2010研究生A題

1、2010年全國(guó)研究生數(shù)學(xué)建模競(jìng)賽A題確定腫瘤的重要基因信息     提取基因圖譜信息方法的研究癌癥起源于正常組織在物理或化學(xué)致癌物的誘導(dǎo)下，基因組發(fā)生的突變，即基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生堿基對(duì)的組成或排列順序的改變，因而改變了基因原來(lái)的正常分布（即所包含基因的種類和各類基因以該基因轉(zhuǎn)錄的mRNA的多少來(lái)衡量的表達(dá)水平）。所以探討基因分布的改變與癌癥發(fā)生之間的關(guān)系具有深遠(yuǎn)的意義。DNA微陣列（DNA microarray）,也叫基因芯片，是最近數(shù)年發(fā)展起來(lái)的一種能快速、高效檢測(cè)DNA片段序列、基因表達(dá)水平的新技術(shù)。它將數(shù)目從幾百個(gè)到上百萬(wàn)個(gè)不等的稱之為探針的核苷酸序

2、列固定在小的（約1）玻璃或硅片等固體基片或膜上，該固定有探針的基片就稱之為DNA微陣列。根據(jù)核苷酸分子在形成雙鏈時(shí)遵循堿基互補(bǔ)原則，就可以檢測(cè)出樣本中與探針陣列中互補(bǔ)的核苷酸片段，從而得到樣本中關(guān)于基因表達(dá)的信息，這就是基因表達(dá)譜，因此基因表達(dá)譜可以用一個(gè)矩陣或一個(gè)向量來(lái)表示，矩陣或向量元素的數(shù)值大小即該基因的表達(dá)水平（見(jiàn)附件）。隨著大規(guī)?；虮磉_(dá)譜 ( Gene expression profile ,或稱為基因表達(dá)分布圖)  技術(shù)的發(fā)展，人類各種組織的正常的基因表達(dá)已經(jīng)獲得，各類病人的基因表達(dá)分布圖都有了參考的基準(zhǔn)，因此基因表達(dá)數(shù)據(jù)的分析與建模已經(jīng)成

3、為生物信息學(xué)研究領(lǐng)域中的重要課題。如果可以在分子水平上利用基因表達(dá)分布圖準(zhǔn)確地進(jìn)行腫瘤亞型的識(shí)別，對(duì)診斷和治療腫瘤具有重要意義。因?yàn)槊恳环N腫瘤都有其基因的特征表達(dá)譜（見(jiàn)附圖）。從DNA 芯片所測(cè)量的成千上萬(wàn)個(gè)基因中，找出決定樣本類別的一組基因“標(biāo)簽”,即“信息基因” （informative genes ）是正確識(shí)別腫瘤類型、給出可靠診斷和簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)分析的關(guān)鍵所在，同時(shí)也為抗癌藥物的研制提供了捷徑。通常由于基因數(shù)目很大，在判斷腫瘤基因標(biāo)簽的過(guò)程中，需要剔除掉大量“無(wú)關(guān)基因”，從而大大縮小需要搜索的致癌基因范圍。事實(shí)上，在基因表達(dá)譜中,一些基因的表達(dá)水平在所有樣本中都非常接近。

4、例如，不少基因在急性白血病亞型（ALL,AML）兩個(gè)類別中的分布無(wú)論其均值還是方差均無(wú)明顯差別,可以認(rèn)為這些基因與樣本類別無(wú)關(guān),沒(méi)有對(duì)樣本類型的判別提供有用信息,反而增加信息基因搜索的計(jì)算復(fù)雜度。因此,必須對(duì)這些“無(wú)關(guān)基因”進(jìn)行剔除。1999 年Science發(fā)表了Golub 等針對(duì)上述急性白血病亞型識(shí)別與信息基因選取問(wèn)題的研究結(jié)果1 。Golub 等以“信噪比”(Signal to noise ratio) 指標(biāo)作為衡量基因?qū)颖痉诸愗暙I(xiàn)大小的量度,采用加權(quán)投票的方法進(jìn)行亞型的識(shí)別,僅根據(jù)72個(gè)樣本就從7 129 個(gè)基因中選出了50 個(gè)可能與亞型分類相關(guān)的信息基因。Golub 的工作大大縮小

5、了決定急性白血病亞型差異的基因范圍，給出了亞型識(shí)別的基因依據(jù)，富有創(chuàng)造性。Guyon 等則利用支持向量機(jī)的方法再?gòu)闹羞x出了8個(gè)可能的信息基因2。但信噪比肯定不是衡量基因?qū)颖痉诸愗暙I(xiàn)大小的唯一標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤是致癌基因、抑癌基因、促癌基因和蛋白質(zhì)通過(guò)多種方式作用的結(jié)果，在確定某種腫瘤的基因標(biāo)簽時(shí)，應(yīng)該設(shè)法充分利用其他有價(jià)值的信息。有專家認(rèn)為3在基因分類研究中忽略基因低水平表達(dá)、差異不大的表達(dá)的傾向應(yīng)該被糾正，與臨床問(wèn)題相關(guān)的主要生理學(xué)信息（見(jiàn)問(wèn)題4）應(yīng)該融合到基因分類研究中。 面對(duì)提取基因圖譜信息這樣前沿性課題，命題人根據(jù)自己科學(xué)研究的經(jīng)歷和思考，猜測(cè)以下幾點(diǎn)是解決前沿性課題的有價(jià)值的工作。這種猜測(cè)

6、是科學(xué)研究中的重要環(huán)節(jié)，當(dāng)然猜測(cè)不會(huì)總是可行的，更不一定總是正確的。但不探索就不能前進(jìn)，如果能夠通過(guò)數(shù)學(xué)建模，得到的部分結(jié)果可以佐證你們的猜測(cè)或?yàn)樾绿剿魈峁┤舾梢罁?jù)，就很有價(jià)值。我們的目的只是給研究生以啟發(fā)，鼓勵(lì)研究生培養(yǎng)這樣的創(chuàng)造性發(fā)現(xiàn)的能力。所以研究生完全可以獨(dú)立設(shè)計(jì)自己的技術(shù)路線，只要能夠有效提取附件的基因圖譜信息就行。（1） 由于基因表示之間存在著很強(qiáng)的相關(guān)性，所以對(duì)于某種特定的腫瘤，似乎會(huì)有大量的基因都與該腫瘤類型識(shí)別相關(guān)，但一般認(rèn)為與一種腫瘤直接相關(guān)的突變基因數(shù)目很少。對(duì)于給定的數(shù)據(jù)（見(jiàn)附件），如何從上述觀點(diǎn)出發(fā)，選擇最好的分類因素？（2） 相對(duì)于基因數(shù)目，樣本往往很小，如果直接用

7、于分類會(huì)造成小樣本的學(xué)習(xí)問(wèn)題，如何減少用于分類識(shí)別的基因特征是分類問(wèn)題的核心，事實(shí)上只有當(dāng)這種特征較少時(shí)，分類的效果才更好些。對(duì)于給定的結(jié)腸癌數(shù)據(jù)如何從分類的角度確定相應(yīng)的基因“標(biāo)簽”？ （3） 基因表達(dá)譜中不可避免地含有噪聲（見(jiàn)1999 年Golub在Science發(fā)表的文章），有的噪聲強(qiáng)度甚至較大，對(duì)含有噪聲的基因表達(dá)譜提取信息時(shí)會(huì)產(chǎn)生偏差。通過(guò)建立噪聲模型，分析給定數(shù)據(jù)中的噪聲能否對(duì)確定基因標(biāo)簽產(chǎn)生有利的影響？（4） 在腫瘤研究領(lǐng)域通常會(huì)已知若干個(gè)信息基因與某種癌癥的關(guān)系密切，建立融入了這些有助于診斷腫瘤信息的確定基因“標(biāo)簽”的數(shù)學(xué)模型。比如臨床有下面的生理學(xué)信息：大約90%結(jié)腸癌在早期

8、有5號(hào)染色體長(zhǎng)臂APC基因的失活，而只有40%50%的ras相關(guān)基因突變。1.參考文獻(xiàn)：1T. R. Golub, et al. Monitoring and Class Prediction by Gene Expression，Science, Vol. 286, pp.531-537 (1999);2Guyon I , Weston J , Barnhill S , et al . Gene selection for cancer classification using support vector machines J . Machine Learning ,2000 ,46(13) :389 - 422.3 Z. Sun, P. Yang, Gene expression profiling on lung cancer Outcome Prediction: Present Clinical Value and Future Premise, Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2006, 15(11): 2063-20684李穎新,劉全金,阮曉鋼，急性白血病的基因表