方晶文獻(xiàn)解讀

1、Outcomes After Stereotactic Body Radiotherapy or Radio frequency Ablation for Hepatocellular Carcinoma肝癌立體定向放射治療或射頻消融術(shù)后的結(jié)果肝癌立體定向放射治療或射頻消融術(shù)后的結(jié)果解讀者：方晶2015.12.16Daniel R.JCO.2015.61.4925背景背景 肝細(xì)胞癌，全球癌癥相關(guān)死亡率第三，其發(fā)生率及致死率仍不斷在上升；肝細(xì)胞癌，全球癌癥相關(guān)死亡率第三，其發(fā)生率及致死率仍不斷在上升； 盡管手術(shù)是肝細(xì)胞癌（盡管手術(shù)是肝細(xì)胞癌（HCC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但絕大多數(shù)患者不適合接受手術(shù)，

2、）的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但絕大多數(shù)患者不適合接受手術(shù)，而是接受非手術(shù)局部干預(yù)治療。這些方法包括了區(qū)域性動(dòng)脈治療和局部消融治療，而是接受非手術(shù)局部干預(yù)治療。這些方法包括了區(qū)域性動(dòng)脈治療和局部消融治療，包括射頻消融（包括射頻消融（RFA），立體定向放射治療（），立體定向放射治療（SBRT），經(jīng)皮肝穿瘤內(nèi)無(wú)水乙醇注射），經(jīng)皮肝穿瘤內(nèi)無(wú)水乙醇注射（PEI），微波消融，冷凍消融），微波消融，冷凍消融 RFA治療小腫瘤（治療小腫瘤（3cm），局控率在），局控率在70%-90%左右；治療大腫瘤（左右；治療大腫瘤（3cm），完），完全性壞死率僅達(dá)全性壞死率僅達(dá)30%-40%； 與與RFA相比，相比，SBRT治療小腫

3、瘤的局控率與其相仿，但治療小腫瘤的局控率與其相仿，但SBRT并沒(méi)有腫瘤大小與局控率并沒(méi)有腫瘤大小與局控率成反比的相關(guān)報(bào)道成反比的相關(guān)報(bào)道Daniel R.JCO.2015.61.4925背景背景未行手術(shù)治療的局部未行手術(shù)治療的局部HCC患者，既可以選擇患者，既可以選擇RFA治療，也可以選擇治療，也可以選擇SBRT，但是至今沒(méi)，但是至今沒(méi)有數(shù)據(jù)比較這兩者之間的差異有數(shù)據(jù)比較這兩者之間的差異因此，該篇文獻(xiàn)就病人基本狀況、腫瘤性質(zhì)（包括腫瘤大小）方面比較因此，該篇文獻(xiàn)就病人基本狀況、腫瘤性質(zhì)（包括腫瘤大?。┓矫姹容^RFA及及SBRT對(duì)對(duì)HCC的的治療治療Daniel R.JCO.2015.61.49

4、25數(shù)據(jù)收集和模式選擇數(shù)據(jù)收集和模式選擇 收集密歇根大學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)收集密歇根大學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)2004至至2012年：年： 接受SBRT治療的患者-經(jīng)一項(xiàng)前瞻性數(shù)據(jù)庫(kù)認(rèn)證 接受經(jīng)皮或經(jīng)腹腔鏡RFA的患者-經(jīng)癌癥中心認(rèn)證按CPT-4(47370,47380,47382)和ICD9（155.0,155.2） 臨床資料詳細(xì)地記錄了患者及腫瘤的特征，治療細(xì)節(jié)和臨床結(jié)果臨床資料詳細(xì)地記錄了患者及腫瘤的特征，治療細(xì)節(jié)和臨床結(jié)果 根據(jù)國(guó)際癌癥指南：腫瘤直徑小于根據(jù)國(guó)際癌癥指南：腫瘤直徑小于3-4cm首選首選RFA治療，超聲不可視的腫瘤或治療，超聲不可視的腫瘤或RFA治療后失敗的腫瘤首選治療后失敗的腫瘤首選SBRTDan

5、iel R.JCO.2015.61.4925RFA 全麻，Cool-tip消融系統(tǒng)（Covidien-Medtronic, Minneapolis, MN） 在超聲引導(dǎo)下，在腫瘤內(nèi)置入電極（2-3根電極針置入腫瘤內(nèi)或其邊緣），同時(shí)避免在呼吸暫停期間碰到重要結(jié)構(gòu)，接地是通過(guò)兩個(gè)或兩個(gè)以上的1000 cm2上的放在皮膚上的接地墊。50kHZ，200W 組織阻抗期間連續(xù)監(jiān)控消融，發(fā)電機(jī)輸出調(diào)整發(fā)電機(jī)最大力量或者直到電路阻抗增加。一旦超過(guò)阻抗增加10，則停止和重新應(yīng)用脈沖射頻應(yīng)用程序。腫瘤與熱電偶的溫度在每個(gè)電極每次消融后會(huì)得到一次測(cè)量。腫瘤溫度消融后將達(dá)到60Daniel R.JCO.2015.61

6、.4925SBRT 用真空墊將患者按治療體位進(jìn)行體位固定塑形，在靶區(qū)位置安放定位標(biāo)尺后，在CT引導(dǎo)下定位 根據(jù)影像結(jié)果勾畫(huà)出GTV、CTV和OARs PTV確定：根據(jù)在模擬機(jī)觀察到的肝臟隨呼吸而運(yùn)動(dòng)的幅度，以CTV在前后方向外擴(kuò)5mm，頭腳方向外擴(kuò)8mm 治療方案： 共3次或5次（每周2-3次） 中位劑量30Gy或50Gy（27-60Gy） 5次：腫瘤體積較大，位于肝臟中心，或距離重要結(jié)構(gòu)較近 假設(shè)/ =10，所有患者的平均生物等效劑量是100 Gy。Daniel R.JCO.2015.61.4925隨訪隨訪 在治療后在治療后3個(gè)月（個(gè)月（SBRT）或）或6周（周（RFA）對(duì)患者進(jìn)行臨床評(píng)估，

7、復(fù)查肝功能，腹部）對(duì)患者進(jìn)行臨床評(píng)估，復(fù)查肝功能，腹部CT或或MRI；此后每此后每3個(gè)月復(fù)查一次個(gè)月復(fù)查一次 根據(jù)根據(jù)National Institutes of Healthdefined Common Terminology Criteria記錄記錄3級(jí)及以上級(jí)及以上急性不良反應(yīng)（治療后急性不良反應(yīng)（治療后30d）和晚期不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)）和晚期不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)） 根據(jù)根據(jù)Response Evaluation Criteria的實(shí)體腫瘤標(biāo)準(zhǔn)，局部無(wú)進(jìn)展率定義為腫瘤不超過(guò)的實(shí)體腫瘤標(biāo)準(zhǔn)，局部無(wú)進(jìn)展率定義為腫瘤不超過(guò)SBRT治治療的療的PTV的邊界，腫瘤不超過(guò)的邊界，腫瘤不超過(guò)RFA治

8、療的邊界治療的邊界 腫瘤因殘留而多次行腫瘤因殘留而多次行RFA的不計(jì)入局部治療失敗，除外此后出現(xiàn)進(jìn)展的不計(jì)入局部治療失敗，除外此后出現(xiàn)進(jìn)展 局部進(jìn)展的病人可獲得挽救性治療，包括局部進(jìn)展的病人可獲得挽救性治療，包括RFA,SBRT,肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，索拉非尼肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)，索拉非尼Daniel R.JCO.2015.61.4925患者信息因素因素RFASBRTP病例數(shù)病例數(shù)16163-腫瘤數(shù)腫瘤數(shù)24983-每位患者的腫瘤數(shù)每位患者的腫瘤數(shù).13中位數(shù)中位數(shù)11范圍范圍1-61-4每位患者的腫瘤數(shù)每位患者的腫瘤數(shù)110949.1423392195年齡年齡.09中位中位6062范圍范圍31-81

9、35-85Daniel R.JCO.2015.61.4925患者信息因素因素RFASBRTP性別，男性性別，男性117（72.7）54（85.7）.04種族種族.18白種人白種人132（82.0）36（57.1）非裔美國(guó)人非裔美國(guó)人14（8.7）2（3.2）亞洲人亞洲人7（4.3）1（1.6）其他其他/未明未明8（5.0）24（38.1）肝臟移植肝臟移植34（21.1）4（6.3）.01RFA類型類型-經(jīng)皮經(jīng)皮242（97.2）-經(jīng)腹腔經(jīng)腹腔7（2.8）-Daniel R.JCO.2015.61.4925患者信息因素因素RFASBRTPSBRT基準(zhǔn)的應(yīng)用基準(zhǔn)的應(yīng)用-是是-21（25.3）否否-

10、62（74.7）肝硬化肝硬化238（95.6）65（78.3）.001肝病肝病.14乙型肝炎乙型肝炎24（9.6）3（3.6）丙型肝炎丙型肝炎149（59.8）44（53.0）酒精性肝炎酒精性肝炎21（8.4）10（12.0）非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝13（5.2）1（1.2）其他其他21（8.4）3（3.6）Daniel R.JCO.2015.61.4925患者信息因素因素RFASBRTPChild分級(jí)評(píng)分分級(jí)評(píng)分.003中位數(shù)中位數(shù)6.96.2Child分級(jí)評(píng)分分級(jí)評(píng)分.003A121（49/6）57（68.7）578（32.0）35（42.2）643（17.6）22（26.5）B103

11、（42.2）24（28.9）732（13.1）9（10.8）840（16.4）11（13.3）931（12.7）4（4.8）C20（8.2）2（2.4）1012（4.9）2（2.4）114（1.6）-123（1.2）-141（0.4）-Daniel R.JCO.2015.61.4925患者信息因素因素RFASBRTPAFP.04中位中位8.818.6范圍范圍1.4-42630.01.4-6256.0血小板計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù).62中位中位9297范圍范圍25-50519-293既往肝治療次數(shù)既往肝治療次數(shù).001中位中位02范圍范圍0-70-7Daniel R.JCO.2015.61.4925患者信

12、息因素因素RFASBRTP腫瘤直徑，最大，腫瘤直徑，最大，cm.14中位中位1.82.2范圍范圍0.6-7.00-10.0腫瘤直徑，最大，腫瘤直徑，最大，cm.212cm137（55.0）39（47.6）2cm，3cm57（22.9）21（25.6）3cm，5cm52（20.9）19（23.2）5cm3（1.2）3（3.7）Daniel R.JCO.2015.61.4925患者信息因素因素RFASBRTPT分期分期.32T1123（49.8）38（45.8）T2121（49.0）40（48.2）T3a3（1.2）-T3b-5（16.0）隨訪時(shí)間隨訪時(shí)間.01中位中位20.013.0范圍范圍0-

13、112.80.5-86.5生存患者隨訪時(shí)間生存患者隨訪時(shí)間.001中位中位50.927.0范圍范圍3.5-112.80.5-86.5Daniel R.JCO.2015.61.4925腫瘤局控率腫瘤局控率 RFA組組 1年，年，2年局部無(wú)進(jìn)展年局部無(wú)進(jìn)展率（率（FFLP）分別為）分別為83.6%和和80.2% SBRT組組 1年，年，2年局部無(wú)進(jìn)展年局部無(wú)進(jìn)展率（率（FFLP）分別為）分別為97.4%和和83.8% 20個(gè)腫瘤病灶行第一次個(gè)腫瘤病灶行第一次RFA后后局部有殘留，其中局部有殘留，其中8個(gè)腫瘤病個(gè)腫瘤病灶灶12周內(nèi)再次行周內(nèi)再次行RFA，此部分，此部分不計(jì)入腫瘤局控失敗不計(jì)入腫瘤局控

14、失敗Daniel R.JCO.2015.61.4925腫瘤局控率腫瘤局控率Daniel R.JCO.2015.61.4925生存生存 RFA組患者組患者1年和年和2年生存率分別為年生存率分別為70%和和53% SBRT組患者組患者1年和年和2年生存率分別為年生存率分別為74%和和46% 兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義Daniel R.JCO.2015.61.4925急性不良反應(yīng)急性不良反應(yīng)RFA組組 18例例3級(jí)及以上急性不良反應(yīng)（級(jí)及以上急性不良反應(yīng)（11%） 其中其中1例氣胸，例氣胸，2例膿毒癥，例膿毒癥，2例十二指腸及結(jié)腸穿孔，例十二指腸及結(jié)腸穿孔，3例大出血，例大出血，2例治

15、療后例治療后1月月內(nèi)死亡（內(nèi)死亡（1例血胸，例血胸，1例胃腸道大出血）例胃腸道大出血）SBRT組組 3例例3級(jí)及以上急性不良反應(yīng)（級(jí)及以上急性不良反應(yīng)（5%）p=0.031 vs.RFA 1例放射性肝損傷，例放射性肝損傷，1例胃腸道大出血，例胃腸道大出血，1例惡性腹水例惡性腹水 無(wú)放療相關(guān)性死亡無(wú)放療相關(guān)性死亡 Daniel R.JCO.2015.61.4925晚期不良反應(yīng)晚期不良反應(yīng)RFA組及組及SBRT組組1年（年（2.3% v 3.3%; P = .7)，2年（年（6% v 3.3%; P = .38）3級(jí)及以上晚級(jí)及以上晚期不良反應(yīng)相似期不良反應(yīng)相似RFA組及組及SBRT組組1年年(3

16、.4% v 5.4%; P = .49)，2年年(6.4% v 8.3%;P = .66)3級(jí)及以上晚期級(jí)及以上晚期胃腸道毒性反應(yīng)相似胃腸道毒性反應(yīng)相似未未出現(xiàn)出現(xiàn)5級(jí)及以上的晚期不良反應(yīng)級(jí)及以上的晚期不良反應(yīng)Daniel R.JCO.2015.61.4925Child分級(jí)評(píng)分（分級(jí)評(píng)分（CP評(píng)分）評(píng)分）-肝功能評(píng)估肝功能評(píng)估RFASBRTP治療前治療前6.9（平均值）（平均值）6.2（平均值）（平均值）-治療后治療后3個(gè)月個(gè)月-0.2-0.5.17治療后治療后12個(gè)月個(gè)月-0.3-1.2.005經(jīng)分析，既往治療次數(shù)越多，該次治療后經(jīng)分析，既往治療次數(shù)越多，該次治療后3個(gè)月或個(gè)月或12個(gè)月個(gè)月

17、CP評(píng)分下降越多（評(píng)分下降越多（OR2.11，P=0.002） 腫瘤大小、放療總劑量均與腫瘤大小、放療總劑量均與CP評(píng)分的下降無(wú)關(guān)評(píng)分的下降無(wú)關(guān)Daniel R.JCO.2015.61.4925討論討論 來(lái)自瑪格麗特公主醫(yī)院最大的公開(kāi)發(fā)表前瞻性來(lái)自瑪格麗特公主醫(yī)院最大的公開(kāi)發(fā)表前瞻性SBRT治療治療102例肝細(xì)胞癌，其例肝細(xì)胞癌，其1年局控年局控率及率及2年局控率為年局控率為87%和和74%；其他類似的小樣本回顧性報(bào)道有著類似的局控率；其他類似的小樣本回顧性報(bào)道有著類似的局控率； 本本文獻(xiàn)文獻(xiàn)RFA治療治療2cm的腫瘤的的腫瘤的1,2年局控率與文獻(xiàn)報(bào)道相似（年局控率與文獻(xiàn)報(bào)道相似（83.6%，

18、80.2%）；）；同樣地與其他文獻(xiàn)報(bào)道較大肝細(xì)胞癌高不完全性壞死一致，隨著腫瘤的增大，同樣地與其他文獻(xiàn)報(bào)道較大肝細(xì)胞癌高不完全性壞死一致，隨著腫瘤的增大，RFA對(duì)腫瘤的局控率也隨著下降對(duì)腫瘤的局控率也隨著下降 鑒于這種一致性，我們相信我們報(bào)道中鑒于這種一致性，我們相信我們報(bào)道中SBRT治療較大腫瘤有較高的局控率，可能因治療較大腫瘤有較高的局控率，可能因?yàn)槟[瘤其內(nèi)在的異質(zhì)性，而不是無(wú)效的為腫瘤其內(nèi)在的異質(zhì)性，而不是無(wú)效的RFA或有效的或有效的SBRT RFA治療較大腫瘤，療效會(huì)降低；可能是由于隨著離熱源的距離的增加和不完全性治療較大腫瘤，療效會(huì)降低；可能是由于隨著離熱源的距離的增加和不完全性壞死

19、造成的，也可能與其他技術(shù)有關(guān)壞死造成的，也可能與其他技術(shù)有關(guān)Daniel R.JCO.2015.61.4925討論討論 相反地，該文獻(xiàn)在相反地，該文獻(xiàn)在SBRT治療治療HCC中，腫瘤的大小與局部控制無(wú)相關(guān)性，與其他文獻(xiàn)中，腫瘤的大小與局部控制無(wú)相關(guān)性，與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致報(bào)道一致 既往研究報(bào)道，在既往研究報(bào)道，在SBRT應(yīng)用較高劑量治療應(yīng)用較高劑量治療直徑直徑較小的腫瘤，可以找到一個(gè)較小的腫瘤，可以找到一個(gè)SBRT與腫與腫瘤大小的相關(guān)性。本文獻(xiàn)瘤大小的相關(guān)性。本文獻(xiàn)SBRT的劑量足夠高，局部治療失敗的腫瘤大小閾值也隨之的劑量足夠高，局部治療失敗的腫瘤大小閾值也隨之增大。增大。 本報(bào)道本報(bào)道SBR

20、T劑量足夠，可以解釋局部控制率為什么與劑量劑量足夠，可以解釋局部控制率為什么與劑量-反應(yīng)模式無(wú)關(guān)，這與瑪反應(yīng)模式無(wú)關(guān)，這與瑪格麗特公主醫(yī)院的報(bào)道結(jié)果相一致格麗特公主醫(yī)院的報(bào)道結(jié)果相一致Daniel R.JCO.2015.61.4925討論討論 SBRT治療會(huì)導(dǎo)致放療性肝損傷，并且單因素分析與治療會(huì)導(dǎo)致放療性肝損傷，并且單因素分析與RFA相比，相比，SBRT治療治療CP評(píng)分較治評(píng)分較治療前會(huì)輕度下降，進(jìn)行多因素分析后顯示，這與既往肝臟治療次數(shù)有關(guān)。療前會(huì)輕度下降，進(jìn)行多因素分析后顯示，這與既往肝臟治療次數(shù)有關(guān)。 與與SBRT相比，相比，RFA治療有較多的急性不良反應(yīng)和治療相關(guān)性死亡，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意治療有較多的急性不良反應(yīng)和治療相關(guān)性死亡，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義義Daniel R.JCO.2015.61.4925不足之處不足之處 SBRT治療的患者中有較多的既往肝治療次數(shù)，且接受