一致性評價(jià)案例展示——奧美拉唑腸溶膠囊-片

1、一致性評價(jià)案例展示奧美拉嚏腸溶膠囊/片達(dá)4年的“醞釀-爭議-探討拉鋸戰(zhàn)之后,國家層面力推的 仿制藥質(zhì)量和療 效一致性評價(jià)工作終于要快馬加鞭向前開進(jìn)了. CFDA于5月26日再次發(fā)文明 確了評價(jià)對象和實(shí)施階段,同時(shí)還公布了 289個(gè)必須在2021年底前完成一致性 評價(jià)的品種清單.由于289個(gè)品種將涉及上千家藥企手中的上萬個(gè)生產(chǎn)批文,各藥企在困難 做出“哪些品種需要做一致性評價(jià)這一生死抉擇后,緊接著面臨的就是具體 品種如何做一致性評價(jià)的問題.醫(yī)藥魔方將在未來一段時(shí)間連載與289個(gè)品種有關(guān)的案例,以便為制藥企業(yè)開展一致性評價(jià)的相關(guān)工作提供參考.今天為大 家展示的是一份關(guān)于奧美拉哇腸溶膠囊/片的一致性

2、評價(jià)資料.原研藥學(xué)信息綜述國上市情況目前國奧美拉哇腸溶膠囊10mg規(guī)格有10個(gè)文號文號即發(fā)文字號,是由 發(fā)文機(jī)關(guān)代字、發(fā)文年份和文件順序號三個(gè)局部組成.；20mg規(guī)格有101個(gè)文號；40mg規(guī)格有4個(gè)文號.奧美拉哇腸溶片在國有16個(gè)文號.有進(jìn)口本地化產(chǎn)品上市,國藥準(zhǔn)字 H20030412商品名：洛賽克；阿斯利康制藥.藥品通用名黃品蔚品名雌文號規(guī)格國家/廠家集美拉陛腸溶 膠囊洛朝國藥準(zhǔn)字H2003041220mg限公司奧美拉哇腸溶 股曩洛塞血815好 H2003041310mg阿斯利康制藥有 限公司有美和正美兩家公司在中國進(jìn)口上市幻葩 審莫敏宦fWHMr rIMH：nK勘刖NO-ll-B訃2gm

3、 g 加EGOnilEWE,式 jLAMHMAJiELTMWK劉1皿f巾由小口14.if 蟲皿 PMRMOL io.LThJfiHf-MtHtjoiwon國外上市情況目前美國食品和藥物治理局FDA上市的奧美拉哇腸溶膠囊三個(gè)規(guī)格共有51個(gè)文號；參比制劑FDA橙皮書參比制劑為ASTRAZENECA生產(chǎn)的奧美拉哇腸溶膠囊,規(guī)格20mg 40mg.M1Q410 幅舊柚 CURAltXECAPSULE DBUtTORfiLPELLETS OR-SLCAPSULE DEL由任血PELLETS 0R*1WGPR1r03KA$TRAZEhECA FHkRMS然 TRA莊 hECA PMAH3Ttf OUEPF

4、AICXE2WGFWLOSEC1cl疆1Q塢th owwmajECAPSULE 口HJWH) RLFLLET OR地4(1*4PRtOSEC峋1叫ENE3 PWMS日本橙皮書中參比制劑為阿斯利康和田邊三菱的片劑,規(guī)格20mg*構(gòu)才0麗了 N卜三木力大0 m 9,P印燈三春正桌2D嗡原料藥理化性質(zhì)性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末溶解度：易溶于N,N-二甲基甲酰胺中,微溶于乙醇95%溶液,幾乎不溶于 水.解離常數(shù)室溫：pKal一般來說,較大的Ka值或較少的pKa值代表 較強(qiáng)的酸,這是由于在同一的濃度下,離解的水平較強(qiáng).=4.5針對叱噬環(huán)、采用吸光度法測定；pKa1 = 8.9針對苯并咪睡環(huán)、采用吸光度法

5、測定在各溶出介質(zhì)中的 溶解度37C：pH 12 33.0mg/mlpH 6.0: 0.079mg/mlpH 6.8: 0.078mg/ml水：0.091mg/ml在各溶出介質(zhì)的穩(wěn)定性：水：37c條件下,2小時(shí)降解14% , 6小時(shí)降解43%.在各pH值溶出介質(zhì)中：在 pH1.2、pH6.0和pH6.8各溶出介質(zhì)中,37cl2小時(shí)分別降解83%、97%和8%.光：未測定.熔點(diǎn)：約150c制劑處方求源FDA原研制劑處方日本橙皮書中處方劑型縫程腸溶膠囊腸溶片劑規(guī)格20mg20mg纖廠家阿斯康制藥Mylan輔料磷酸氨一鈉、羥丙基纖維素、 疑丙基甲基纖維素、無水享始、 硬脂酸鎂.甘露醇,甲基醴 酸共聚物

6、、微晶纖維素、聚乙 二酹、十,寰苑乳糖、十二SB舔酸鈉、羥丙 基纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉, 二氧化鈦f按甲淀粉鈉f羥丙 甲纖堆素鄰苯二甲酸酯f鯨蠟 St根據(jù)原研產(chǎn)品的信息以及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,原研產(chǎn)品采用的為微丸包衣膜控 腸溶工藝,工藝較為復(fù)雜,對生產(chǎn)設(shè)備要求也比擬高.溶出曲線奧美拉哇腸溶膠囊的設(shè)計(jì)思路是使制劑在 pH值為1.2的介質(zhì)溶出2h釋放 量0 5%,而在pH值為6.8的介質(zhì)中在規(guī)定的時(shí)間釋放量?85%,考慮到潰瘍患者腸道pH值降低以及奧美拉哇在酸性條件下的不穩(wěn)定性,故制備的腸溶制劑 應(yīng)該是在pH值為6.0的介質(zhì)中能緩慢釋放藥物.腸溶制劑的釋藥行為與其處方、工藝密切相關(guān).因此,考察不同釋放

7、介質(zhì) 和條件下的藥物釋放行為對研究腸溶制劑的質(zhì)量尤為重要.文獻(xiàn)“國產(chǎn)奧美拉哇腸溶膠囊與原研制劑的體外釋放度比擬報(bào)道了五種 國產(chǎn)奧美拉哇腸溶膠囊和原研制劑的溶出曲線比照,具體如下：在pH為1.2的氯化鈉鹽酸溶液中,5個(gè)生產(chǎn)廠家的奧美拉哇腸溶膠囊均具 有較好的耐酸性.在純化水中,Loses A、C在純化水中釋放度小于10%,釋放度較小,B 和D在純化水中的釋放度較大.在pH 6.0的磷酸鹽緩沖液中,Losec A B C DFia2 Releise cmves of p rep n ar bits from 5 mnnMhchiLTrs in pH S,0 PBS| 10i rikdti ,)ff

8、i工五廠收制劑在W爐U的iUHt瘠液中的再放曲數(shù)1HM r miri1)t mmLo$ec * A B C * DF$3 Relenie curves, of prppnnittous from 5 mniihrtirers hi pH 6.U PH國 5n r iniu )圖3五廠家制劑在pH為靠0的磷*鹽緩沖液中的拜放曲線i -iniU J)結(jié)果說明,在pH為6.0的磷酸鹽緩沖液中,在兩種轉(zhuǎn)速條件下,Losec的 釋放速度最快,釋放曲線最早到達(dá)平臺期；其中樣品 A和C在60 min時(shí)的累積 釋放度低于5%;在100 r - mm條件下樣品B、D在45 min時(shí)的累積釋放度與 Losec相近

9、,但在50 r - mit條件下國產(chǎn)制劑的累積釋放度均低于 Losea在pH 6.8的磷酸鹽緩沖液中,Figa5 RHew rimes of pr?prTioiH from 5 uiniiunirfiiren ( pH 64 PES|5D rmin 11圖S五廠家制荊在pH為6 S的嶂勃*曲液中的腎放曲線(M 02040doduh-Lotx * A - B f C DFia-4 Relpflit cunpv of prqjarsHoii from 5 msmifficturef in pH 8 FBSlOO r*miu-1圖4玉廠家制劑在11H為f.H的酷款星沖液中的喜鼓曲線f 10ft i

10、Tnin1結(jié)果說明,在pH為6.8的磷酸鹽緩沖液中,在兩種轉(zhuǎn)速條件下,Losec的 釋放速度最快,釋放曲線最早到達(dá)平臺期；在 100 r - m由條件下,樣品A、 C、D在45 min時(shí)的累積釋放度高于Losec,而在50 r - mih條件下國產(chǎn)制劑 的累積釋放度均低于Losea局部國產(chǎn)奧美拉哇腸溶膠囊的體外釋放行為與原研制劑相比存在一定的差異,這可能會導(dǎo)致制劑在體生物利用度的差異.評價(jià)：本品屬于難溶性藥物,屬于腸溶制劑,評價(jià)體外與原研的一致性有 一定的難度.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)比照有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合 體、副反響產(chǎn)物,以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等.有關(guān)物質(zhì)研究是

11、藥品質(zhì)量研究中關(guān)鍵性的工程之一,其含量是反映藥品純度的直接指標(biāo).奧美拉哇原料標(biāo)準(zhǔn)來源雜陵限制情況CKP2021端光操作：臨用新制；等度;制提h系統(tǒng)適用性中規(guī)定了 奧美瓦陛峰與雜質(zhì)I峰的別離度應(yīng)大于2.0.隼雜不得過 0.3% ;總雜不停過1.0%JP16色潸條件與中國藥典根本T,比例略有差異,單雜不 得過0.1%：總雜不得過1.0%;IP2021萼層色譜法BP2O1S液相色譜法；雜質(zhì)A、B、6 E和未知單雜為不得 1101%EP8.0雜質(zhì)D和雜質(zhì)E不得過0.15%未知單雜不得過00% ; 總雜不得過.5%USP35方法1滿接色漕法律雜不得過03%總雜不得過L0% 方法2 :高效液相色譜法；單雜

12、不得過03% ；總雜不得 過 1,0%奧美拉哇腸溶膠囊標(biāo)準(zhǔn)來源雜質(zhì)限制情況CKP2021單雜不得過L.% ；總雜不得過2.0%JP16腸溶片未將有關(guān)物質(zhì)定入標(biāo)準(zhǔn)IP2021未將有關(guān)物質(zhì)定入標(biāo)準(zhǔn)BP2021單雜0.5% ;總雜2.0%USP35未將有關(guān)物質(zhì)定入標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)：中國藥典2021年版方法根本可行,考慮對其他未知單雜的比對和限度制定.溶出度對于固體制劑主要是體外溶出在不同介質(zhì)中至少4種相似性評價(jià)一致奧美拉哇腸溶膠囊溶出比照標(biāo)準(zhǔn)來源介質(zhì)艇限度及測定方法CI1P2O15氯化鈉的鹽酸冷液；5.口雨J20分鈍后參加0235moML的瞬盛氧二輛溶液40.用1第二法漿悅?cè)?；lOOrpm45 分鐘 1 75% ；液相法IP2021般階段：Q1M鹽酸溶液;900ml堿階段:pH 6,8謨?nèi)稃}轟沖液竟二法漿板法； lOOrpm酸階段：2小時(shí).不得過15%澈階段：45分鐘；70%；BP2O13第一階段：pH45 ；7D0nil;第二階段pH63磷酸鹽裝沖液200eI第二法漿板法； lOOrpm第一階段：45分鐘不得過10%第二壯岐：45分鐘；65%;USP35HM鹽酸溶液SOOmi F 120分鐘后參加0.2乃小.1兒的璇酶氫二