如何確定非劣效試驗(yàn)的判斷界值

1、發(fā)布日期欄目化藥藥物評(píng)價(jià) >> 臨床平安性和有效性評(píng)價(jià)20061120標(biāo)題作者如何確定非劣效試驗(yàn)的判斷界值黃欽部門(mén)正文內(nèi)容審評(píng)四部審評(píng)八室 黃欽摘要：非劣效試驗(yàn)中判斷試驗(yàn)藥和陽(yáng)性對(duì)照藥療效相當(dāng)?shù)寞熜Р町愔陵P(guān)重要,也比較 復(fù)雜,下文探討了非劣效性試驗(yàn)界值確定的考慮要點(diǎn)及審評(píng)中的主要關(guān)注點(diǎn).關(guān)鍵詞：非劣效性試驗(yàn)判斷界值margin非劣效、等效和優(yōu)效性試驗(yàn)的區(qū)間檢驗(yàn)與傳統(tǒng)假設(shè)檢驗(yàn)最大的不同是考慮了臨床意義,以臨床意義的差異 A來(lái)進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn),那么,如何確定這個(gè)療效差異的判斷界值 至關(guān)重要,假設(shè) A太大,將把療效遠(yuǎn)不如對(duì)照藥的藥物判斷為有效或等效；假設(shè)A太小,那么可能將本來(lái)可以推廣應(yīng)用的有

2、效藥物誤判為無(wú)效而得不到及時(shí)上市,并且所需的樣本含量可能會(huì)大的不切實(shí)際,因此A確實(shí)定應(yīng)當(dāng)適宜,理論上應(yīng)該是藥效間具有臨床 意義的最大允許差異值.但實(shí)際確定起來(lái)往往較為困難和復(fù)雜,需要根據(jù)已有的文獻(xiàn) 數(shù)據(jù),設(shè)計(jì)類型及數(shù)據(jù)的分布類型,臨床熟悉水平及本錢(qián)效益來(lái)綜合考慮,是統(tǒng)計(jì)學(xué) 推理和臨床判斷相結(jié)合的結(jié)果.沒(méi)有哪本書(shū)或指導(dǎo)原那么能夠給出一個(gè)精確無(wú)疑的算法.非劣效試驗(yàn)的值確實(shí)定最為復(fù)雜,通常參考陽(yáng)性對(duì)照藥與撫慰劑間的療效差異即 陽(yáng)性對(duì)照藥的絕對(duì)療效來(lái)判定,需要到達(dá)兩個(gè)目標(biāo)滿足兩個(gè)條件才是適合的判斷 界值：使試驗(yàn)藥物A的療效既要優(yōu)于撫慰劑P以保證藥物的有效性A-P>0, 又要好到不差于陽(yáng)性對(duì)照藥B

3、 A-B>- A o因此,ICH及EMEA等均推薦同時(shí)包括 撫慰劑對(duì)照和陽(yáng)性對(duì)照藥的三個(gè)試驗(yàn)組設(shè)計(jì)的研究,試驗(yàn)藥必須證實(shí)在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)于撫慰劑試驗(yàn)產(chǎn)品與撫慰劑差異的雙側(cè) 95%可信區(qū)間的下限必須大于 0,如果試 驗(yàn)藥和參照藥均未能顯示在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上優(yōu)于撫慰劑,可能提示試驗(yàn)不靈敏或者是測(cè)定方法不靈敏,然后要用臨床判斷來(lái)評(píng)價(jià)所觀察到的與撫慰劑的差異是否具有臨床 意義.由于有陽(yáng)性藥參照組,可有助于做出這一判斷,如果參照藥是經(jīng)注冊(cè)治理部門(mén) 批準(zhǔn)的藥物,并且在同類型的試驗(yàn)中通常能得到具有臨床意義的效果,那么這一 試驗(yàn)中所見(jiàn)的參照藥與撫慰劑之間的差異有助于評(píng)價(jià)撫慰劑與試驗(yàn)藥品之間差異的 臨床意義.

4、例如,如果試驗(yàn)中試驗(yàn)組的表現(xiàn)優(yōu)于參照組,那么斷定試驗(yàn)產(chǎn)品具有臨床意 義是合理的.但是國(guó)內(nèi)研究設(shè)計(jì)中更多見(jiàn)的是僅為試驗(yàn)藥組和陽(yáng)性對(duì)照組,而沒(méi)有撫慰劑對(duì)照組的二試驗(yàn)組研究,而且陽(yáng)性對(duì)照藥的絕對(duì)療效常常不易確定,這時(shí)就要檢索充分的文 獻(xiàn),參考?xì)v史數(shù)據(jù),并進(jìn)行薈萃分析等以找出所采用的陽(yáng)性對(duì)照藥和撫慰劑進(jìn)行比較 的同類研究,估計(jì)在目標(biāo)患者人群中陽(yáng)性對(duì)照藥物和撫慰劑之間的差異,確定藥效靈 敏度Sensitivity to Drug Effects .關(guān)于對(duì)照藥的選擇原那么及其優(yōu)缺點(diǎn)的考慮請(qǐng)參 見(jiàn)ICH-E10的詳細(xì)闡述.需要注意的是,藥效靈敏度和試驗(yàn)的檢測(cè)靈敏度 Assay Sensitivity 是不同

5、的,很多情況下藥效靈敏度難以維持恒定不變,由于臨床實(shí)踐可能發(fā)生了變化,或者測(cè)量效果的標(biāo)準(zhǔn)或方法的不同,某些既往的研究結(jié)論可能會(huì)毫無(wú) 意義.當(dāng)前試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中應(yīng)當(dāng)考慮和既往的試驗(yàn)進(jìn)行比較,看看是否有可能會(huì)影響治 療結(jié)果的變化.例如入選標(biāo)準(zhǔn)、診斷方法、允許的合并治療、參照產(chǎn)品的給藥方案、 測(cè)定的終點(diǎn)、評(píng)價(jià)的時(shí)間等.當(dāng)前試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)盡可能與既往設(shè)計(jì)良好的陽(yáng)性對(duì)照 藥與撫慰劑相比較的試驗(yàn)有著一致性.如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)間有不可預(yù)防的差異,那么其差 異的意義應(yīng)當(dāng)認(rèn)真考慮,這有可能導(dǎo)致無(wú)法確定適宜的非劣效性界值.另外,還應(yīng)當(dāng) 考慮陽(yáng)性對(duì)照藥的療效隨時(shí)間發(fā)生了變化.例如在某些情況下,可能由于醫(yī)療水平總 體改善,疾病

6、或事件的發(fā)生率降低了,計(jì)算時(shí)只能采用比較近期的研究,如果不能確 保近期的試驗(yàn)與當(dāng)前試驗(yàn)中治療效果的恒定性,那么選擇非劣效性邊界時(shí)應(yīng)當(dāng)保守一些.此外,為保持已確定的 A值的可靠性,應(yīng)當(dāng)重視試驗(yàn)的檢測(cè)靈敏度和嚴(yán)格限制試 驗(yàn)的質(zhì)量,保證陽(yáng)性對(duì)照藥在試驗(yàn)中顯示出其應(yīng)有的療效.注意試驗(yàn)中的以下因素常 常能夠降低試驗(yàn)的檢測(cè)靈敏度,如研究人群對(duì)藥物作用的反響較差；對(duì)治療的依從性 差；同時(shí)合并其他用藥干擾了或降低了對(duì)受試藥物的反響范圍、程度；局部受試者有 自發(fā)改善而不會(huì)對(duì)藥物有反響；診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確而入選了無(wú)所研究疾病的陰性患者； 療效指標(biāo)不敏感；療效指標(biāo)測(cè)量變異太大；盲法不嚴(yán)格導(dǎo)致評(píng)價(jià)偏倚等等.在充分分析和考

7、慮了以上因素的根底上,當(dāng)試驗(yàn)的目的是通過(guò)與陽(yáng)性對(duì)照藥的比較來(lái)間接說(shuō)明試驗(yàn)藥優(yōu)于撫慰劑時(shí),在保證試驗(yàn)藥和撫慰劑間接療效差異的95%可信區(qū)間的下限大于0時(shí),A可選為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥療效差異 95 %可信區(qū)間的下限,但 通常選擇比這一間接計(jì)算提示的數(shù)值小的一些值.對(duì)于試驗(yàn)?zāi)康氖菫檎f(shuō)明試驗(yàn)藥可以代替陽(yáng)性對(duì)照藥而療效無(wú)顯著降低時(shí)非劣效性試驗(yàn)最常見(jiàn)的目的,通常的做法是以陽(yáng)性對(duì)照藥與撫慰劑之間預(yù)期療效差異的百分比來(lái)確定A值,如FDA有文章認(rèn)為應(yīng)該不大于有效藥物與撫慰劑間療效差異值的1/2 ;有些學(xué)者提出選定療效指標(biāo)測(cè)定的1/5 - 1/2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或陽(yáng)性對(duì)照藥療效均數(shù)的 1/10 1/5,對(duì)于相對(duì)數(shù)如率、比值最大不超過(guò)陽(yáng)性對(duì)照組樣本率的1/5,但如此確定的理由尚不充分,還須通過(guò)臨床證據(jù)來(lái)確認(rèn)和認(rèn)可 A值無(wú)重要差異的意義.一種實(shí)際 的做法尤其對(duì)市場(chǎng)上目前只有一個(gè)有效藥物時(shí)是對(duì)臨床醫(yī)生進(jìn)行調(diào)查,了解他們 認(rèn)為無(wú)關(guān)緊要的差異有多大范圍,根據(jù)對(duì)他們答復(fù)結(jié)果的分析來(lái)選擇Ao如果預(yù)期試驗(yàn)藥的平安性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥這樣考慮的其他情況包括給藥途徑更方便、劑量更方 便、次要療效終點(diǎn)更優(yōu)等,由于有平安性方面的受益作為補(bǔ)償,可稍微降低療效, 選擇較大的值,但應(yīng)能證實(shí)療效優(yōu)于撫慰劑.這種情況下,選擇復(fù)合的主要終點(diǎn)十 分有用,可以一個(gè)終點(diǎn)證實(shí)平安性的優(yōu)