注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(強克)說明書(完整)

1、注射用重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白使用說明書【藥品名稱】通用名：注射用重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白 商品名：強克英文名： Recombinant Human TNF Receptor-Ig Fusion Protein forInjection漢語拼音： Zhusheyong Chongzu Ren Erxing Zhongliuhuaisiyinzi Shouti Kangti Ronghedanbai【性 狀】本品為無菌白色凍干粉針劑。【主要成分】每瓶含重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白 25 毫克，甘露醇 40 毫 克，蔗糖 10 毫克，三羥甲基氨基甲

2、烷 1.2 毫克。用 1 毫升滅菌注射用水溶解。 【藥理毒理】1. 藥理 重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白是一個二聚體的融合 蛋白，包含人 75KDa腫瘤壞死因子受體（ TNFR）（ p75）的細胞膜外配體結(jié)合部 分與人 IgG1 的 Fc 片段，包含 934 個氨基酸，表觀分子量約為 150K道爾頓（KDa）。TNF是機體自然產(chǎn)生的一種細胞因子，參與正常的炎癥和免疫反應(yīng)。在強直 性脊柱炎關(guān)節(jié)病變的炎癥反應(yīng)中， TNF起著重要的作用。TNF存在 55KDa蛋白（p55） 和 75KDa蛋白（ p75）兩類受體，它們均以單體的形式存在于細胞表面。 TNF的 生物學(xué)活性取決于它與細胞表面

3、兩類受體分子的結(jié)合。重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白的作用機制是競爭性地與 TNF 結(jié)合，阻止 TNF與細胞表面 TNF受體的結(jié)合，抑制 TNF的生物學(xué)活性。2. 毒理 小鼠急性毒性試驗結(jié)果顯示，靜脈注射 1.09g/kg 劑量的重組人 型腫瘤壞死因子受體 -抗體融合蛋白， 未見毒性反應(yīng)。猴長期毒性試驗結(jié)果顯示， 每周2次連續(xù)皮下注射 180天15.0 mg/kg劑量的重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白，未見有明顯的毒性。【藥代動力學(xué)】32 名中國健康成年受試者單次皮下給予重組人型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白后，血清濃度 -時間曲線在 12.5mg、25mg、37.5 mg

4、 、50mg劑量范圍 內(nèi)與劑量呈正比例增高。推薦劑量 25mg和 50mg后，峰濃度 (Cmax) 分別為 1.5 ± 0.5 和 2.4 ± 0.88 g/mL；達峰時間個體差異大波動于 36-72 小時間。 AUC分 別為 213 ± 46 和 362 ± 148 g·h/mL；消除半衰期 (t 1/2) 約為 60-90 小時； 表觀分布容積 Vd/F約為 1530L/kg ，表明主要分布于血液； 清除率 CL/(F) 約為 0.1 0.2 L/h 。在低劑量 (12.5mg和25mg)時，男性的 Cmax顯著高于女性。在 19 例中度活

5、動性男性強直性脊柱炎患者中，研究了治療擬采用兩種給藥 方案進行多次皮下注射藥代動力學(xué)研究。兩種給藥方案分別為皮下注射 25 mg/ 次，每隔 3天1次(25mg/次/3 日)；和 50 mg/次每隔 7天1次(50mg/次/7 日)。 兩組均在連續(xù)給藥第 5次后接近穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)濃度無明顯差異， CSSmax分別為 2.2 ± 0.5 和 2.5 ± 1.0 g/mL；CSSmin分別為 1.6 ± 0.3 和 0.7 ± 0.4 g/mL。25mg/ 次/3 日組 Cmax和 Cmin 間差異較小。兩種給藥方案的首次與末次給藥后藥代動力學(xué) 參數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差

6、異。獼猴藥代動力學(xué)研究表明：重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白進 入體內(nèi)后分布全身， 不能穿透血腦屏障。 平均血清組織濃度在 12-24 小時達到峰 值，隨后緩慢下降， 10 天仍未恢復(fù)正常，推測腎臟、膽汁和腸道可能是代謝部 位。主要從尿中排泄，其次為糞排泄。【適應(yīng)癥】本品適用于中度及重度強直性脊柱炎患者?！居梅ê陀昧俊勘酒窇?yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。成人推薦劑量每次 50mg，皮下注射，每周一次。 注射前每瓶用 1 毫升滅菌注射用水溶解?！居行浴?40名中度及重度活動性強直性脊柱炎患者參加了為期12 周的隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心的臨床試驗。雙盲期，2 周時達到 ASAS20的比例

7、安慰劑組為 15.5%，注射用重組人型腫 瘤壞死因子受體 -抗體融合蛋白組為 58.3%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P < 0.001 )， 說明注射用重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白治療起效迅速，對病情 改善明顯。 6 周時達到 ASAS20的比例安慰劑組為 29.1%，注射用重組人型腫瘤 壞死因子受體 - 抗體融合蛋白組為 69.5%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義( P < 0.001 )。 注射用重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白組在 12 周時達到 ASAS20的 比例是 81.0%，療效持久穩(wěn)定。對照組在開放期經(jīng)過 6 周注射用重組人型腫瘤 壞死因子受體 -抗體融

8、合蛋白治療，在 12 周時達到 ASAS20的比例是 83.6%，治 療效果明顯。雙盲期，不良反應(yīng)發(fā)生率在注射用重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合 蛋白組和安慰劑組中分別為 55.8%和 26.9%，有統(tǒng)計差異；開放治療期，不良反 應(yīng)發(fā)生率為 46.8%。絕大部分為輕度注射部位反應(yīng)和上呼吸道感染。所以，患者 對注射用重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白都能很好的耐受，不良反 應(yīng)發(fā)生輕。根據(jù)國外同類產(chǎn)品的臨床研究結(jié)果， 由 277 名強直性脊柱炎患者參加的為期 6 個月的隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗中，第十二周達到ASAS2 0/50/70 標準的患者比率，重組人型腫瘤壞死因子受體 -

9、抗體融合蛋白組分別為 60%, 45%, 29%；安慰劑組分別為 27%, 13%, 7%(P 0.0001) 。第二十四周時的結(jié)果與第十 二周的相似。該研究結(jié)果不僅與由 40 名患者參加的單實驗中心、隨機安慰劑對 照試驗結(jié)果相似，與由 84 名患者參加的多中心、隨機安慰劑對照試驗結(jié)果也相 近?！静涣挤磻?yīng)】常見的不良反應(yīng)包括注射部位反應(yīng)和上呼吸道感染。 注射部位反應(yīng)表現(xiàn)為注 射部位輕度到中度的紅腫、疼痛、搔癢和腫脹等，一般不需停藥。注射部位反應(yīng) 通常發(fā)生在開始治療的第 1個月內(nèi)，平均持續(xù) 3-5天，以后逐漸消失。 其它不良 反應(yīng)包括皮疹、發(fā)熱、白細胞減少、頭痛、頭暈、腹瀉、惡心、乏力、面部腫脹

10、 等。根據(jù)國外文獻報道，同類產(chǎn)品治療強直性脊柱炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān) 節(jié)炎及銀屑病的不良反應(yīng)相似， 不良反應(yīng)還有如下報道， 在使用本品過程中也可 能發(fā)生： 嚴重感染在所有臨床試驗中， 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者出現(xiàn)的嚴重感染有： 腎盂腎炎、 支氣 管炎、 , 化膿性關(guān)節(jié)炎、腹部膿腫、蜂窩組織炎、骨髓炎、傷口感染、肺炎、足 膿腫、腿部潰瘍、腹瀉、鼻竇炎和敗血癥。同類產(chǎn)品上市后，嚴重感染包括敗血 癥和死亡也有報道。 這些嚴重感染有些發(fā)生在開始使用后幾周內(nèi)， 很多患者除患 有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎外，同時還合并有如糖尿病、充血性心衰、慢性或活動性感染。 一項有關(guān)敗血癥臨床試驗提示，重組人型腫瘤壞死因子受體- 抗體融

11、合蛋白可增加敗血癥患者的死亡率。惡性腫瘤在重組人型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白對照試驗（時間 3-6 個月） 中，治療組 3435 名患者中有兩例患淋巴瘤， 而對照組 1335名患者中無淋巴瘤發(fā) 生。在重組人型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白開放對照臨床試驗中， 4650名患者接受了約 9062患者年的治療，共出現(xiàn) 7 例淋巴瘤，發(fā)病率是正常人 群的兩倍。在 3389 名類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合 蛋白治療，平均治療時間 28個月（治療總計時間為 8000 患者年）的臨床試驗中， 觀察到 6 例淋巴瘤，平均每 100患者年發(fā)生 0.07 例。除淋巴瘤外還發(fā)現(xiàn) 55

12、例其 他癌變，其中多數(shù)為結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌，發(fā)病率與常發(fā)癌種類與 通常人群相似。 第六個月進行的腫瘤分析表明在長達三年的觀察期內(nèi)， 癌癥病發(fā) 率一直穩(wěn)定在某一水平。 重組人型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白治療與惡 性腫瘤發(fā)生的關(guān)系尚不清楚。免疫原性在對接受重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白治療的類風(fēng)濕關(guān)節(jié) 炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、 強直性脊柱炎和銀屑病患者進行的多個時間點重組人型腫 瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白抗體的檢測中，約 6%的患者中，至少一次檢測到 針對 TNF受體部分或其他部分的抗體， 這些抗體均為非中和性的抗體， 未觀察到 抗體產(chǎn)生與療效或不事件有相關(guān)關(guān)系。重組人型

13、腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合 蛋白的長期免疫原性尚不清楚。自身抗體對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者不同的時間點采集的血清進行自身抗體檢測的結(jié)果顯 示，在試驗和試驗中，新發(fā)生抗核抗體（ ANA）陽性（滴度 1:40 ）的患者 比例，重組人型腫瘤壞死因子受體 -抗體融合蛋白治療組 （11%）較安慰劑組（5%） 高。放免試驗結(jié)果顯示，新發(fā)生抗雙鏈 DNA抗體的患者比例（ 15%）也比安慰組 （4%）高。用人短膜蟲法檢測，重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白組 為 3%，安慰劑組為 0 ?？剐闹贵w的發(fā)生的比例， 重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白組與安慰劑組相似。 在試驗中， 重組人型腫瘤壞死因子

14、受體 - 抗體融合蛋白治療組與 MTX治療組相比， 自身抗體的產(chǎn)生無顯著差異。 長期使用 重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白治療對自身免疫性疾病發(fā)生的影響 尚不清楚。神經(jīng)系統(tǒng)用重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白治療，會極偶然發(fā)生中樞神 經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變，但與重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白的關(guān)系目 前尚不清楚。因此建議醫(yī)生對既往有脫髓鞘病變的患者應(yīng)慎用本品。 血液系統(tǒng)：用重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合蛋白治療，會極偶然發(fā)生血細胞 減少，包括發(fā)生再生障礙性貧血，但與重組人型腫瘤壞死因子受體 - 抗體融合 蛋白的關(guān)系尚不清楚。 因此建議醫(yī)生對有血液學(xué)異常史的患者慎

15、用本品。 在治療 過程中，如果發(fā)生血液系統(tǒng)的異?；蚋腥镜陌Y狀 （ 如：持續(xù)高熱、瘀斑、出血及 面色蒼白 ） 應(yīng)立即就醫(yī)，并進行血常規(guī)檢測。如果有血液系統(tǒng)的不良反應(yīng)，應(yīng)中 止本品的治療?！窘?忌】 本藥品不得用于敗血癥、結(jié)核病患者、對本品或其組分過敏的患者禁用。【注意事項】 1有反復(fù)發(fā)作感染史或患有易導(dǎo)致感染的潛在疾病時，應(yīng)慎用本品；在使 用本品時，如患者出現(xiàn)上呼吸道感染或有其他明顯感染傾向時， 應(yīng)暫停使用本品， 并及時到醫(yī)院就診，由醫(yī)生根據(jù)具體情況指導(dǎo)治療。2當(dāng)發(fā)生嚴重感染如糖尿病繼發(fā)感染、結(jié)核桿菌感染等時，患者應(yīng)停止使用本品3在使用本品時， 如發(fā)生過敏反應(yīng)或嚴重過敏反應(yīng)， 應(yīng)立即停止使用本品， 并給予相應(yīng)治療。4雖然沒有數(shù)據(jù)證明本品對心臟有損害，但心衰患者需使用本品時，應(yīng)極 為慎重。5由于 TNF可調(diào)節(jié)炎癥和細胞免疫反應(yīng)，使用本品治療時，可能會影響機 體抵抗感染和惡性腫瘤的防御機能，6患者在使用本品治療時