上市前藥物臨床安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(五)--臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)的總結(jié)與評(píng)價(jià)

1、欄目化藥藥物評(píng)價(jià) >> 臨床安全性和有效性評(píng)價(jià)上市前藥物臨床安全性評(píng)價(jià)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（五）-臨床試驗(yàn)安全性數(shù)據(jù)的總結(jié)與評(píng)標(biāo)題作者楊煥部門正文內(nèi)容審評(píng)五部楊煥摘要：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估即患者獲益與風(fēng)險(xiǎn)比最大化的管理思路應(yīng)貫穿于藥物 的整個(gè)生命周期。任何一個(gè)新藥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估都涉及到數(shù)量和質(zhì)量?jī)蓚€(gè) 方面，數(shù)量是指安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模；質(zhì)量是指臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、 結(jié)果分析全過(guò)程的質(zhì)量，在安全性方面具體是指對(duì)于藥物不良反應(yīng)報(bào) 告、歸類、判斷、分析總結(jié)的質(zhì)量。本系列文章從技術(shù)評(píng)價(jià)角度，在 分析了解國(guó)內(nèi)外藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的歷史與發(fā)展的基礎(chǔ)上，對(duì)上市前 安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)模大小和如何保證安全性數(shù)據(jù)庫(kù)的質(zhì)量方面問(wèn)題進(jìn)

2、行了探討，同時(shí)也參考和介紹了國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家最新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn) 控制理念，其目的是為臨床試驗(yàn)的研究者和注冊(cè)申請(qǐng)人提供參考和建 議。關(guān)于臨床試驗(yàn)中的安全性數(shù)據(jù)如何進(jìn)行總結(jié)與評(píng)價(jià)，自上世紀(jì)90年代ICH就相繼發(fā)布了藥品注冊(cè)的國(guó)際技術(shù)要求，如ICHE2/E3/E6/E9 的內(nèi)容；國(guó)內(nèi)SFDA在2005年也相繼發(fā)布了化學(xué)藥物臨床試驗(yàn)報(bào) 告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容技術(shù)指導(dǎo)原則和化學(xué)藥物和生物制品臨床試驗(yàn)的 生物統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)指導(dǎo)原則，建議同時(shí)參考相關(guān)內(nèi)容。、安全性數(shù)據(jù)的總結(jié)和分析般原則上要求，只要使用過(guò)至少一次受試藥物的受試者均應(yīng)列入安全性分析集。對(duì)安全性數(shù)據(jù)的分析總結(jié)應(yīng)在三個(gè)層面加以考慮。首先，必須確定受試者用藥/暴露

3、（exposure ）的程度，指試驗(yàn)藥物的 劑量、用藥時(shí)間，用藥的受試者人數(shù)，來(lái)決定研究可在多大程度上可 以評(píng)價(jià)安全性；其次，確認(rèn)常見(jiàn)的不良反應(yīng)、異常改變的實(shí)驗(yàn)室檢查 指標(biāo)，通過(guò)合理的方法進(jìn)行分類，以合適的統(tǒng)計(jì)方法再比較各組間的/不良事件差異，通過(guò)各治療組之間比較分析出那些可能影響不良反應(yīng) 發(fā)生頻率的因素，如時(shí)間依賴性、與劑量或濃度關(guān)系、人口學(xué)特征等;最后，通過(guò)分析因不良事件（不管是否與藥物有關(guān)）而退出研究或已死亡 的受試者進(jìn)行分析，來(lái)確定嚴(yán)重不良事件和其他重度不良事件（指需 要米取臨床處理，如停藥、減少劑量和其他治療手段的不良事件）。所有不良事件應(yīng)明確與藥物的因果關(guān)系。建議以圖表的方式對(duì)出現(xiàn)

4、 的不良事件進(jìn)行總結(jié)；對(duì)患者個(gè)體數(shù)據(jù)列表；對(duì)重點(diǎn)關(guān)注的不良事件 進(jìn)行詳細(xì)地描述。受試藥和對(duì)照藥出現(xiàn)的不良事件均應(yīng)報(bào)告。1. 用藥/暴露的程度臨床試驗(yàn)中受試者的用藥/ 暴露時(shí)間建議以藥物使用時(shí)間的平均數(shù) 或中位數(shù)來(lái)表示，可以采用某特定時(shí)程有多少受試者數(shù)來(lái)表示，同時(shí) 應(yīng)按年齡、性別、種族進(jìn)一步分組，或通過(guò)其他方式列出各亞組的數(shù) 目，如疾?。膊〔恢挂环N卜疾病的嚴(yán)重程度、伴隨的其他疾病等。臨床試驗(yàn)中受試者的用藥/暴露劑量以中位數(shù)或平均數(shù)來(lái)表示，可 以表示成每日平均劑量下有多少受試者數(shù)。試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告可以將用 藥/暴露劑量和用藥/暴露時(shí)間結(jié)合起來(lái)表示（劑量-時(shí)間），如在一個(gè) 普通劑量、最大劑量或最大推

5、薦劑量下有一定暴露時(shí)間（至少1個(gè)月） 的患者數(shù)。有時(shí)劑量用實(shí)際每日給予量，即累積劑量更合適，根據(jù)mg/kg或mg/m2為單位計(jì)算。同時(shí)暴露于不同劑量下的患者可根據(jù)年齡、性別、種族或其他情況進(jìn)一步分組。臨床安全性分析中，鼓勵(lì)盡可能提供同時(shí)提供發(fā)生不良事件或?qū)?驗(yàn)室檢查異常時(shí)的藥物濃度數(shù)據(jù)，如某一不良事件發(fā)生時(shí)的濃度、最 高血藥濃度、曲線下面積等信息，有助于明確其與不良反應(yīng)及實(shí)驗(yàn)室 結(jié)果異常之間的關(guān)系。2. 不良事件的描述和分析描述所發(fā)生的不良事件最簡(jiǎn)單用粗率（crude rate）表達(dá)，粗率是根據(jù)發(fā)生不良事件的患者數(shù)除以接受研究治療的患者總數(shù)而得到的，是 不良事件發(fā)生情況的最通用的度量方法，也是

6、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中最常用的 一種指標(biāo)。臨床報(bào)告中對(duì)臨床試驗(yàn)中受試藥物和對(duì)照藥物的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行描述和分析，并以圖表方式直觀表示，所列圖表應(yīng)按不良事件 累及人體的器官系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴(yán)重程度以及與用藥的因果關(guān) 系。注意提供重度癥狀和體征的處理（TESS）數(shù)據(jù)表格，表中應(yīng)包括每例不良事件，每個(gè)治療組出現(xiàn)此事件的患者數(shù)及發(fā)生率。若屬于腫 瘤化療周期性的治療，應(yīng)列出每一周期中所出現(xiàn)的不良反應(yīng)結(jié)果。分析時(shí)需要比較受試組和對(duì)照組不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事 件的嚴(yán)重程度（建議使用 WHO，NCI毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，如輕、中、重度）及因果判斷分類進(jìn)行。需要時(shí)尚應(yīng)分析其與給藥劑量、給藥時(shí)間、基 線特征及人口學(xué)特

7、征的相關(guān)性。每件嚴(yán)重不良事件和主要研究者認(rèn)為需要報(bào)告的重要不良事件應(yīng) 單獨(dú)羅列進(jìn)行總結(jié)和分析，需要特別關(guān)注死亡、其他危重或重度不良 事件，內(nèi)容還應(yīng)包括可相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征及體檢的異常結(jié) 果。并在附件中附病例報(bào)告，提供內(nèi)容包括病例編號(hào)、人口學(xué)特征、 發(fā)生的不良事件情況（發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、處理措施、 結(jié)局）和因果關(guān)系判斷等。3. 與安全性有關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征及體格檢查對(duì)每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查值及生命體征、體格檢查指標(biāo)進(jìn)行描述，對(duì)試 驗(yàn)過(guò)程中每一時(shí)間點(diǎn)（如每次訪視時(shí)）的每個(gè)觀察指標(biāo)也應(yīng)描述。提 供相應(yīng)的分析統(tǒng)計(jì)表，包括實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)異常或異常值達(dá)到一定程 度的受試者人數(shù)。每個(gè)分

8、析中應(yīng)給出實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的正常值范圍。根據(jù)專業(yè)判斷，在排除無(wú)臨床意義的與安全性無(wú)關(guān)的異常外，對(duì)有臨 床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常應(yīng)逐例加以分析說(shuō)明，對(duì)其改變的臨床意義 及與受試藥物的關(guān)系（如與藥物劑量、濃度的關(guān)系、與合并用藥的關(guān) 系等）進(jìn)行討論。二、安全性數(shù)據(jù)的分析和評(píng)價(jià)在臨床試驗(yàn)的早期，安全性評(píng)價(jià)主要是探索性的，且只能發(fā)現(xiàn)常 見(jiàn)的不良反應(yīng)；在后期，一般可通過(guò)較大的樣本進(jìn)一步了解藥物的安 全性。后期的對(duì)照試驗(yàn)是一個(gè)重要的、以無(wú)偏倚的方式探索任何新的 潛在的藥物不良反應(yīng)的方法。為了說(shuō)明新藥在安全性和耐受性方面與其他藥物或該藥物的其他劑量 比較的優(yōu)效性或等效性，可設(shè)計(jì)某些試驗(yàn)。這種評(píng)價(jià)需要相應(yīng)的確證 性試驗(yàn)

9、的支持，這與相應(yīng)的有效性的評(píng)價(jià)要求是相同的。構(gòu)成安全性評(píng)價(jià)的資料則主要來(lái)源于不良事件的臨床癥狀體征、 實(shí)驗(yàn)室檢查等。要求從受試者中收集的安全性和耐受性信息應(yīng)盡可能 全面，包括受試者出現(xiàn)的所有不良事件的類型、發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、 處理措施、持續(xù)的時(shí)間、轉(zhuǎn)歸以及藥物劑量與試驗(yàn)用藥物的關(guān)系。1. 統(tǒng)計(jì)方法和分析藥物安全性評(píng)價(jià)的常用統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為不良事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā) 生率。當(dāng)試驗(yàn)時(shí)間較長(zhǎng)、有較大的退出治療比例或死亡比例時(shí)，需用 生存分析計(jì)算累計(jì)不良事件發(fā)生率。用于評(píng)價(jià)藥物安全性和耐受性的 方法以及度量準(zhǔn)則依賴于非臨床研究和早期臨床研究的信息、該藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特性、服藥方法、受試者類型以及試

10、驗(yàn)的持續(xù) 時(shí)間等。在大多數(shù)的臨床試驗(yàn)中，對(duì)安全性與耐受性的評(píng)價(jià)常采用描述性 統(tǒng)計(jì)方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，必要時(shí)輔以可信區(qū)間以利于說(shuō)明。所有的安全性指標(biāo)在評(píng)價(jià)中都需十分重視，其主要分析方法需在 研究方案中指明。無(wú)論是否認(rèn)為與處理有關(guān)，所有的不良事件均需列 出。在安全性評(píng)價(jià)中，研究人群的所有可用資料均需考慮。實(shí)驗(yàn)室應(yīng) 提供檢查指標(biāo)的度量單位以及參考值范圍，毒性等級(jí)也必須事先確定, 并說(shuō)明其合理性。2. 相關(guān)性分析和評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)的具體實(shí)施應(yīng)嚴(yán)格按照 GCP要求進(jìn)行，不僅要將臨床試驗(yàn)中發(fā)生的所有不良事件記錄在病例報(bào)告表(CRF)上，且須將所有不良事件列表進(jìn)行相關(guān)性分析并對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)(1)檢查用藥情

11、況(劑量、用藥持續(xù)時(shí)間、患者數(shù)量等)以判斷安全性程度；(2)需注意對(duì)常見(jiàn)的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常進(jìn)行鑒別分析，以判斷影響不良反應(yīng)/不良事件的因素；(3)鑒別嚴(yán)重不良事件或其它不良事件是否與用藥有關(guān)。國(guó)際上有多種方法判斷藥物不良事件的因果關(guān)系 ，分析關(guān)聯(lián)性。WHO采用6級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)要求上市前藥品臨床試驗(yàn)不良反應(yīng)采用5級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)、無(wú)法判定上市后不良反應(yīng)相關(guān)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與 WHO 一致,采用6級(jí)標(biāo)準(zhǔn):肯定、很 可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)。三、臨床試驗(yàn)中特別關(guān)注和需要評(píng)價(jià)的安全性問(wèn)題針對(duì)在臨床研究計(jì)劃中特別需要關(guān)注的安全性問(wèn)題，參考近年美 國(guó)FDA和

12、歐盟EMEA指南中對(duì)于新藥上市前申報(bào)（NDAs ）的要求, 目前建議，澄清下列嚴(yán)重不良反應(yīng)問(wèn)題已作為所有新藥申請(qǐng)的重要部 分內(nèi)容:1. 藥物相關(guān)的心臟 QTc間期延長(zhǎng);2. 藥物相關(guān)的肝毒性;3. 藥物相關(guān)的腎毒性;4. 藥物相關(guān)的骨髓毒性;5. 藥物-藥物相互作用;6. 藥物代謝的多態(tài)性問(wèn)題。根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，在臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃的實(shí)施中通過(guò)正確評(píng)價(jià)， 通常就可以發(fā)現(xiàn)新藥是否具有以上這些特性。雖然FDA認(rèn)為在所有的新藥申 請(qǐng)中要解決這些方面的問(wèn)題是非常重要的，但妥善解決所有這些問(wèn)題 也不一定都要獲取額外的數(shù)據(jù)，或者進(jìn)行專門的研究，但對(duì)于心臟QT/QTc間期這些問(wèn)題，一般建議均需進(jìn)行專門的臨床前和臨床

13、研究QT/QTc間期詳見(jiàn)ICHE14中的國(guó)際技術(shù)要求（非抗心律失常藥物致 延長(zhǎng)及潛在致心律失常作用的臨床評(píng)價(jià)）。上述藥物的一些潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)可能與生物制品有關(guān)，進(jìn)行生 物制品申報(bào)(biologics license applications , BLAs )需關(guān)注。另外, 對(duì)于細(xì)胞因子、抗體、其他重組蛋白等生物制品，以及基于細(xì)胞、基 因和組織的治療，還需要對(duì)以下額外的問(wèn)題進(jìn)行評(píng)價(jià)，這里所列出問(wèn) 題取決于所研發(fā)生物制品的特性。1. 生物制品潛在的重要問(wèn)題包括對(duì)免疫原性評(píng)價(jià)，中和抗體形成的發(fā)生率和后果，與結(jié)合抗體形成有關(guān)的發(fā)生潛在不良事件 /不良反應(yīng)的可能性。2. 對(duì)于基于基因治療的生物制品，

14、其非靶細(xì)胞的轉(zhuǎn)染和通過(guò)密切接觸的感染傳播性，以及用于長(zhǎng)期持續(xù)轉(zhuǎn)染產(chǎn)品的遺傳穩(wěn)定性，這些都屬 于重要的安全性問(wèn)題。3. 對(duì)于基于細(xì)胞治療的生物制品，特別要注意對(duì)細(xì)胞向最初治療的用藥部位（靶器官）以外的部位分布、遷移及生長(zhǎng)有關(guān)的不良事件/不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，像細(xì)胞生存和死亡有關(guān)的不良事件，也許在此類產(chǎn)品 使用很長(zhǎng)時(shí)間后才會(huì)出現(xiàn)。對(duì)以上NDAs和BLAs特有的安全問(wèn)題進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，建議申請(qǐng)人 通過(guò)合理的注冊(cè)管理程序與藥品管理機(jī)構(gòu)的相關(guān)的審評(píng)人員一起討 論。綜上，每個(gè)臨床試驗(yàn)的安全性評(píng)價(jià)應(yīng)包括對(duì)所有不良事件的匯總 和分析，對(duì)所有信息包括臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)異常進(jìn)行列表、分析、討論 和評(píng)價(jià)。重點(diǎn)關(guān)注1）導(dǎo)致給藥劑

15、量調(diào)整；2）需給予其他治療；3）導(dǎo)致停 藥；4）導(dǎo)致死亡的嚴(yán)重不良事件；應(yīng)明確風(fēng)險(xiǎn)性較高的患者或治療組。對(duì)數(shù)量較少的特殊人群，如兒童、老年人、藥物代謝和排泄有障礙者 等應(yīng)特別的關(guān)注。闡述所發(fā)生的不良事件對(duì)受試藥物臨床廣泛應(yīng)用時(shí) 的可能意義。最后結(jié)合藥物有效性的結(jié)果，討論并權(quán)衡受試藥物的獲 益和風(fēng)險(xiǎn)。闡明對(duì)個(gè)體患者或針對(duì)人群治療時(shí)所獲的利益和需關(guān)注的 安全性問(wèn)題，以及今后進(jìn)一步研究的意義?？傊?，一個(gè)藥物能否成為安全有效的藥品，最終需要通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)/獲 益的綜合評(píng)價(jià)來(lái)確定。參考文獻(xiàn):1.國(guó)家食品藥物監(jiān)督管理局（SFDA ）:藥品注冊(cè)管理辦法及附件 二、三,2007.10.12.國(guó)家食品藥物監(jiān)督管理局（

16、SFDA）,藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范， 2003年9月3. ICH （E1/E2/E3/E6/E8/E9/E14 ），藥品注冊(cè)的國(guó)際技術(shù)要求-臨床部 分：2007年5月4. FDA(CDER, CBER) : Guida nee for In dustry, P remarket ing RiskAssessme nt(P remarketi ng Guida nce),2005.35. FDA(CDER, CBER) : Guida nee for In dustry, Develo pment andUse of Risk Mini mization Actio n P la ns (Risk

17、MA P Guida nce),2005.36. FDA(CDER, CBER) : Guida nee for In dustry, GoodAssessme nt(P harmacovigila nee Guida nee) ,2005.3 7.ICH (E2A) : Clinical safety data management: Definitions and sta ndards for exp edited reporting , 19948.ICH E2E : Prospective Planning of Pharmacovigilanee，20049. EMEA/CHMP/9

18、6268/2005，GUIDELINE ON RISKMANAGEMENT SY STEMS FOR MEDICINAL P RODUCTS FORHUMAN USE , （2005年11月14日發(fā)布，11月20日生效）.lO.Shayne C.Gad , Drug Safety Evalutaion.John Wiley and SonsIn c.200211. 鄭青山，孫瑞元，陳志揚(yáng).新藥臨床試驗(yàn)最低例數(shù)規(guī)定的安全性評(píng)價(jià).中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué).2003 ； 8： 354-355.12. 楊進(jìn)波.概率論與藥物臨床試驗(yàn)的安全性評(píng)價(jià).藥品技術(shù)審評(píng)論壇暨第三屆藥品技術(shù)審評(píng)研討會(huì)征文文集.2006，4： 368-371.13. 李少