感染病例慢性病毒EB感染

1、感染性病例病例摘要-現(xiàn)病史 患兒，男， 5歲，因“間斷發(fā)熱11個月”入院。 患兒于11個月前無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達40C，無寒戰(zhàn)，伴咽痛、扁桃體腫大，無皮疹、無咳嗽。 當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷上呼吸道感染，予抗生素及阿昔洛韋治療后，患兒體溫降至正常。病例摘要-現(xiàn)病史 但此后每20天至1個月左右，患兒反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，每次持續(xù)35天，均予上述治療好轉(zhuǎn)。 8個月前行腹部B超檢查提示患兒肝脾大(具體不詳)， 5個月前患兒發(fā)熱時面部出現(xiàn)散在丘疹樣皮疹，無癢感，同時有口腔潰瘍。病例摘要-現(xiàn)病史 于當(dāng)?shù)夭檠狤B病毒(EBV)CA-IgM陰性， CA-IgG、EA-IgG、NA-IgG均陽性。 血常規(guī):白細(xì)胞22.6

2、109/L，血紅蛋白111g/L，中性粒細(xì)胞0.562，淋巴細(xì)胞0.346 懷疑傳染性單核細(xì)胞增多癥， 間斷應(yīng)用更昔洛韋治療體溫控制不滿意，皮疹及口腔潰瘍無明顯好轉(zhuǎn)，為進一步診治轉(zhuǎn)入我院。病例摘要-個人史及家族史 本患兒為孕1產(chǎn)1， 孕產(chǎn)史及生長發(fā)育史無異常， 否認(rèn)毒物、藥物接觸史。 否認(rèn)家族遺傳病史， 患兒父母非近親結(jié)婚。 既往體健。病例摘要體格檢查 體溫38.4C，呼吸32/min，心率112/min，體重18kg， 發(fā)育營養(yǎng)好，顏面部散在痘狀丘疹樣皮疹。 雙側(cè)頸部及腹股溝可觸及67枚腫大淋巴結(jié)，大者約1cm1cm，小者約0.5cm0.8cm.質(zhì)軟、無觸痛。病例摘要體格檢查 咽充血，雙側(cè)扁

3、挑體II度腫大，可見分泌物。 雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。 心律齊，各瓣膜昕診區(qū)未聞及明顯雜音。 腹軟，肝肋下2cm，脾肋下2cm，質(zhì)軟，無壓痛。 神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。病例摘要輔助檢查（1） 血常規(guī):白細(xì)胞13109/L，紅細(xì)胞3.2510I2/L，血紅蛋白98g/L，中性粒細(xì)胞 0.70，淋巴細(xì)胞0.18。 骨髓象:增生明顯活躍，粒系增生明顯，早期細(xì)胞比例略高:紅系、巨核系統(tǒng)大致正常。血生化:大致正常:自身抗體陰性; 抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)陰性:紅細(xì)胞沉降率44mm/h; CRP 11 mg/L。病例摘要輔助檢查（2） 細(xì)胞免疫CD系列: CD30.05(正常值0.550.82)，

4、 CD4 0.024(正常值0.250.57)、CD8 0.054(正常值0.130.33)， 均顯著減低，B細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞比例大致正常。體液免疫Ig系列: IgG、IgA、IgE 均升高。胸部X線片:間質(zhì)性肺炎。 EBV-IgG:陽性，滴度1:2560。 病例摘要輔助檢查（3） 顏面皮疹病理:以T細(xì)胞為主的淋巴組織增生:免疫組化CD3(+)，CD20 (-)，CDla(-)， CD30(-)，Ki67 (40%，+)， CD68(-)，CD56(-)，EB病毒RNA (EBER) (+)。腹股溝淋巴結(jié)病理:T細(xì)胞為主的淋巴組織增生:提示慢性活動性EB病毒感染，EBER (+十。 電鏡檢查

5、:未找到特殊顆粒。 治療經(jīng)過入院后先后予患兒更昔洛韋、丙種球蛋白、胸腺素等治療。 患兒仍間斷發(fā)熱，面部皮疹反復(fù)出現(xiàn)，口腔潰瘍加重， 白細(xì)胞為(1050) X 109/L，且逐漸出現(xiàn)幼稚細(xì)胞(0.050.10)。 骨髓象示增生明顯活躍，幼稚細(xì)胞逐漸增多(0.2150.34)，但形態(tài)學(xué)難以鑒定其來源。病例摘要治療經(jīng)過 多次行骨髓白血病免疫分型表型混亂，表達B系、T系、髓系抗原。 骨髓組化提示糖原染包(PAS)、過氧化物酶(POX)、蘇丹黑B、特異性酯酶、非特異性酯酶及非特異性酯酶十NaF抑制均陽性。 骨髓病理顯示增生極度活躍，幼稚細(xì)胞廣泛增生。融合基因及原癌基因檢測陰性; TCRy/TCRS/Ig

6、H基因重排均陰性。病例摘要治療經(jīng)過 骨髓細(xì)胞培養(yǎng)染色體檢查提示“ 47， XY， + 8 (8號染色體三體)”。 遂按急性白血病治療，先后予DA+VD， DA及VDLD方案(D，柔紅霉素; A，阿糖胞苷; V，長春新堿; L，門冬酰胺酶)化療， 患兒臨床癥狀消失，復(fù)查骨髓象完全緩解， 下一步準(zhǔn)備行造血干細(xì)胞移植。家長不同意進一步治療出院。病例摘要治療經(jīng)過病例分析病例特點 本病例特點為:學(xué)齡兒童，慢性起病，病史遷延。 以間斷發(fā)熱、皮疹、口腔潰瘍、肝脾大為主要表現(xiàn)，外周血白細(xì)胞增高，幼稚細(xì)胞逐漸增多?？垢腥局委熜Ч患?，化療有效。 查體見顏面皰狀丘疹、口腔潰瘍、淺表淋巴結(jié)腫大、肝牌大。病例分析病例

7、特點 本病例特點為:輔助檢查提示EBV持續(xù)感染大于6個月: 顏面皮疹及腹股溝淋巴結(jié)病理提示以T細(xì)胞為主的淋巴組織增生， 免疫組化提示EBER陽性，有EB病毒活動的證據(jù)， 根據(jù)患兒上述特征，慢性活動性EBV感染(CAEBV)診斷明確。病例分析病例特點 患兒外周血白細(xì)胞、幼稚細(xì)胞逐漸增多: 骨髓象增生明顯活躍，幼稚細(xì)胞逐漸增高，最終大于0.30; 白血病免疫分型表達B系、T系及髓系抗原:組化提示PAS、POX、蘇丹黑B、特異性酯酶、非特異性酯酶及非特異性酯酶+NaF抑制全部陽性， 骨髓細(xì)胞染色體檢查為“47， 8三體”。 結(jié)合患兒病程演變過程診斷急性非淋巴細(xì)胞白血病明確。病例分析病例特點 EB病毒

8、感染多發(fā)生于兒童期， 絕大多數(shù)感染(尤其是兒童)是短暫、輕微且無癥狀的， 很少留有后遺癥。 大多預(yù)后良好。 無癥狀或不典型感染，多見于年幼兒。 顯性表現(xiàn)常較輕微，如上呼吸道感染、扁挑體炎、持續(xù)發(fā)熱伴或不伴淋巴結(jié)腫大。病例分析病例特點 急性傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)為原發(fā)性EBV急性感染的典型表現(xiàn)， 出現(xiàn)典型發(fā)熱、咽炎、淋巴結(jié)腫大三聯(lián)征。 若無并發(fā)癥，病程一般為24周，偶可延至數(shù)月。 少數(shù)患者于急性期后發(fā)展為慢性EBV感染。病例分析病例特點 此類EBV感染應(yīng)符合以下條件: 發(fā)熱，肝脾、淋巴結(jié)腫大等活動性癥狀反復(fù)出現(xiàn)或持續(xù)數(shù)月以上; 缺乏明確的基礎(chǔ)疾病: 有特異性的抗EBV抗體，主要是CA-Ig

9、G、EA-IgG、NA-IgG增高，且病變組織或外用血淋巴細(xì)胞可檢測到EBVDNA; 無其他感染能解釋上述癥狀，即稱為慢性活動性EB病毒感染( chronic active epstein-Barr virus infection， CAEBV)。 CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)(美國國立衛(wèi)生研究院修訂，表18-1)。 其是一種罕見并常致死的疾病， 是一種與EBV相關(guān)的，以慢性疲勞、發(fā)熱、淋巴結(jié)病和(或)肝脾大為特征的疾病， 還可有貧血、皮疹、黃疸、腹瀉及對蚊蟲叮咬的變態(tài)反應(yīng)。與EBV抗體不正常產(chǎn)生相關(guān)。病例分析病例特點 男女均可發(fā)病，可發(fā)生在任何年齡。 但12歲以下兒童，特別是幼兒期發(fā)病最多見。 總體

10、上患者預(yù)后不好， 尤其是出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者，一半以上患者從首發(fā)癥狀出現(xiàn)后5年內(nèi)因嚴(yán)重并發(fā)癥死亡。 主要死因為肝衰竭、心力衰竭、機會性感染等。 臨床研究表明，發(fā)病年齡在8歲以上者預(yù)后較好，臨床合并血小板減少者預(yù)后更差。 急性或慢性EB病毒(EBV)感染后引起的暴發(fā)性EBV陽性T細(xì)胞增殖性疾病多發(fā)生在亞洲。病例分析病例特點 表18-1 CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn) I.下述情況持續(xù)6個月以上 (1)從EBV原發(fā)感染開始癥狀一直持續(xù) (2) EBV抗體滴度異常(包括抗CA-IgG1 : 5 120，抗EA抗體1: 640或EBNA抗體1: 2) 病例分析病例特點II .主要臟器受損的組織學(xué)標(biāo)志 (1)淋巴結(jié)炎

11、 (2)噬血現(xiàn)象 （3)腦膜腦炎 (4)持續(xù)性肝 、(5)脾大 (6)間質(zhì)性肺炎 (7)骨髓增生不良 (8)視網(wǎng)膜炎 病例分析病例特點 III.證實受損組織或外周血中EBV數(shù)量增多 (1)受損組織中EBV的DNA、RNA或蛋臼質(zhì)增多: (2)外周血中EBV的DNA水平增高 診斷CAEBV需滿足上述每一項中的至少1條并除外任何免疫缺陷病(包括HIV感染)病例分析病例特點病例分析發(fā)病機制 目前CAEBV的發(fā)病機制主要考慮以下幾方面。 宿主免疫異常: EBV是已知的8個人類皰疹病毒之一，它是線性雙鏈DNA病毒，目前已有多種疾病被證實與EBV感染有關(guān)。 本病的特征在于增殖的EBV除感染B細(xì)胞外，還感染

12、T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞，研究證實其存在自然殺傷細(xì)胞、EBV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)功能受損等多種免疫異常，病例分析發(fā)病機制 IFN-y、IL-6、IFN-等介質(zhì)的釋放和激活的T細(xì)胞產(chǎn)生的介質(zhì)導(dǎo)致了CTL免疫失衡， 繼之通過Fas (CD95)lFas配體和穿孔蛋白/顆粒酶兩個主要途徑，由CTL細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性導(dǎo)致嚴(yán)重組織損害， 主要是血管系統(tǒng)損害。 因此認(rèn)為患兒在免疫功能障礙為最主要的發(fā)病原因。病例分析發(fā)病機制 可以說CAEBV實際上屬于對EBV的特異性免疫不全狀態(tài)。感染的細(xì)胞逃逸CTL免疫監(jiān)控，可以擴增并導(dǎo)致慢性感染。 50%有外周血單核細(xì)胞(PBMC)染色體畸變，并有更

13、明顯的惡變率。 EBV克隆和染色體畸變導(dǎo)致EBV感染細(xì)胞克隆擴增，宿主發(fā)展為淋巴細(xì)胞增殖性痰病， CAEBV常發(fā)展為腫瘤如惡性淋巴瘤。病例分析發(fā)病機制 本患兒顏面皮疹、間質(zhì)性肺炎等組織損害表現(xiàn)，臨床存在嚴(yán)重細(xì)胞免疫功能紊亂，最終發(fā)展為克隆性異常的惡性血液腫瘤，考慮與本因素相關(guān)。 (2)穿孔蛋白基因突變:穿孔蛋白基因突變導(dǎo)致失控的淋巴細(xì)抱增殖性疾病。穿孔蛋白功能的喪失，T細(xì)胞或自然殺傷細(xì)胞可能不能控制EBV感染細(xì)胞的擴增，導(dǎo)致一個持續(xù)的活動性感染。病例分析發(fā)病機制 （3) CD40異位表達: CD40L是腫瘤壞死因子(TNF)家族中的一員，主要在激活的T細(xì)胞表達，是EBV在宿主細(xì)胞存活和轉(zhuǎn)錄的重

14、要效應(yīng)物。CD40導(dǎo)致EBV克隆擴增及CAEBV患者惡性轉(zhuǎn)化。 (4)遺傳因素:有研究證實患兒的免疫學(xué)異常與家族因素有一定關(guān)系，本癥患兒HLA-A24陽性的頻率極高，性連鎖淋巴細(xì)胞增殖性疾病(XLPD)的男孩證實存在淋巴細(xì)胞激活分子信號相關(guān)蛋白SAP/SH2DIA基因的特異突變，另外本病美國罕見，日本、韓國、中國相對多見，提示本病與遺傳相關(guān)。病例分析治療 根據(jù)外周血中EBV感染細(xì)胞的主要類型，CAEBV可分為T細(xì)胞型和自然殺傷細(xì)胞型兩種，少見B細(xì)胞型和混合細(xì)胞型。 但在病程中，感染細(xì)胞的主要類型可由T細(xì)胞向自然殺傷細(xì)胞轉(zhuǎn)化。T細(xì)胞型主要表現(xiàn)為發(fā)熱及高滴度EBV相關(guān)抗體。其病理機制主要是T細(xì)胞的

15、激活及細(xì)胞因子的釋放導(dǎo)致了嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)及發(fā)熱。 自然殺傷細(xì)胞型主要表現(xiàn)為蚊蟲過敏及相應(yīng)的皮膚損害，骨髓或外周血中大顆粒樣異常淋巴細(xì)胞增多及IgE滴度升高，且其染色體異常者較T細(xì)胞型多。病例分析治療 相對而言，T細(xì)胞型CAEBV預(yù)后更不好。 兩型均可能發(fā)展為T細(xì)胞/自然殺傷細(xì)胞的淋巴細(xì)胞增殖性疾病(LPD)甚至惡性淋巴瘤及白血病。 本例患兒病史迂延，有EBV的持續(xù)感染，在EBV持續(xù)感染1年左右出現(xiàn)急性白血病表現(xiàn)，且為罕見的急性全髓細(xì)胞白血病，骨髓染色體異常，考慮為CAEBV繼發(fā)。 病例分析治療 對CAEBV患者目前缺乏統(tǒng)一有效的治療方案，尚無令人滿意的治療措施， 最好的治療是控制疾病進展。 治

16、療有效的病例多局限在個例，且多為暫時緩解，很少有徹底根治的病例。病例分析治療 應(yīng)用阻礙DNA多聚酶合成的藥物如阿昔洛韋、更昔洛韋等抗病毒治療，使病毒載量下降，但作用短暫，停藥后病毒載量復(fù)又上升。 本例患兒在起病后不久一直間斷抗病毒治療，同樣療效不滿意。 有研究表明，慢性活動性EB病毒感染時與裂解感染有關(guān)的基因未見表達，提示常規(guī)抗病毒藥物并不適合，因為這些藥物的主要作用是抑制DNA聚合酶及病毒在裂解感染時的復(fù)制。病例分析治療 鑒于宿主免疫因素在疾病發(fā)生中的重要作用，目前己有、y-干擾素治療CAEBV及IL-2治療嚴(yán)重CAEBV有效的個例報道， 其可促進宿主B細(xì)胞分化;增強殺傷細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的

17、活性，有助于恢復(fù)患兒的免疫功能，清除EBV及EBV感染細(xì)胞。 嚴(yán)重病例如合并噬血細(xì)胞綜合征(HLH)者可應(yīng)用包括依托泊苷(YP-16)、 激素、環(huán)孢素在內(nèi)的免疫化學(xué)治療，常?？梢钥刂撇∏?。病例分析治療 近年，國外采用單克隆抗體療法，輸注自體EBV特異性CTL取得了一定效果。這種治療能安全地喚醒免疫缺陷患者EBV特異細(xì)胞免疫反應(yīng)，改善CAEBV相關(guān)癥狀及使病毒免疫血清學(xué)正?；?，被認(rèn)為是安全、有效的治療輕/中度CAEBV的治療方法。 造血干細(xì)胞移植免疫重建為徹底治療本病的根本方法，但治療相關(guān)毒性大，對化療失敗者有效 專家點評 CAEBV是一種預(yù)后不良的全身性感染， 病死率較高?；急静『蠹s半數(shù)患兒于

18、45年后死亡， 較常見的死亡原因為臟器功能不全、惡性腫瘤、機會性感染及病毒相關(guān)噬血細(xì)胞綜合征(YAHS)等。專家點評 治療根本應(yīng)為重建機體對EEV的有效免疫，徹底消除被EEV感染或克隆增殖的淋巴細(xì)胞。 因此，輸注自體或供體EBV特異性T細(xì)胞或造血干細(xì)胞移植應(yīng)為有前提的治療。 由于CAEBV患者常有多器官損害反嚴(yán)重并發(fā)癥，干細(xì)胞移植后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險較大。感謝大家聆聽 CAEBV的診斷標(biāo)準(zhǔn)(美國國立衛(wèi)生研究院修訂，表18-1)。 其是一種罕見并常致死的疾病， 是一種與EBV相關(guān)的，以慢性疲勞、發(fā)熱、淋巴結(jié)病和(或)肝脾大為特征的疾病， 還可有貧血、皮疹、黃疸、腹瀉及對蚊蟲叮咬的變態(tài)反應(yīng)。與EBV抗體不正常產(chǎn)生相關(guān)。病例分析病例特點 III.證實受損組織或外周血中EBV數(shù)量增多 (1)受損組織中EBV的DNA、RNA或蛋臼質(zhì)增多: (2