局部晚期直腸癌的術(shù)前同步放射治療和化療

1、    局部晚期直腸癌的術(shù)前同步放射治療和化療        【摘要】目的觀察15例局部晚期直腸癌術(shù)前放射治療和化療 (術(shù)前放化組)后外科手術(shù)的結(jié)果,以同期27例直腸癌術(shù)前放射治療加手術(shù)治療作為對照組，分析其療效及毒副反應(yīng)。方法15例局部晚期直腸癌予術(shù)前放射治療（DT 4046 Gy , 2023次， 45周完成）加同步化療（氟尿嘧啶加甲酰四氫葉酸鈣靜脈滴注和脫氧氟尿苷口服）。對照組為同期27例局部晚期直腸癌，予術(shù)前放射治療，DT4050 Gy, 20 25次，45周完成。結(jié)

2、果術(shù)前放化組和對照組均未因急性毒副反應(yīng)中斷或延遲治療。腫瘤根治性切除率分別為73.3% 和37.0% (2=5.08,P=0.024)。保肛率分別為26.6%和3.7% (2=4.85,P=0.028) ,其中低位直腸癌的保肛率分別為27.3%和0.0%(2=6.04,P =0.014);總緩解率（CR+PR) 分別為46.7%和18.5%(2=3.74,P=0.053);T期別下降率分別為53.3%和33.3%(2=1.60,P=0.206); 3年生存率分別為66.7%和55.6% (2=0.49 ,P =0.485), 3年無瘤生存率分別為40.1%和 33.2% (2=0.87,P=0

3、.663);局部復(fù)發(fā)率分別為26.7%和48.1%(2=1.85,P=0.174)。結(jié)論放化組急性毒副反應(yīng)可以耐受并取得較高的手術(shù)切除率。放化組并未因較多保肛而降低生存率和增加局部復(fù)發(fā)，放射治療期間全程應(yīng)用氟尿嘧啶和脫氧氟尿苷作為放射增敏劑是安全和有效的?！娟P(guān)鍵詞】直腸腫瘤/放射療法；直腸腫瘤/藥物療法；手術(shù)前處理; 直腸腫瘤/外科學(xué) Pre-operative radiochemotherapy of locally advanced rectal cancerSUN Xiaonan, YANG Qichu, HU Jianbin(Department of Radiation Oncolo

4、gy, Sir Run Run Shaw Hospital,College of Medicine Zhejiang University, Hangzhou 310016，China)【Abstract】Objective To evaluate the results of pre-operative radiochemotherapy followed by surgery for 15 patients with locally advanced un-resectable rectal cancer. Methods15 patients with advanced non-resc

5、table rectal cancer were treated with pre-operation irradiation of 4046 Gy plus concomitant chemotherapy(5-Fu+CF and 5'-DFuR)(RCS group).For comparison, 27 similar patients ,treated by preoperative radiotherapy (4050 Gy) plus surgery served as control (RS group).ResultsNo radiochemotherapy or ra

6、diotherapy were interrupted and then was delay because of toxicities in both groups. The radical resectability rate was 73.3% in the RCS group and 37.0%(P=0.024) in the RS group .Sphincter preservation rates were 26.6% and 3.7%,respectively (P=0.028). Sphincter preservation rates of lower rectal can

7、cer were 27.3% and 0.0%,respectively(P=0.014).Response rates of RSC and RS groups were 46.7% and 18.5%(P=0.053).The tumor downstage rates were 8(53.3%) and 9(33.3%) in these groups (P=0.206). The 3-year overall survival rates were 66.7% and 55.6% (P=0.485),and the disease free rates were 40.1% and 3

8、3.2% (P=0.663).The 3-year local recurrent rates were 26.7% and 48.1% (P=0.174).No obvious late effects were found in either groups. Conclusions High resectability are possible following pre-operative radiochemotherapy and can have their sphincters preserved. It is important to improve the quality of

9、 the patients' life even without increasing the survival or local control rates. Preoperative radiotherapy with concomitant full course chemotherapy (5-FuCF and 5'-DFUR) is effective and safe.【Key words】 Rectal neoplasms/radiotherapy; Rectal neoplasms/ drug therapy ; Preoperative care; Recta

10、l neoplasms/surgery 局部晚期直腸癌，可通過術(shù)前放射治療或同步化療+放射治療以取得降期的效果并可能達到切除的目的。大多數(shù)術(shù)前放射治療+化療的臨床研究是以氟尿嘧啶在放射治療的某一時段或全程中持續(xù)靜脈滴注來達到放射增敏的作用1-3。本科從1995年12月至1997年1月對 15例局部晚期直腸癌給予術(shù)前放射治療加全程同步化療（氟尿嘧啶靜脈滴注和脫氧氟尿苷口服）,并以術(shù)前放射治療的同期27例直腸癌為對照，評價其療效和毒副反應(yīng)。 1材料與方法1.1臨床資料：設(shè)經(jīng)病理確診的局部晚期直腸癌共15例為術(shù)前放化組，其中男性12例，女性 3例，年齡 3372歲，中位年齡56歲。病理類型中中分化管

11、狀腺癌 4例,中分化腺癌3例,低分化腺癌3例,混合性腺癌4例,乳頭狀腺癌1例。對照組27例，男性21例，女性6例，年齡 1871歲，中位年齡58歲。病理類型中中分化管狀腺癌9例，中分化腺癌6例,低分化腺癌4例，混合性腺癌6例,高分化腺癌2例。2個組病例卡氏評分均70分。肛門指檢和影像學(xué)檢查（直腸內(nèi)B超、腹部CT或MRI）進行術(shù)前分期并確認局部腫瘤固定無法行根治性切除。按1997年國際抗癌聯(lián)盟（ UICC）結(jié)直腸癌 TNM分期結(jié)果如下：術(shù)前放化組中T3 N0M0期5例, T4 N0M0期6例， T4N1M0期4例；對照組中 T3N0M0期14例, T3N1M0期3例，T4N0M0期3例，T4N1

12、M0期5例， T4N2M0期2例。2個組病例腫瘤均位于直腸中、下段(511 cm)， 腫瘤下緣距肛門的距離分別為（7.53±4.10 ） cm 和（7.19±3.29） cm ，2個組相似(t=0.217,P>0.05)。低位直腸癌（距肛門8 cm以下）分別有11例和20例。每例中便血、腹脹、病灶部位疼痛、便次增多、腰骶部酸痛和肛門墜脹等癥狀至少有3項以上。 1.2治療方法：2個組放射時設(shè)野方法一致，均采用10 MV X射線，照射野為盆腔前、后野加兩水平側(cè)野或盆腔后野加兩水平側(cè)野，部分病例在40Gy后局部加量。術(shù)前放化組外照射劑量DT4046 Gy,平均41.5 Gy

13、, 2023次， 45周完成。對照組劑量DT 4050 Gy，平均42.6 Gy,2025次，45周完成。術(shù)前放化組化療方案為甲酰四氫葉酸鈣（CF）300 mg、氟尿嘧啶（5-Fu）500 mg/m2,第1周第13 d和第4周第13 d靜脈滴注。其余放射治療期間給予脫氧氟尿苷（5'-DFuR）200 mg, 3次 /d，口服。放射治療+化療或放射治療結(jié)束后45周手術(shù)，術(shù)前復(fù)查影像學(xué)，術(shù)后常規(guī)化療（5-Fu為主方案）46個周期。 1.3不良反應(yīng)評價標準：按世界衛(wèi)生組織(WHO)的要求觀察2個組急性毒性反應(yīng)。 1.4療效評價參數(shù)及標準：術(shù)前療效按國際抗癌聯(lián)盟(UICC)實體瘤的療效評價標準

14、分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR)、好轉(zhuǎn)(MR)、穩(wěn)定(SD)和病變進展(PD);總緩解率為 CR+PR；總有效率為CR+PR+MR。總結(jié)外科治療效果（根治性切除率、保肛率和手術(shù)并發(fā)癥）;對比治療前臨床分期和切除標本病理分期，綜合評價近期療效、降期效果。全組病例隨訪均滿 3年，比較2個組病例的3年生存率和局部復(fù)發(fā)率。1.5統(tǒng)計方法：生存率計算采用Kaplan-Meier法，顯著性差異采用Logrank檢驗，構(gòu)成比采用2檢驗。2結(jié)果術(shù)前放化組患者在治療開始后 510 d（中位天數(shù) 7 d）,單放組為718 d(中位天數(shù) 10 d),臨床癥狀均有不同程度的改善，如便血或粘液血便減少、腹脹或

15、局部疼痛減輕；肛門指檢可觸及的腫瘤開始退縮和指套染血明顯減少。術(shù)前放化組根治術(shù)11例，姑息術(shù)3例，探查術(shù)1例；對照組根治術(shù)10例，姑息術(shù)15例，探查術(shù)2例。手術(shù)根治性切除率分別為 73.3% 和37.0%(2=5.08,P=0.024)。2個組分別有26.6%和3.7%的病例保留了肛門功能(2=4.85,P=0.028)。其中低位直腸癌的保肛率分別為27.3%和 0.0%(2=6.04,P =0.014)。2個組患者無手術(shù)并發(fā)癥死亡。切除標本病理形態(tài)學(xué)變化（放射治療和化療反應(yīng)）：術(shù)前放化組度反應(yīng) 2例，度反應(yīng) 10例，度反應(yīng) 3例；對照組度反應(yīng)16例，度反應(yīng)11例。結(jié)合影像學(xué)檢查和手術(shù)病理結(jié)果

16、評估療效:術(shù)前放化組CR 2例,PR 5例, MR 6例, SD 2例；對照組PR 5例，MR 11例，SD 11例。 總緩解率分別為46.7%和18.5% (2=3.74,P=0.053)。2個組病例N分期均無變化。2個組病例治療后TNM分期：術(shù)前放化組T0N0M0期2例， T3N0M0期 8例， T3N1M0期 1例，T4N0M0期 1例， T4N1M0期 3例 。對照組T2N0M0期 4例， T2N1M0期 2例， T3N0M0期13例，T3N1M0期 1例， T4N1M0期 5例，T4N2M0期2例。術(shù)前放化組 2例 T3期降為 T0期,6例 T4期降為 T3期；對照組 6例 T3期降

17、為 T2期,3例 T4期降為 T3期。 T期別下降率分別為53.3%和33.3% (2=1.60,P=0.206)。術(shù)前放化組和對照組 3年生存率分別為66.7%和55.6% (2=0.49 ,P = 0.485)， 3年無瘤生存率分別為40.1%和 33.2% (2=0.87,P=0.663) ，局部復(fù)發(fā)率分別為26.7%和48.1%(2=1.85,P=0.174)。術(shù)前放化組 4例保肛病例中 1例雙肺轉(zhuǎn)移帶瘤生存，其余3例未發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠地轉(zhuǎn)移，4例保肛患者排便功能均正常。術(shù)前放化組急性毒性反應(yīng)主要為肛門皮膚反應(yīng)。其中 7例出現(xiàn)度肛門皮膚反應(yīng),給予局部對癥治療； 1例出現(xiàn)度腹瀉口服易蒙停

18、 3 d后好轉(zhuǎn);1例病人出現(xiàn)度白細胞下降,予皮下注射惠爾血75 g/d，3 d后白細胞升至5.5× 109/ L。其余患者反應(yīng)不嚴重而未予特殊治療。對照組度肛門皮膚反應(yīng) 9例,度腹瀉 2例,度白細胞下降1例。術(shù)前放化組與對照組、度急性毒性反應(yīng)分別為73.3%和44.4%(2=3.25,P=0.071)。2個組患者無一例因急性毒副反應(yīng)而中斷或終止治療，且均未發(fā)現(xiàn)影響生活質(zhì)量的嚴重晚期反應(yīng)。3討論美國MD安德森癌癥中心的研究表明，對于局部晚期直腸癌,術(shù)前同步放射治療+化療較術(shù)前放射治療能更好的控制盆腔病變和提高生存率,而術(shù)前放射治療+化療急性毒性反應(yīng)較大,但可耐受，晚期副反應(yīng)與單純放射治

19、療并無差別1。本研究中術(shù)前放化組的、級急性毒性反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，但差異無顯著性意義，且經(jīng)對癥、支持治療后不影響治療的進行。2個組病例均未發(fā)現(xiàn)影響生存質(zhì)量的嚴重晚期毒副反應(yīng)。局部晚期直腸癌術(shù)前放射治療加同步低劑量5-Fu持續(xù)灌注其并發(fā)癥可以接受，其目的是為了取得一定的腫瘤臨床和病理的降期效果并提高根治性切除率。隨著切除率的提高將對提高局部控制率和生存率起到一定的作用4。大多數(shù)臨床研究是以 5-Fu在放射治療的全程持續(xù)靜脈滴注或放射治療的第1周或最后1周靜脈滴注1-3，或用呋喃氟尿嘧啶（FT-207）或優(yōu)福啶(UFT)加甲酰四氫葉酸鈣全程口服作為放射增敏劑5。為了提高局部放射治療效果以盡快緩解

20、局部晚期直腸癌患者的臨床癥狀和提高全身治療效果，放射治療+化療的患者在放射治療的第1周和最后 1周分別加用了3 d靜脈化療,同時在放射治療中加用5'-DFuR 口服作為增敏劑。Watanabe等6對53例進展期結(jié)直腸癌研究發(fā)現(xiàn)單次口服5'-DFuR,在腫瘤組織和淋巴結(jié)中5-Fu的濃度明顯增高，并可以觀察到嘧啶核苷磷酸化酶（PyNPyse 酶）的激活，腫瘤組織在24 h，淋巴結(jié)在 8 h，仍可保持有效的5-Fu濃度。腫瘤組織中PyNPyse 酶的活性明顯高于正常腸粘膜中該酶的活性（P<0.05），而5'-DFuR是通過PyNPyse酶的轉(zhuǎn)化作用來殺傷腫瘤細胞。因此在

21、放射治療期間全程應(yīng)用適當劑量 5'-DFuR口服作為放射增敏劑應(yīng)是安全和有效的，而且在放射治療中選擇口服藥物作為放射增敏劑替代 5-Fu的持續(xù)靜脈滴注,可明顯減少靜脈炎的發(fā)生，方便易行，患者容易接受并可在門診進行。當然同步放射治療+化療時口服5'-DFuR的最佳劑量有待進一步探討。本研究中術(shù)前放化組的保肛率高于對照組,且有顯著性意義。因此，盡管術(shù)前放化組的腫瘤局部控制率和生存率高于對照組的結(jié)果無顯著性意義，但至少可以說明放化組沒有因為保肛縮小手術(shù)范圍而增加局部復(fù)發(fā)和降低生存率,這對于滿足患者保肛要求和提高患者的生活質(zhì)量具有重要的意義。通過術(shù)前放射治療+化療得到盡可能高的手術(shù)切除

22、率是取得治愈的關(guān)鍵4,7。本研究術(shù)前放化組的手術(shù)切除率明顯高于對照組，且有顯著性意義，而生存率和局部控制率較高的結(jié)果無顯著性意義。這可能與病例數(shù)較少有關(guān)，有待臨床進一步積累病例。就放射治療技術(shù)而言，應(yīng)強調(diào)制定精確的放射治療計劃以最大程度減少正常組織的毒副反應(yīng)。因為用生物模式分析的結(jié)果表明，三野和四野技術(shù)比二野技術(shù)有較少的腸道并發(fā)癥8。在同步放射治療+化療時，更應(yīng)注意這一問題。 作者單位：孫曉南（310016 杭州,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院放射治療科）楊起初（310016 杭州,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院放射治療科）胡建斌（310016 杭州,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院放射治療科）參考文

23、獻1，Weinstein GD, Rich TA,Shumate CR,et al.Preoperative infusional chemoradiation and surgery with or without an electron beam intro- operative boost for advanced primary rectal cancer .Int J Radiat Oncol Biol Phys,1995, 32:197-204. 2，Chen ET,Mohiuddin M,Brodovsky H,et al.Downstaging of advanced rect

24、al cancer following combined preoperative chemotherapy and high dose radiation.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1994,30:169-175. 3，Minsky BD,Cohen AM,Kemeny N,et al. The efficacy of preoperative 5-flurouracil, high-dose leucovorin,and sequential radiation therapy for unresectable rectal cancer.Cancer ,1993, 71 :3486-3492. 4，Rich TA,Skibber JM,Ajani JA,et al. Preoperative infusional chemo-radiation therapy for stage T3 rec