不同劑量達沙替尼對慢性粒細胞白血病療效的META分析

1、不同劑量達沙替尼對慢性粒細胞白血病療效的Meta分析慢性粒細胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)是骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15，全球年發(fā)病率為1.6-2.0/10萬1。我國1986至1988年在22個省(市、自治區(qū))46個調(diào)查點進行白血病發(fā)病情況調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0.36/10萬。CML特征是帶有9號和22號染色體易位的造血干細胞克隆性擴增，這種染色體易位稱為費城染色體(Ph)。t(9；22)導致BCR-ABL融合基因的產(chǎn)生，該融合基因產(chǎn)生融合蛋白p210BCR-ABL。P210蛋白具有極強的酪氨酸激酶活性，使一系列信號蛋白

2、發(fā)生持續(xù)性磷酸化，影響細胞的增殖分化、凋亡及黏附，從而導致CML發(fā)生1。酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)為治療CML的靶向藥物，可阻斷ATP位點，選擇性抑制p120蛋白的酪氨酸激酶活性，抑制細胞增殖并誘導其凋亡2。作為二代酪氨酸激酶抑制劑，達沙替尼于2006年正式應用于一代酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼抵抗或不耐受的CML患者。與伊馬替尼相比，二代酪氨酸激酶抑制劑優(yōu)點有：靶向作用于Ph+CML的病因及關(guān)鍵驅(qū)動因素；減少因非靶向位點而引起的不良反應；克服可能影響藥物結(jié)合的基因突變3。理論上，達沙替尼半衰期為4-5小時，最大血藥濃度出現(xiàn)在口服后0.56小時，

3、每日2次的用藥方式可維持穩(wěn)定有效的血藥濃度。但是，關(guān)于達沙替尼的單次用藥和雙次用藥各研究觀點不一，現(xiàn)今推薦的治療方案有140 mg，qd及70 mg，bid。本研究采用系統(tǒng)評價的方法比較達沙替尼單次用藥與雙次用藥對CML患者的臨床療效，以為臨床用藥提供指導。1 資料與方法1.1 納入與排除標準1.1.1研究設計隨機對照試驗。1.1.2研究對象包括對伊馬替尼抵抗或不耐受的慢性期(CML in chronic phase，CP-CML)、加速期(CML in accelerated phase，AP-CML)及急變期(CML in blast phase，BP-CML)慢性髓細胞白血病患者。患者年

4、齡及性別等不限。排除費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)。1.1.3干預措施治療組采用達沙替尼140 mg，qd口服方案，對照組采用達沙替尼70mg，bid口服方案。1.1.4觀察指標完全血液學反應(complete hematologic response，CHR)，指血小板計數(shù)450109/L，白細胞計數(shù)10x109/L，外周血中無髓系不成熟細胞，嗜堿性粒細胞5，骨髓中原始細胞5，無疾病癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失；主要細胞遺傳學反應(major cytogenetic response，MCyR)包括完全細胞遺傳學反應(CCyR)和部分細胞遺傳學反應(PCyR)，部分細胞

5、遺傳學反應指Ph染色體被抑制至分裂相135；完全細胞遺傳學反應(complete cytogenetic response，CCyR)指Ph染色體細胞消失(Ph+=0)。1.2 檢索策略以“dasatinib、sprycel、dasatinib tablets、chronic myeloid leukemia、CML/BCR-ABL negative”為英文檢索詞，以“達沙替尼、施達賽、慢性髓細胞性白血病、慢性髓細胞白血病、慢性粒細胞白血病、慢性髓系細胞白血病”為中文檢索詞，采用自由與主題相結(jié)合的方法，計算機檢索EMbase(19742014.12)、OVID(1966-2014.12)、Co

6、chrane Library(2014年第11期)、CBM(1979-2014.12)、CNKI(19942014.12)等數(shù)據(jù)庫，全面收集達沙替尼治療CML的隨機對照試驗，并手工檢索相關(guān)領(lǐng)域的雜志及追查納入研究的參考文獻。文獻篩選及數(shù)據(jù)提取由兩位研究者獨立完成并交叉核對，如遇分歧，由第三位研究者解決。1.3 質(zhì)量評價和數(shù)據(jù)提取根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價指導手冊5.0.1的RCT質(zhì)量評價標準，由兩位研究者獨立評價納入文獻質(zhì)量，而后交叉核對，如有分歧，由第三位研究者協(xié)助解決。評價內(nèi)容包括：隨機分組方法；分配隱藏；盲法；不完整結(jié)果數(shù)據(jù)；選擇性報告結(jié)果；其他偏倚；以上各條目按“是”(低偏倚風險)、

7、“不清楚”及“否”(高偏倚風險)為評價結(jié)果。1.4 統(tǒng)計分析采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.1.6軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用標準化均數(shù)差(SMD)，計數(shù)資料采用相對危險度(RR)，各效應量均以95CI表示，統(tǒng)計檢驗水準為=0.05。研究間異質(zhì)性以=0.05及I2=50為檢驗水準。當I250時，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型進行合并分析。按照疾病分期進行亞組分析。2 結(jié)果2.1 文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。最初檢索到相關(guān)文獻586篇，閱讀全文后獲得8篇文獻，最終納入4個研究4-7（2個隨機對照試驗，不同隨訪時間），862例患者。2個RCT在www.clinical

8、上的試驗注冊號分別為NCT00123487及NCT00123474，均為英文。Shah 20086及Shah 20107為同一RCT，研究對象為CP-CML患者，觀察時間為6和24個月；其他2篇文獻Kantarjian 20094及Saglio 20105為同一RCT的分中心結(jié)果報道，研究對象為不同進展期的CML患者，包括AP-CML和BP-CML，觀察時間為15和24個月。納入研究的基本特征見表1。圖1 文獻篩選流程及結(jié)果表1 納入研究的基本特征2.2 納入研究的質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價指導手冊評價條目及方法，Shah 20086及Shah 20107根據(jù)伊馬

9、替尼抵抗或不耐受情況使用置換區(qū)組法進行隨機分組，Saglio 20105根據(jù)慢性髓細胞白血病急性淋巴細胞變(1ymphoid blast phase-CML，LBP-CML)及慢性髓細胞白血病急性髓細胞變(myeloid blast phase-CML，MBP-CML)情況使用置換區(qū)組法進行隨機分組，Kantarjian 20094僅提及使用隨機分組，但未介紹隨機方法；納入研究均為開放試驗，未報告分配隱藏方法，且均為達沙替尼生產(chǎn)公司(Bristol-Myers Squibb)提供資金資助。納入研究的具體質(zhì)量評價結(jié)果見表2。表2納入研究的方法學質(zhì)量評價2.3 療效評價2.3.1完全血液學反應(C

10、HR)1篇文獻6報告了達沙替尼140mg，qd和70mg，bid短期治療CP-CML的CHR結(jié)果，共335例。研究結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義RR=0.99，95CI(0.90，1.07)，P=0.733篇文獻4, 5, 7報告了達沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療CML的CHR結(jié)果，共862例。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無異質(zhì)性(P=0.77，I2=0)，故采用固定效應模型進行合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義RR=0.97，95CI(0.88，1.07)，P=0.58(見圖2)。按照慢性期及進展期進行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示，達沙替尼140mg，qd和70m

11、g，bid長期治療慢性髓細胞白血病慢性期RR=0.99，95CI(0.91,1.07)，P=0.73及進展期RR=0.95，95CI(0.77，1.18)，P=0.66患者，其CHR差異無統(tǒng)計學意義。圖2 沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療CML的CHR的Meta分析2.3.2完全細胞遺傳學反應(CCyR) 1篇文獻6報告了達沙替尼140mg，qd和70mg，bid短期治療CP-CML的CCyR結(jié)果，共335例。研究結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義RR=0.99，95CI(0.78，1.26)，P=0.95。3篇文獻4, 5, 7報告了達沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期

12、治療CML的CCyR結(jié)果，共852例。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無異質(zhì)性(P=0.88，I2=0)，故采用固定效應模型進行合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義RR=0.94，95CI(0.80，1.11)，P=0.47(見圖3)。按照慢性期及進展期進行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示，達沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療慢性髓細胞白血病慢性期RR=0.94，95CI(0.76，1.15)，P=0.55及進展期RR=0.94，95CI(0.72，1.23)，P=0.66患者，其CCyR差異無統(tǒng)計學意義。圖3沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療CML的CCyR的Me

13、ta分析2.3.3主要細胞遺傳學反應(MCyR)l篇文獻6報告了達沙替尼140mg，qd和70mg，bid短期治療CP-CML的MCyR結(jié)果，共335例。研究結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義RR=1.01，95CI(0.83，1.22)，P=0.95，達沙替尼單次用藥和雙次用藥短期治療CP-CML的MCyR差異無統(tǒng)計學意義。3篇文獻4, 5, 7報告了達沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療CML的MCyR結(jié)果，共852例。異質(zhì)性檢驗顯示各研究間無異質(zhì)性(P=0.70，I2=0)，故采用同定效應模型進行合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計學意義RR=0.99，95CI(0.86，

14、1.13)，P=0.86(見圖4)。按照慢性期及進展期進行亞組分析，Meta分析結(jié)果顯示，達沙替尼140mg，qd和70mg，bid對長期治療慢性髓細胞白血病慢性期RR=1.03，95CI(0.87，1.21)，P=0.77及進展期RR=0.95，95CI(0.76，1.18)，P=0.64的MCyR差異無統(tǒng)計學意義。圖4沙替尼140mg，qd和70mg，bid長期治療CML的MCyR的Meta分析3 討論 本Meta分析結(jié)果顯示，與70mg，bid相比，達沙替尼140mg，qd對短期治療CP-CML患者的CHR、CCyR及MCyR療效相似；兩種治療方案對長期治療慢性期及進展期CML的患者效果

15、也相似。另外，單次用藥可簡化用藥程序，有更高的依從性，故臨床可根據(jù)患者服藥依從性及對伊馬替尼的治療反應采取個體化用藥。臨床上BP-CML可分為MBP-CML和LBP-CML，BP-CML與AP-CML合稱為疾病進展期。對于伊馬替尼抵抗或不耐受的AP-CML和BP-CML患者，F(xiàn)DA于2006年推薦達沙替尼的劑量為70mg，bid，后來根據(jù)Stone等研究的結(jié)果于2010年將其修改為140mg，qd。故本研究重點比較了達沙替尼140mg，qd和70mg，bid的臨床療效及兩種治療方案對進展期與慢性期CML的療效有無差異。本Meta分析納入研究分別觀察了達沙替尼對CP-CML、BP-CML和AP-

16、CML的效果，我們將Saglio 2010觀察結(jié)果中的MBP-CML及LBP-CML整合為BP-CML，并將其與Kantarjian 2009中的AP-CML均視為CML進展期，按照疾病進展期和慢性期進行亞組分析。兩個RCT的觀察時間為6、15及24個月不等，Meta分析將6個月的觀察結(jié)果作為短期療效，將15和24個月的作為長期療效進行評價。Shah 2008及Shah 2010根據(jù)伊馬替尼抵抗或不耐受情況使用置換區(qū)組法進行隨機分組；Saglio 2010以MBP-CML及LBP-CML為分層因素，使用置換區(qū)組法隨機分為達沙替尼140mg，qd和70mg，bid兩組，Meta分析將兩者的觀察結(jié)

17、果合并處理。Kantarjian 2009僅提及使用隨機分組，但未介紹隨機方法；納入研究為或期開放試驗，因觀察指標為客觀指標，故無需對結(jié)局測量人員施盲，但未介紹對研究人員及試驗對象實施盲法；經(jīng)與試驗報告比較，納入研究注冊計劃書的試驗結(jié)果數(shù)據(jù)均予報告，不存在選擇性報告結(jié)局指標；納入研究均為達沙替尼生產(chǎn)公司(Bristol-Myers Squibb)提供資金資助，降低了Meta分析結(jié)果的可信度。本Meta分析存在以下不足之處：本研究旨在探討達沙替尼140mg，qd和70mg，bid療效有無差異，未分析藥物不良反應；2個研究6, 7報告了100mg，qd與50mg，bid的療效，但本研究未納入分析；

18、納入研究均為或期臨床試驗，分析結(jié)果仍需科學設計的期試驗驗證；達沙替尼為二線治療用藥，價格昂貴，但本研究未收集到經(jīng)濟學數(shù)據(jù)。綜上所述，達沙替尼140mg，qd和70mg，bid對CML患者療效相同，但由于本研究納入文獻數(shù)量及研究設計的局限性，上述結(jié)論有待在今后的臨床研究中進一步驗證。參考文獻：1.OBrien S, Berman E, Borghaei H, et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: chronic myelogenous leukemia. Journal of the National Comprehensiv

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20、arch Fortschritte der Krebsforschung Progres dans les recherches sur le cancer 2014; 201: 27-65.4.Kantarjian H, Cortes J, Kim DW, et al. Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase resistant or intolerant to ima

21、tinib: 15-month median follow-up. Blood 2009; 113(25): 6322-9.5.Saglio G, Hochhaus A, Goh YT, et al. Dasatinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant chronic myeloid leukemia in blast phase after 2 years of follow-up in a phase 3 study: efficacy and tolerability of 140 milligrams once daily and 70 milligrams twice daily. Cancer 2010; 116(16