GMP驗證培訓(xùn)講議

1、GMP驗證培訓(xùn)講議 品質(zhì)保證科 2008年4月目錄案例：甲氨喋呤事件從新檢查評定標準 展望GMP的發(fā)展趨勢GMP驗證從甲氨蝶呤事件看生產(chǎn)中防止交叉污染的措施事件回顧2007年7月6日國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心陸續(xù)收到廣西、上海等地部分醫(yī)院的藥品不良反應(yīng)病例報告?；颊吖餐褂昧藰耸緸樯虾ａt(yī)藥(集團)有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的注射用甲氨蝶呤(批號為070403A、070403B，規(guī)格5mg)。為保證公眾用藥安全，國家藥監(jiān)局決定暫停上述批號產(chǎn)品的銷售和使用 2007年7月30日 070405B、070502B兩個批號注射用甲氨蝶呤(5mg)被暫停用于鞘內(nèi)注射從甲氨蝶呤事件看生產(chǎn)中防止交叉污染的措施事件回

2、顧2007年8月 北京、安徽、河北、河南等地醫(yī)院有關(guān)使用上海華聯(lián)藥品發(fā)生不良事件的報告，陸續(xù)上報到國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心。此時，發(fā)生不良事件的藥品已涉及上海華聯(lián)甲氨蝶呤、鹽酸阿糖胞苷兩種注射劑 2007年8月31日國家藥監(jiān)局和衛(wèi)生部決定，暫停上海華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的注射用甲氨蝶呤和注射用鹽酸阿糖胞苷用于鞘內(nèi)注射從甲氨蝶呤事件看生產(chǎn)中防止交叉污染的措施事件回顧2007年9月5日上海華聯(lián)制藥廠注射用甲氨蝶呤和注射用鹽酸阿糖胞苷的生產(chǎn)、銷售和使用被暫停 2007年9月14日 藥監(jiān)局、衛(wèi)生部聯(lián)合專家組查明，上海華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)部分批次的甲氨蝶呤和阿糖胞苷過程中，混入了硫酸長春新堿 從甲氨蝶呤事件看生產(chǎn)中

3、防止交叉污染的措施事件調(diào)查公布2007年12月13日在衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合調(diào)查組的指導(dǎo)和參與下，上海市政府相關(guān)部門近期基本查明上海醫(yī)藥（集團）有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷藥物損害事件原因上海華聯(lián)制藥廠因造成重大藥品生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任事故被依法吊銷藥品生產(chǎn)許可證，企業(yè)相關(guān)責(zé)任人已被公安部門拘留相關(guān)賠付工作已啟動從甲氨蝶呤事件看生產(chǎn)中防止交叉污染的措施事件發(fā)生原因13></a>.華聯(lián)制藥廠在生產(chǎn)過程中，現(xiàn)場操作人員將硫酸長春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷等批號藥品中，導(dǎo)致了多個批次的藥品被硫酸長春新堿污染，造成重大的藥品生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任事故2

4、.華聯(lián)制藥廠有關(guān)責(zé)任人在前期的聯(lián)合調(diào)查組調(diào)查期間和后期公安機關(guān)偵察中，有組織地隱瞞違規(guī)生產(chǎn)的事實3.在相關(guān)文件中已規(guī)定尾液不能使用，但操作人員仍將尾液留了下來4.對留下的尾液未做任何的標識，以致混入到生產(chǎn)中，造成污染從甲氨蝶呤事件看生產(chǎn)中防止交叉污染的措施事件的教訓(xùn)忽視對生產(chǎn)過程中各種物料、產(chǎn)品進行標識以防止差錯不同給藥途徑的藥品清場要徹底、防止污染和交叉污染對于無菌藥品生產(chǎn)，生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度及其重要從新檢查評定標準 展望GMP的發(fā)展趨勢新的GMP檢查評定標準新的GMP檢查評定標準于2008年1月1日已施行新的GMP檢查評定標準由225條增加到259條，我司已及時進行了

5、培訓(xùn)新檢查評定標準的出臺也是基于過去近幾年來國內(nèi)發(fā)生多起藥品事件后國家藥監(jiān)局進行整改而采取的一個措施之一新GMP檢查評定標準的亮點提高通過認證的判定標準對被認證企業(yè)弄虛作假行為的制約強調(diào)與藥品注冊要求相匹配盲目強化軟件管理 強化了無菌藥品的管理GMP的發(fā)展趨勢加強對弄虛作假行為的制約加強與藥品注冊、上市后監(jiān)管的聯(lián)系藥品放行物料的來源和質(zhì)量標準產(chǎn)品的處方和工藝藥品召回強化軟件管理強化無菌藥品管理新版GMP修訂的動態(tài)修訂后的GMP標準較98版要大大提高一步，提高新辦藥品企業(yè)準入門檻修訂的方向在完善、系統(tǒng)和科學(xué)管理上，參考借鑒歐盟、FDA、WHO的GMP強調(diào)與藥品注冊、上市后監(jiān)管的聯(lián)系主要以歐盟GM

6、P為參照體系，另外還參照WHO GMP、FDA cGMP、日本GMP等擬定的新版GMP框架GMP基本要求無菌藥品生物制品血液制品中藥制劑中藥飲片放射性藥品醫(yī)用氣體原料藥確認和驗證計算機系統(tǒng)原輔料和包裝材料的取樣參數(shù)放行藥用輔料新版GMP修訂進展情況GMP通則已完成討論稿4稿無菌藥品、中藥制劑、原料藥附錄已完成討論稿2稿血液制品、生物制品附錄已完成討論稿1稿新版GMP通則介紹討論稿4稿15章53節(jié)、328條、3.2萬字98 版GMP14章、6></a><B style='color:white;background-color:#00aa00'>88

7、條、約7600字大幅度充實、完善GMP軟件管理的內(nèi)容是我國迄今為止最完整、最系統(tǒng)的GMP通則 GMP驗證驗證概述設(shè)備驗證工藝驗證驗證文件驗證的概念什么是驗證？ 證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實能達到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。為什么要進行驗證？大多數(shù)過程不能100加以證實；大多數(shù)產(chǎn)品不能100進行測試；工藝過程的每一個步驟均須進行控制，以使得產(chǎn)品能夠有效符合其一切品質(zhì)特性及設(shè)計規(guī)范要求；保證優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品，降低廢品率，在藥品制造過程出錯時能夠找出其故障原因進行解決。驗證的目的規(guī)范要求提供高度的質(zhì)量保證生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性、可靠性一種符合其預(yù)期規(guī)格和品質(zhì)屬性的產(chǎn)品符合法規(guī)費用節(jié)省/

8、保證設(shè)備性能保證產(chǎn)品質(zhì)量 GMP對驗證的有關(guān)要求* 5701 企業(yè)應(yīng)有驗證總計劃，進行藥品生產(chǎn)驗證，應(yīng)根據(jù)驗證對象建立驗證小組，提出驗證項目，制定驗證方案，并組織實施。 * 5702 藥品生產(chǎn)驗證內(nèi)容應(yīng)包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設(shè)備清洗、主要原輔材料變更。 * 5703 關(guān)鍵設(shè)備及無菌藥品的驗證內(nèi)容應(yīng)包括滅菌設(shè)備、藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng)。 GMP對驗證的有關(guān)要求 5801 生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進行再驗證。 5901 驗證工作完成后應(yīng)寫出驗證報告，由驗證工作負責(zé)人審核、批準。 6001 驗證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存，驗證文件應(yīng)包括驗證方案、驗證報告、評

9、價和建議、批準人等。 驗證的步驟驗證主計劃驗證方案驗證過程的實施驗證報告驗證工作的批準（質(zhì)量保證部門批準）常用的驗證項目設(shè)備驗證工藝驗證清潔驗證檢驗方法驗證計算機驗證驗證的分類驗證策略前驗證（預(yù)驗證）同步驗證回顧性驗證再驗證（強制性、改變性、定期性驗證）初次驗證驗證時機驗證方法的適用性選擇前驗證定義： 正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，系指在新工藝、新產(chǎn)品、新處方、新設(shè)備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達到設(shè)定要求的驗證。新產(chǎn)品、新工藝、新設(shè)備等；主要原輔料變更，關(guān)鍵生產(chǎn)工序變更必須采用前驗證。驗證方法的適用性選擇同步驗證定義： 指生產(chǎn)中在某項工藝進行的同時進行的驗證。用實際運行過程中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的

10、依據(jù)，以此證明該工藝達到預(yù)期的要求。特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。對所驗證的對象已有相當?shù)慕?jīng)驗及把握的情況下采用。采用同步驗證應(yīng)具備的條件：有經(jīng)過驗證的檢驗方法，其靈敏度、選擇性等較好；生產(chǎn)及監(jiān)控條件比較成熟，取樣計劃完善；對所驗證的產(chǎn)品或工藝已有相當?shù)慕?jīng)驗及把握 驗證方法的適用性選擇回顧性驗證定義： 指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為基礎(chǔ)，旨在證實正常生產(chǎn)的工藝條件適用性和可靠性的驗證。以積累的生產(chǎn)、檢驗和其它有關(guān)歷史資料為依據(jù)，回顧、分析工藝控制的全過程、證實其控制條件的有效性?；仡櫺则炞C應(yīng)具備的條件：足夠連續(xù)合格批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)，批次數(shù)一般具有20個以上樣本數(shù)；有足以進行統(tǒng)計分析的檢驗結(jié)果，且檢驗方法已經(jīng)

11、過驗證；有完整的批記錄，記錄中工藝條件記錄明確，且有關(guān)于偏差的說明；有關(guān)的工藝變量是標準的，如原料標準、潔凈區(qū)級別、分析方法、微生物控制等始終處于控制狀態(tài)。驗證方法的選擇否否;不強烈推薦不適用不適用回顧性驗證可以使用極力推薦如果變更很小，且不影響關(guān)鍵素性，在一定條件可接受適用推薦同步驗證最佳過于嚴厲的最佳選擇不適用最佳最佳前驗證變更（重要）變更（輕微）現(xiàn)有產(chǎn)品產(chǎn)品轉(zhuǎn)移驗證的策略驗證的類型已驗證后狀態(tài)的保持預(yù)防性維護保養(yǎng)校驗變更控制工藝情況控制產(chǎn)品年度回顧再驗證設(shè)備驗證設(shè)備驗證的流程首次驗證 URS FDS DQ FAT SAT IQ OQ PQURSFDSDQFATSATIQOQPQ設(shè)備驗證用

12、戶要求 URS工藝描述 (產(chǎn)品,部件)生產(chǎn)流程介紹產(chǎn)品特性, 物料的特性產(chǎn)量驗證的主要合格標準(如:切藥機:片形；烘干機:溫度)效果達到要求, (異形片率,干燥后的外觀及水份等)一些指南的要求 設(shè)備驗證用戶要求 URS環(huán)境和安全性要求,(防護罩,安全伐,報警設(shè)施等)技術(shù)要求布局要求控制系統(tǒng)的要求驗證的要求其他相關(guān)要求（如不產(chǎn)生脫落物等）設(shè)備驗證URS 的關(guān)注點由于設(shè)備大都是標準設(shè)計的, 必須確保供應(yīng)商對URS仔細閱讀對于自己列出的要求, 首先要判斷是否自己是否理解，是否合理設(shè)備驗證功能標準 FDS 由供應(yīng)商提供包括設(shè)備部分和控制系統(tǒng)大多設(shè)備的FDS都是針對型號編寫的, 可以要求供應(yīng)商提供FDS

13、/URS 符合表對驗證的設(shè)計也是FDS的一部分設(shè)備驗證設(shè)計確認 DQDQ 的參考資料, URS/ FDS/ 圖紙/ GMP 法規(guī)確保FDS的設(shè)計要求滿足URS和法規(guī)的要求對于FDS 和URS 的不符合項,需要作出決定是整改還是接受 從DQ開始,所有的文件變更都是GMP檢查的范圍!設(shè)備驗證工廠測試 FAT在出廠之前對設(shè)備進行整體的測試對制造文件的詳細檢查, 材料,焊接,壓力容器證書對于IQ/OQ 中一些無法檢查的項目,需要安排在FAT中進行一些控制功能的模擬, 一些挑戰(zhàn)實驗設(shè)備驗證現(xiàn)場測試 SAT設(shè)備在現(xiàn)場組裝完成后進行的整體測試確保系統(tǒng)能按設(shè)計要求正常運轉(zhuǎn)是對員工進行培訓(xùn)的機會開始準備SOP可

14、以作為IQ 的準備設(shè)備驗證安裝確認 IQ文件的檢查儀表與管道的檢查相關(guān)介質(zhì)的檢查設(shè)備主要特性及安全特性的檢查設(shè)備驗證運行確認OQ儀表的校準（控制用儀表和記錄用儀表）安全檢查報警測試單項功能測試整體性能測試 程序運行電子記錄和電子簽名的測試設(shè)備驗證性能確認 PQ1 前提條件IQ,OQ已經(jīng)完成程序及裝載的預(yù)測試完成 驗證儀器的確認完成操作SOP 完成, 所用的程序和裝載方式人員培訓(xùn)完成所有的測試材料準備完畢設(shè)備驗證性能確認 PQ2 PQ 中的重要測試項目如切藥機可設(shè)置不同的頻率重復(fù)三次干燥機空載時的溫度分布干燥機滿載時的溫度分布其他性能的測試3 在進行PQ時要注意可能影響到驗證結(jié)果的其他儀器儀表的

15、校對設(shè)備驗證偏差管理和變更控制對于確認中出現(xiàn)的偏差必須遵循偏差管理的流程.如果需要變更, 則還需要遵循變更的流程.設(shè)備驗證 再驗證當工藝要求或者有關(guān)鍵部件發(fā)生變化后,必須進行再驗證設(shè)備在使用一定周期后,必須對相關(guān)程序和工藝要求進行再次確認。再驗證的策略是有選擇地對關(guān)鍵程序和工藝要求進行再驗證工藝驗證生產(chǎn)工藝 系指通過一項作業(yè)或一系列作業(yè)并與設(shè)備系統(tǒng)、人員、文件及環(huán)境有關(guān)的將原料轉(zhuǎn)變?yōu)槌善返倪^程。工藝驗證 能夠很好地確保特定的工藝始終可以生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格和質(zhì)量標準的產(chǎn)品的證明文件。工藝驗證工藝驗證十大原則：充分的驗證準備工作工藝驗證并非試驗必須對驗證工藝深刻理解確定驗證對象和范圍確定關(guān)鍵工藝參

16、數(shù)確定驗證批次確定取樣計劃確定測試項目明確責(zé)任討論工藝驗證1）充分的準備工作有完善的操作說明書；分析方法經(jīng)過驗證；關(guān)鍵檢測儀器經(jīng)過校驗；生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施/公共服務(wù)系統(tǒng)經(jīng)過驗證；現(xiàn)場有批生產(chǎn)記錄操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，并獲得相應(yīng)資質(zhì)；完成實驗性工作工藝驗證2）工藝驗證并非實驗驗證的目的在于建立工藝的一致性；驗證中的相關(guān)工藝參數(shù)必須進行良好的定義；驗證發(fā)現(xiàn)參數(shù)偏差后的處理工藝驗證3）必須對驗證工藝深刻理解對于工藝的理解直接影響到工藝驗證執(zhí)行下列內(nèi)容非常重要整個工藝分為幾個階段；每個階段需要達成哪些目標；如何對這些目標進行衡量；有哪些因素會對過程的結(jié)果造成影響。工藝驗證4）確定驗證對象和范圍確定驗證范圍列出所

17、有的產(chǎn)品清單，包括不同的規(guī)格列出所有的工藝流程列出所涉及的所有生產(chǎn)設(shè)備和介質(zhì)明確驗證的起點與終點 例如：從凈選到包裝從潤藥、切制、干燥從粉碎到篩選工藝驗證4）確定驗證對象和范圍工藝驗證又是產(chǎn)品驗證，不同的產(chǎn)品必須分別進行驗證。對于中藥飲片生產(chǎn)，不同的產(chǎn)品或是同一種產(chǎn)品不同的規(guī)格的（工藝流程或工藝參數(shù)相同時）。為了減少工作量，可先進行風(fēng)險分析評估，可以不需完全進行驗證。明確驗證的范圍，待驗證工藝是否包括其他工藝工藝驗證5）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)：能夠影響關(guān)鍵工藝屬性的參數(shù)關(guān)鍵工藝指標：產(chǎn)品可以衡量的屬性，這個屬性將影響產(chǎn)品的質(zhì)量。舉例：中藥飲片的干燥工藝，溫度需要嚴格進行控制；如果溫度過高

18、，時間過長，將可能導(dǎo)致外觀顏色、氣味、形狀發(fā)生改變。溫度過低又起不到干燥效果。關(guān)鍵工藝參數(shù) = 溫度、時間關(guān)鍵工藝指標 = 水份、顏色均一、無焦臭味、翹片等工藝驗證5）確定關(guān)鍵工藝參數(shù)可以從以下各方面確定和獲得各類相關(guān)參數(shù)：進行新產(chǎn)品研發(fā)的相關(guān)部門；以往的生產(chǎn)加工經(jīng)驗；廠房、設(shè)備設(shè)施的相關(guān)數(shù)據(jù)。關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)受惡劣條件挑戰(zhàn)，以此證明其工藝適用性用風(fēng)險評估的方法確定惡劣條件，而非簡單的挑戰(zhàn)所有關(guān)鍵參數(shù)的極限惡劣條件應(yīng)是發(fā)生概率較大的情況，不是百年一遇的情況工藝驗證6）確定驗證批次同一工藝所有品種及規(guī)格必須得到驗證驗證批量應(yīng)與商業(yè)批相同或具有代表性通常對于一個工藝，至少3批驗證批被認為是可接受的

19、工藝驗證7）確定取樣計劃取樣地點取樣方式取樣工具樣品數(shù)目樣品規(guī)格樣品標簽樣品儲存工藝驗證8）確定測試計劃一般是以加強的方式，測試更密集應(yīng)至少涵蓋將來例行檢測項目可接受的標準必須是：清晰明了可操作性強條理清楚相關(guān)性強工藝驗證9）明確責(zé)任 在驗證開始時明確職責(zé)，并文件化誰組織驗證誰組織生產(chǎn)誰對樣品進行檢測誰對結(jié)果進行匯報誰撰寫相關(guān)報告工藝驗證9）明確責(zé)任負責(zé)驗證過程中設(shè)備的正常運行及異常處理設(shè)備主管*負責(zé)參與會審方案及報告QA經(jīng)理 *負責(zé)準備驗證方案及報告，協(xié)調(diào)驗證活動工藝主管*負責(zé)審核和最終批準驗證方案及報告驗證組長*負責(zé)審核和批準驗證方案及報告生產(chǎn)經(jīng)理*負責(zé)保證活動符合質(zhì)量體系并正確被記錄QA

20、主管*負責(zé)相應(yīng)儀表，工具的校驗校驗主管*負責(zé)組織驗證中的生產(chǎn)，取樣生產(chǎn)主管*負責(zé)驗證過程中樣品外觀項目及化學(xué)項目測試實驗室主管*職責(zé)職位姓名工藝驗證10）討論討論對于工藝驗證的成敗有著直接影響建立一個跨功能的驗證團隊討論驗證方案QA: GMP 與檢測資源方面穩(wěn)定性: 可能需要制訂額外的穩(wěn)定性檢測方案生產(chǎn): 資源、時間表等法規(guī)規(guī)范 : 相關(guān)的法規(guī)規(guī)范產(chǎn)品工藝: 在引進新產(chǎn)品新工藝時尤其重要確保所有相關(guān)人員在制訂草案的時候就參與咨詢討論工藝驗證有關(guān)工藝驗證的討論工藝驗證批和正常生產(chǎn)批的區(qū)別工藝驗證批通常是 3 批工藝驗證批的測試樣品數(shù)量和項目遠遠大于正常生產(chǎn)批工藝驗證批完成后通常會對批生產(chǎn)記錄進行

21、更新 驗證材料的準備必須保證至少 3批的生產(chǎn)批次量和正式生產(chǎn)相適應(yīng)測試材料的費用也是龐大的 驗證文件與驗證工作同樣重要；必須始終如一的保證高標準管理；是每次檢查都會關(guān)注的一類文件；為產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量提供根本的支持和保證；需要有相關(guān)驗證文件的模板驗證文件必須確保:所使用的及編寫的文件必須與SOP所規(guī)定的要求相一致；相關(guān)文件作者必須經(jīng)過良好的培訓(xùn)；撰寫文件應(yīng)使用標準的模板。作者必須對文件的內(nèi)容及所選用的標準，例如：語法、拼寫等負責(zé)。驗證報告要求對于數(shù)據(jù)進行總結(jié)報告應(yīng)覆蓋驗證程序的所有要求總結(jié)所有發(fā)生的偏差必須要有明確清晰的結(jié)論對于后續(xù)行動有一定的建議驗證報告避免使用俚語（民間語言）或者縮寫語卻不給予任何注釋；在原始數(shù)據(jù)記錄表格上留下空白欄，如果確實沒有相關(guān)數(shù)