抗

31、體藥物的上市使 人們對單克隆抗體的導彈”效應寄予了很高的期望。 但是，隨后臨床出現(xiàn)的問題卻令人失望，曾一度使抗 體藥物的研發(fā)跌入低谷。主要問題之一是鼠源性帶來 的臨床安全和療效問題。鼠源抗體可誘導產生人抗鼠 抗體（HAMA），不僅影響療效，而且增加患者后續(xù)應用的臨床風 險。:19801987年進入臨床研究的鼠源抗 體藥 物占同期總數(shù)的89% ,基本沒有成功；1987 90年代中期，進入臨床研究的鼠源抗體藥物顯著減少， 至2003年再沒有新的鼠源抗體藥物進入臨床研究，截 止至2005年9月在III期臨床研 究的鼠源序列抗體藥 物僅有1個【2】。隨著分子生物學技術的迅猛發(fā)展， 人工改造鼠源性單克隆

32、抗體成為現(xiàn)實。1984年出現(xiàn)嵌 合重組抗體技術，1994年美國批準第一個嵌合抗體藥 物上市，至今總數(shù)已達6個（含在我國上市的1 個）。由于嵌合性抗體藥物抗原性問題仍很顯著，又 發(fā)展了人源化抗體或全人序列抗體技術。人源化抗體 僅保留了鼠源的抗原互補決定區(qū)（CDRs），其余全部 為人序列，抗原性大為降低。1997年美國批準第一個 人源化抗體藥物上市，如今總數(shù)已達10個（含在我國 和本上市的各1個），占上市抗體藥物總數(shù)的50%（圖2）。目前尚處于臨床III期還有7個，所以， 現(xiàn)在以及未來幾年，人源化抗體藥物將占有主體地位（圖3）。9。年 代發(fā)展起來的噬菌體展示技術為全人 抗體藥物的產生奠定了技術基礎

33、。目前，噬菌體展示 及由此衍生的核糖體展示和酵母展示已成為體外抗體 工程的主流技術平臺14。2003年FDA批 準了第一 個用此技術生產的針對腫瘤壞因子的全人抗體藥物 Humira，而另外5個此類藥物尚在III期臨床評估中（4個完整抗體和1個單鏈）。需要指出的是，由于涉及體外親和力成熟篩選，由 此得到的抗體仍可能具有一定的免疫原性。1994年 Lonberg和Green領導的兩個小組 各自獨立培育出帶 有人免疫球蛋白基因的轉基因鼠，為全人抗體藥物制 備開辟了另一方向。2006年的第一季度，美國Amgen 公司完成了用轉基因鼠Xeno技術生產的第一個全人抗 體藥物Kepivanee （用于治療血

34、液病患者進行骨髓移 植出現(xiàn)的口腔潰瘍）的臨床研究15, 16。目前，一些新的更為高效篩選、制備全人抗體藥物的技 術還 在不斷出現(xiàn)和完善中，也成為單克隆抗體藥 物研發(fā)的 競爭熱點?？贵w結合物是另一個研發(fā)趨勢，旨在增強抗 腫瘤功 能的同時減低抗體藥物劑量。同位素標記抗體藥物能 達到靶向放射治療，有效擴大治療指 數(shù)，目前批準上 市的有2個【仃】?？贵w還可以與特定的細胞毒性物 質結合，將其靶向運送至腫瘤組織。特定的細胞毒性 物質在沒有進一步修飾的情況下沒有毒性，只有經過 受體介導的內吞作用，從脂質體釋放出來后才能轉變 為有效形式，所以腫瘤內毒性藥物濃度遠高于正常組 織。目前，在美國上市的抗體結合物僅有

35、1個 Mylotarg，為人源化抗CD33抗體與細胞毒性藥 物 ozogamicin結合，適應癥是老年AML患者【18，另 有9個進入臨床研究?？贵w還可以與免疫毒素結合， 后者也是在細胞內發(fā)揮作用，在 大多數(shù)情況下1個分 子就可以一個細胞，其腫瘤細胞的傷力取決于幾個生 物化學特征，如抗原結合親和性、內化率、細胞內加 工和毒素本身的毒性強度。目前，還沒有任何一個免 疫毒素與抗體 結合的藥物上市，但進入I和II期臨床 至少有5個。抗體還可以與細胞因子融合為雙功能分 子，顯著延長細胞因子在血漿內的半衰期，用于增強 腫瘤細胞的免疫原性和激活免疫系統(tǒng)。目前已有一個 IL2與單抗結合的藥物進入臨床研究?？?/p>

36、 體導向的酶 前體藥物治療(Anti- directed enzyme prodrug therapy, ADEPT )目前還在臨 床前研究階段，但是 一個很好的發(fā)展方向。對抗體藥物結合物研發(fā)的挑戰(zhàn) 包括體內藥代動力學、抗體結合特性和連接子(linker)穩(wěn)定性的優(yōu)化?？贵w的種類對藥代動力 學、體內分布和清除率很重要。完整的抗體并不是最 有利的形式，較長的循環(huán)半衰期(數(shù)甚至幾周)可能 對正常組織有損害。近幾年出現(xiàn)的單抗片段有更快的 血液清除特性，同時促進了腫瘤穿透性和更加均一的 瘤內分 布。較快的血槳清除率有助于提高藥物腫瘤/ 血 液比率，如Fv雙體能夠在24小時內達到峰值20 : 1,增大藥

37、效的同時降低了毒性【19, 20，也是抗體 藥物的一種技術發(fā)展方向。二、何題與挑戰(zhàn)抗體藥物經歷了 20年風雨飄搖的發(fā)展歷程，目前 已取得了巨大成功，但仍存著許多難以克服的問題。 抗體靶抗原的不確定性，以及抗體自身的抗原性是主 要問題之一。由于人們對很多存在于靶細胞和組織上的靶抗原的確切分布和功能并不完全了解，從而出現(xiàn) 臨床應用的很多不確定 性，由此產生安全問題。這一 點在免疫疾病的抗 體治療中表現(xiàn)的尤為突出。2004年 美國批準Tysab治療多硬化癥(MS)，至2005年共治 療5000個病人，出現(xiàn)5例多灶性白質腦病(PML ) ,2例亡。Tysab是人源化lgG4,通過抗a4 0整合 素(i

38、ntegn)阻斷免疫細胞向腦部遷移。嚴重副 作用的 出現(xiàn)可能是因為免疫監(jiān)視功能的喪失導致潛伏病毒致 病。雖然2006年6月4美國FDA有條件地批準Tysab 重新上市【21】，但阻斷a 401整合素和淋巴細胞歸巢(homing )的策略受到很大質疑，預期FDA對淋巴細 胞表面表達的分子作為靶分子藥物的審批將更加謹慎4。2006年3月由德國TeGenero公司研制的抗CD28 抗體 TGN1412(治療自身免疫性疾病)在英國Northwick Park醫(yī)院進行臨床I期研究，6個健 康志 愿者出現(xiàn)嚴重反應，發(fā)生昏迷，均使用了生命支持系 統(tǒng)和大劑量激素。其機制尚不清楚，但此前的大量動 物實驗(鼠、大

39、鼠和猴子)中卻沒有任何副反應的跡 象【22, 23。另一個治療免疫性疾病的抗體藥物候 選者是抗CD40 (CD154)也在臨床研究時出現(xiàn)了嚴重的副作用【24?？?以看 出抗體藥物所存在的安全風險，針對同一靶分子不同 表位有可能介導完全相反的生物學效應(激活或失活T 細胞)。其它適應癥的抗體治療也存在脫靶(Of target )，原因是靶分子也在其他組織存在，如 Her2/neu也出現(xiàn)在心臟細胞上。因此，加強靶抗原的 研究具有非常重要的意義。應進一步指出的是，目前 我們難以確定抗同一種靶分子、甚至同一表位的不同 抗體藥物在體內的分布、代謝、藥效和毒副反應表現(xiàn) 是否一致，這就為抗體仿制藥物”的開發(fā)帶來很大的 臨床風險，需要引起高度重視?？贵w藥物開發(fā)的第二個障礙是生產成本過高，以至 成為富貴藥”。成本是抗體藥物生產的一個瓶頸問 題，同時也成為決定抗體藥物未來發(fā) 展的一個關鍵問 題。因為，與