(完整版)原料藥和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)精講

1、原料藥質(zhì)量研究的主要內(nèi)容一、性狀（一）外觀聚集狀態(tài)、色澤、臭、味、結(jié)晶性是對(duì)藥物感官的一般性描述，一般無(wú)法定方法檢查，但仍應(yīng)準(zhǔn)確描述。（二）溶解性1. 溶劑的選擇應(yīng)根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)， 考查藥物在水與常用溶劑中的溶解度。 應(yīng)選擇與藥物溶解特性密切相關(guān)的溶劑， 配制制劑、 制備溶液和精制操作有關(guān)的溶劑， 避免使用昂貴的、毒性大的、不常使用的溶劑。2. 表述方式 用“極易溶解 ”、 “易溶 ”、 “溶解 ”等術(shù)語(yǔ)來(lái)表示 (見中國(guó)藥典凡例 )。3. 試驗(yàn)方法按中國(guó)藥典凡例的規(guī)定操作。25±2，每隔 5分鐘強(qiáng)力振搖30秒鐘，觀察 30分鐘內(nèi)的溶解情況。（三）理化常數(shù)理化常數(shù)包括： 熔點(diǎn) ,

2、 餾程 , 凝點(diǎn) , 比旋度 , 折光率 , 黏度 , 相對(duì)密度 , 酸值、碘值、羥值、皂化值，吸收系數(shù)等。測(cè)定物理常數(shù)可以鑒別藥物，也可以反映藥物的純雜程度。注意事項(xiàng)：應(yīng)按藥典附錄規(guī)定的方法進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定前應(yīng)按規(guī)定對(duì)儀器進(jìn)行校正。測(cè)定理化常數(shù)時(shí)應(yīng)用精制品進(jìn)行測(cè)定；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的理化常數(shù)范圍，用試制的藥物來(lái)測(cè)定。固體藥物：熔點(diǎn)、吸收系數(shù)。液體藥物：餾程、相對(duì)密度、黏度、折光率。油脂類還需測(cè)定：酸值、碘值、羥值、皂化值。有手性中心的藥物：比旋度。1、熔點(diǎn)照中國(guó)藥典”熔點(diǎn)測(cè)定法 ”測(cè)定。（ 1）中國(guó)藥典使用毛細(xì)管法測(cè)定熔點(diǎn)，以供試品局部液化的溫度作為初熔的溫度，以全部液化的溫度作為全熔的溫度。（

3、 2）所用的傳溫液、毛細(xì)管、升溫速度等對(duì)測(cè)定結(jié)果有影響，應(yīng)按藥典要求進(jìn)行測(cè)定。（ 3）應(yīng)使用分浸型的溫度計(jì)，溫度計(jì)應(yīng)用熔點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行校正。(4) 應(yīng)用DSC予以佐證 。2、吸收系數(shù)（ 1）測(cè)定方法配制高、低兩種不同濃度的溶液（吸光度在0.30.4和0.60.8之間）各2份，或配制吸收度在0.10.8的系列濃度的溶液，在5臺(tái)不同型號(hào)的紫外分光光度計(jì)上測(cè)定，按下式計(jì)算吸收系數(shù)。要求：應(yīng)使用對(duì)照品進(jìn)行測(cè)定。測(cè)定前應(yīng)對(duì)容量?jī)x器進(jìn)行校正。測(cè)定前應(yīng)對(duì)紫外分光光度計(jì)進(jìn)行校正。應(yīng)按干燥品計(jì)算。以平均值作為吸收系數(shù)，RSD應(yīng)小于 1.5%。3、晶型（ 1） 方法X 射線粉末衍射法（中國(guó)藥典附錄 F）。X射線衍射

4、法：用一束準(zhǔn)直的單色X 射線照射單晶或粉末晶體時(shí)，便發(fā)生衍射現(xiàn)象，發(fā)生衍射的條件符合布拉格方程：dhkln2 sinX射線衍射圖譜的橫坐標(biāo)一般為2，縱坐標(biāo)為衍射強(qiáng)度。X 射線粉末衍射法可以用來(lái)鑒別藥物，測(cè)定含量，也可以用來(lái)對(duì)晶型進(jìn)行考察。要求：固體藥物除水溶性好的外，均應(yīng)作。若不同晶型藥物的生物利用度不同，應(yīng)將晶型的檢查列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。二、鑒別鑒別試驗(yàn)： 是使用化學(xué)的、物理化學(xué)的或生物學(xué)的方法，來(lái)辨別藥物的真?zhèn)?。是?duì)取自有標(biāo)簽容器中樣品的確認(rèn)。要求：專屬性強(qiáng)、重現(xiàn)性好、靈敏、簡(jiǎn)便。通常采用2 種以上不同類型的方法進(jìn)行研究，從不同角度驗(yàn)證目標(biāo)化合物。常用的方法有：1、制備衍生物測(cè)定熔點(diǎn)本法較繁瑣、

5、費(fèi)時(shí)，但專屬性強(qiáng)，必要時(shí)可使用。（ 1）成酯的反應(yīng)例 炔雌醇和苯甲酰氯反應(yīng)成酯，炔雌醇苯甲酸酯的熔點(diǎn)為201。（ 2）成腙的反應(yīng)例 異煙肼和香草醛反應(yīng)生成異煙腙，熔點(diǎn)為226。（ 3）酯的水解例 丙酸睪酮水解為睪酮和丙酸，睪酮的熔點(diǎn)為150 156。（ 4）與生物堿沉淀劑的反應(yīng)2呈色反應(yīng)或沉淀反應(yīng)要求：反應(yīng)現(xiàn)象明顯，專屬性強(qiáng)。一般鑒別試驗(yàn)：為一類藥物共有的反應(yīng)，收載在中國(guó)藥典附錄 “一般鑒別試驗(yàn)”項(xiàng)下。例水楊酸鹽（中國(guó)藥典附錄第 20頁(yè)）（ 1）取供試品的稀溶液，加三氯化鐵試液1滴，即顯紫色。（ 2）取供試品， 加稀鹽酸， 即顯水楊酸的白色沉淀； 分離，沉淀在醋酸銨溶液中溶解。又如： “丙二酰

6、脲類 ”、“有機(jī)氟化物 ”、“鈉鹽 ”、 “鉀鹽 ”的鑒別反應(yīng)等。（ 2）個(gè)別藥物的鑒別試驗(yàn)例維生素 C的鑒別取本品 0.2g，加水 10ml溶解后，照下述方法試驗(yàn)。取溶液 5ml，加硝酸銀試液0.5ml，即生成銀的黑色沉淀。取溶液 5ml，加二氯靛酚鈉試液12 滴，試液的顏色即消失。3紫外特征吸收方法：（ 1）核對(duì)光譜的數(shù)據(jù)a核對(duì)吸收光譜峰、谷的位置。b 核對(duì)吸收光譜峰、谷處的吸收度、吸收系數(shù)或吸收度比值。C核對(duì)經(jīng)反應(yīng)處理后反應(yīng)產(chǎn)物的吸收特征。（ 2）核對(duì)紫外吸收光譜例 1 葉酸的鑒別（ p.137）取本品，加 0.4%的氫氧化鈉制成每 1ml中含 10g的溶液，照分光光度法測(cè)定，在256、

7、283± 2和 365± 4nm的波長(zhǎng)處有最大吸收；在256與365nm波長(zhǎng)處的吸收度比值應(yīng)為2.83.0。例 2苯妥英鈉的鑒別（p.440）取本品約 0.3g，加高錳酸鉀10mg，氫氧化鈉 0.25g與水 10ml，小火加熱 5分鐘，放冷，取上清液 5ml，加正庚烷 20ml振搖提取，靜置分層后，取正庚烷提取液，照分光光度法測(cè)定，在248nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。4紅外分光光度法（中國(guó)藥典附錄 C）主要用于原料藥的鑒別，特別適合于同類藥物用其它理化方法不易區(qū)別者。方法：按要求錄制紅外吸收光譜，與藥品紅外光譜集中的標(biāo)準(zhǔn)圖譜比較，應(yīng)一致。注意事項(xiàng)：（ 1）測(cè)定前應(yīng)對(duì)儀器進(jìn)行校正

8、（用聚苯乙烯薄膜對(duì)儀器的波數(shù)和分辨率進(jìn)行校正）。（ 2）確定制樣的方法。（ 3）如果是多晶型的樣品，應(yīng)收載有效的晶型，并應(yīng)提出晶型轉(zhuǎn)化的條件。（ 4）對(duì)圖譜中的主要吸收峰進(jìn)行解釋。5色譜法主要用于 制劑 的鑒別，對(duì)原料藥僅在沒(méi)有其它更好的方法時(shí)，或檢查和含量測(cè)定中已使用了色譜法時(shí)使用。方法：取供試品和對(duì)照品，在相同的色譜條件下進(jìn)行色譜分離，其Rf 或 tR 應(yīng)一致。例 1鹽酸苯海索片的鑒別（p.726）取本品的細(xì)粉適量，加氯仿制成每1ml中含鹽酸苯海索2mg的溶液，濾過(guò)，作為供試品溶液，另取鹽酸苯海索對(duì)照品，加氯仿制成每1ml中含鹽酸苯海索2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液，照薄層色譜法試驗(yàn)，吸取上

9、述溶液各10l ，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇（ 9 1）為展開劑，展開后晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液使顯色。供試品溶液主斑點(diǎn)的位置應(yīng)與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)相同。例 2 鹽酸林可霉素的鑒別（ p.727）取本品與鹽酸林可霉素對(duì)照品，分別加流動(dòng)相制成每1ml中含 2mg的溶液，照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)行試驗(yàn)，供試品與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間應(yīng)一致。6、生物化學(xué)或生物學(xué)方法四. 檢查檢查項(xiàng)下包括有效性 、均一性、純度要求和安全性四個(gè)方面。（一）有效性指與療效有關(guān)， 但在鑒別、 純度檢查和含量測(cè)定中不能控制的特殊性質(zhì)的檢查。如： 結(jié)晶性 （利福平） ；制酸力（氫氧化鋁） ；吸著力（藥用炭）；凝凍濃

10、度 （明膠） ；乙炔基（炔諾孕酮）；含氟量（諾氟沙星）例氫氧化鋁制酸力的檢查(p.553)取本品約 0.12g，精密稱定， 置 250ml具塞錐形瓶中， 精密加鹽酸滴定液 （ 0.1mol/L ）50ml，密塞，在 37不斷振搖 1小時(shí)，放冷后，加溴酚藍(lán)指示液 6 8滴，用氫氧化鈉滴定液 （ 0.1mol/L ）滴定，每 1g消耗鹽酸滴定液（ 0.1mol/L ）不得少于 230ml。（二）純度的檢查中國(guó)藥典（ 2005年版）附錄新增了“藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則”。指導(dǎo)原則是參照ICH （人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)）的文本Q3A 和 Q3B制訂的。適用于化學(xué)合成的或半合成的有機(jī)原料藥及其制劑。

11、1、雜質(zhì)的分類及其在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目的名稱（ 1） 藥物中的雜質(zhì) 雜質(zhì)：影響藥品純度的物質(zhì)均稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)的來(lái)源：生產(chǎn)過(guò)程引入：按規(guī)定工藝、規(guī)定原輔料生產(chǎn)，引入成品的合成的起始物、中間體、副產(chǎn)物、試劑等；貯存過(guò)程引入：經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)確認(rèn)在貯存過(guò)程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)不包括變更工藝或原輔料時(shí)產(chǎn)生的新的雜質(zhì)，也不包括摻入或污染的外來(lái)物質(zhì)。（ 2） 雜質(zhì)的分類：按化學(xué)類別和性質(zhì)分類：有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)。有機(jī)雜質(zhì)：合成的起始物、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物、試劑、催化劑、配位體等。無(wú)機(jī)雜質(zhì)：試劑、催化劑、配位體、重金屬或其他殘留金屬、無(wú)機(jī)鹽、其他物質(zhì)。有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)：殘留

12、的有機(jī)溶劑。按毒性分類：毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)。3. 雜質(zhì)項(xiàng)目的名稱：明確為某一物質(zhì)時(shí)，以該物質(zhì)的化學(xué)名稱作為項(xiàng)目名稱。如磷酸可待因中的“嗎啡 ”，阿司匹林中的 “游離水楊酸 ”等。僅知為某一類物質(zhì)時(shí)，用該類物質(zhì)的名稱。如“其他甾體 ”、 “還原糖 ”、 “有關(guān)物質(zhì) ”等。對(duì)未知雜質(zhì)，可根據(jù)檢測(cè)方法命名。如“雜質(zhì)吸收度 ”、 “易炭化物 ”、“不揮發(fā)物 ”等。4、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的確定根據(jù)生產(chǎn)和貯存過(guò)程可能引入的雜質(zhì)來(lái)確定，包括存在的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)。考察產(chǎn)品中是否引入了合成的起始物、中間體、副產(chǎn)物、試劑。通過(guò)影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)來(lái)確定降解產(chǎn)物。對(duì)表觀含量 >0.1%或雖

13、<0.1% ，但具有強(qiáng)烈生物作用或毒性的雜質(zhì)應(yīng)確定結(jié)構(gòu)。對(duì)可能存在的無(wú)機(jī)雜質(zhì)進(jìn)行考察并制定檢查項(xiàng)目。有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)：應(yīng)根據(jù)工藝所使用的有機(jī)溶劑及殘留情況，確定檢查的項(xiàng)目。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)在制劑中一般不再控制。共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般情況不作為雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，作為共存物質(zhì)。5、要求（ 1）在保證用藥安全、有效的前提下，允許有一定量的雜質(zhì)存在。（ 2）一般為限量檢查。（ 3）檢查項(xiàng)目的確定既要保證藥物的安全性、有效性，又要根據(jù)藥物在生產(chǎn)和貯存中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)來(lái)確定。（ 4）應(yīng)重點(diǎn)檢查影響藥物療效、危害人體健康或能真實(shí)反應(yīng)藥品內(nèi)在質(zhì)量的項(xiàng)目。（ 5）限量的確定，

14、既要根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平，又要根據(jù)藥典的慣例。雜質(zhì)檢查方法1. 酸堿度分為酸度、堿度或酸堿度。方法：酸堿滴定法、pH 值測(cè)定法、指示劑法。2. 溶液的澄清度與顏色（中國(guó)藥典附錄A, B）（ 1）溶液的澄清度（中國(guó)藥典附錄B） 主要用于注射用原料藥的檢查。方法：與溶劑或濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較?！俺吻?”：供試品溶液的澄清度應(yīng)相同于所用的溶劑或不超過(guò)0.5號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。（ 2）溶液的顏色（中國(guó)藥典 附錄 A） 檢查樣品中的有色雜質(zhì)。檢查方法：第一法：與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較第二法：測(cè)定吸收度第三法：色差計(jì)法3無(wú)機(jī)雜質(zhì)主要有氯化物（Cl-）、硫酸鹽（ SO42-）、鐵鹽（ Fe3+ ）、重金屬（ Pb2+ ）、砷鹽（

15、 AsO43-,AsO 33-）、氰化物（CN -）等。方法：收載于中國(guó)藥典附錄。如 “氯化物檢查法”、 “砷鹽檢查法 ”等。供試品與對(duì)照品在相同條件下比色、比濁，以確定雜質(zhì)的量是否超過(guò)限量。注意：應(yīng)完全按照藥典附錄的方法進(jìn)行檢查。注意遵循平行原則。研究時(shí)，可取系列濃度的雜質(zhì)對(duì)照品溶液與供試品溶液進(jìn)行比較，以確定雜質(zhì)含量的范圍。應(yīng)考察樣品本身對(duì)檢查是否有影響。4.有機(jī)雜質(zhì)有機(jī)雜質(zhì)是指殘存在產(chǎn)品中的原料、中間體、副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物等。雜質(zhì)能夠確定的，檢查的項(xiàng)目一般以雜質(zhì)的名稱命名；也可以雜質(zhì)的類別命名；不能確定的原料、中間體、副產(chǎn)物一般稱為 “有關(guān)物質(zhì) ”。檢查方法：（ 1）色譜法紙色譜法主要用于

16、極性較大的雜質(zhì)的檢查。如地高辛中洋地黃毒苷的檢查（中國(guó)藥典（2000年版）。薄層色譜法薄層色譜法分離效率高、簡(jiǎn)便、不需要特殊的設(shè)備，有多種檢測(cè)的方法，是有關(guān)物質(zhì)檢查中應(yīng)用最多的方法。常用的方法：雜質(zhì)對(duì)照品法；供試品自身稀釋對(duì)照法。HPLC ， GC法（中國(guó)藥典附錄 D, E ）1. 內(nèi)標(biāo)法加校正因子測(cè)定某個(gè)雜質(zhì)的含量。2. 外標(biāo)法測(cè)定主成分或某個(gè)雜質(zhì)的含量。3. 加校正因子的主成分自身對(duì)照法。4. 不加校正因子的主成分自身對(duì)照法5. 面積歸一化法方法的考察：1. 色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。2. 測(cè)定雜質(zhì)含量 : 專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、定量限、線性、范圍、耐用性。3. 限量檢查：專屬性、檢測(cè)限、線性

17、、耐用性。（ 2）分光光度法控制特定波長(zhǎng)處的吸收度?；蚩刂苾刹ㄩL(zhǎng)處吸光度的比值。（ 3）化學(xué)法容量法、比色或比濁的方法。5殘留溶劑的檢查（ 1）溶劑的分類ICH 將溶劑分為三類：第一類溶劑：致癌物、危害環(huán)境的物質(zhì)，應(yīng)避免使用的溶劑。第二類溶劑：具有非基因毒性，不可逆或可逆毒性，應(yīng)限制使用的溶劑。第三類溶劑：毒性低，對(duì)人體危害較小的溶劑。（ 2）殘留溶劑測(cè)定法 : （中國(guó)藥典（ 2010年版）附錄 P）色譜柱：載氣： N 2 或 He ,檢測(cè)器： FID,對(duì)于氯代的溶劑也可以使用MS或ECD 。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：供試品溶液的制備：測(cè)定方法：附注：6. 干燥失重或水分干燥失重測(cè)定法（中國(guó)藥典附錄 L

18、）：水分測(cè)定法：（中國(guó)藥典附錄 M）：第一法：費(fèi)休氏法（Karl Ficher法）；第二法：甲苯法。7. 熾灼殘?jiān)ㄖ袊?guó)藥典 附錄 N ）（三）安全性的檢查熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素；異常毒性；降壓物質(zhì)；無(wú)菌。五含量測(cè)定1重量法用適當(dāng)?shù)姆椒▽⒈粶y(cè)組分與樣品中的其他組分分離，轉(zhuǎn)化為一定的稱量形式，用稱量來(lái)測(cè)定該組分含量的方法。特點(diǎn)：精確，但操作繁瑣，費(fèi)事。必要時(shí)采用。例如：苯妥因鈉的含量測(cè)定（中國(guó)藥典2005年版）順鉑的含量測(cè)定（中國(guó)藥典2005年版）2. 容量法容量法是將一種已知、準(zhǔn)確濃度的試劑溶液滴定液滴加到供試品溶液中，至化學(xué)反應(yīng)按劑量關(guān)系反應(yīng)完全， 根據(jù)滴定反應(yīng)的化學(xué)劑量關(guān)系以及消耗滴定液的體積和

19、濃度來(lái)計(jì)算測(cè)定組分含量的方法。特點(diǎn)：精確，簡(jiǎn)便，一般不需要對(duì)照品，是原料藥和制劑含量測(cè)定的首選方法。常用的方法：中和滴定法，沉淀滴定法，配位滴定法，碘量法，溴酸鉀法，溴量法，高錳酸鉀法，鈰量法，亞硝酸納法，非水溶液滴定法等。方法的建立： 應(yīng)根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)姆椒?；作滴定曲線， 以考察突躍的范圍，并確定終點(diǎn)時(shí)指示劑顏色的變化。方法的考察：準(zhǔn)確性（作對(duì)照實(shí)驗(yàn)）、精密度（重復(fù)性）。3紫外分光光度法（中國(guó)藥典附錄 A ）特點(diǎn)：靈敏，簡(jiǎn)便、較準(zhǔn)確。測(cè)定方法：（ 1）吸收系數(shù)法配制一定濃度的供試品溶液，測(cè)定吸收度，按吸收系數(shù)計(jì)算含量。CAE11cm% l（g/100ml ）特點(diǎn)：不需要對(duì)照品，

20、但測(cè)定條件應(yīng)符合要求。(2) 對(duì)照品比較法配制一定濃度的供試品溶液和對(duì)照品溶液，測(cè)定吸收度，按下式計(jì)算含量。特點(diǎn)：需要對(duì)照品，但可以克服測(cè)定條件對(duì)結(jié)果的影響，使提倡的方法。例如：注射用硫噴妥鈉的含量測(cè)定（p367） ,甲硝唑片的含量測(cè)定（ p124）。(3) 計(jì)算分光光度法方法的建立：選擇測(cè)定波長(zhǎng)： 應(yīng)選擇最大吸收波長(zhǎng)；選擇溶劑： 易于溶解樣品， 吸收度值穩(wěn)定， 無(wú)毒、價(jià)廉。確定供試品溶液的制備方法和濃度（吸光度應(yīng)在0.3 0.7之間）。方法的考察：線性和范圍，專屬性，準(zhǔn)確度，精密度。4色譜法GC 和 HPLC(1) 加校正因子的內(nèi)標(biāo)法（ 2) 外標(biāo)法方法的建立（ 1）色譜條件的選擇根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)選擇色譜條件HPLC首選 C18柱、硅膠柱，檢測(cè)器首先選擇紫外-可見檢測(cè)器。GC首先選擇通用性的固定相甲基聚硅氧烷（SE-30, OV-1）、 5%苯基甲基聚硅氧烷(SE-54)、聚乙二醇2萬(wàn)(PEG-20M)；檢測(cè)器首先選擇FID 。（ 2） 色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)柱效（ n），分離度（R），拖尾因子（ 3） 方法的考察專屬性，線性和范圍，精密度，準(zhǔn)確度，耐用性等。T ），精密度等。制劑質(zhì)量研究的主要內(nèi)容制劑質(zhì)量研究的內(nèi)容， 應(yīng)在原料藥質(zhì)量研究的基礎(chǔ)上， 結(jié)合劑型的特點(diǎn)、 處方工藝以及臨床使用方法來(lái)確定。一、性狀制劑的外