Cu-PTSM 一種用于PET顯像的藥物

1、Cu-PTSM: 一種用于PET顯像的藥物         【摘要】  Cu-PTSM是一種中性親脂性復(fù)合物，用于PET顯像的放射性藥物。由于該制劑很容易擴散到細胞內(nèi)，因此注射Cu-PTSM后可以了解心、腦和腫瘤部位的血流灌注狀況，它不伴有副反應(yīng)的發(fā)生，且合成比較容易，所以是一種非常有前途的新型PET顯像劑。 【關(guān)鍵詞】  Cu-PTSM；銅-丙酮醛雙N 4-2甲基縮氨基硫脲；合成；心肌灌注；腦血流量   【Abstract】  Copper pyruvaldehy

2、de bis（N -methylthiosemicarbazone） complex, or Cu-PTSM, belonging to a class of neutral, lipophilic complexes ，is a positron emission tomography （PET） radiopharmaceutical that can be used to evaluate blood flow in the heart, brain, and tumors without following any side effect .Cu-PTSM  has been

3、 demonstrated the ability of rapid diffusion into cells.Also because it can be synthesized,it is a potential tracer for PET imaging.   【Key words】  Cu-PTSM；synthesis；myocardial perfusion；cerebral blood flow；tumour blood flow   Cu-PTSM（銅-丙酮醛雙N 4-2甲基縮氨基硫脲）是發(fā)射正電子的PET放射性藥物，是一類中性

4、的親脂性復(fù)合物，通過被動彌散而為細胞所攝取，在細胞內(nèi)還原成一價銅，并于細胞內(nèi)大分子物質(zhì)非特異性結(jié)合而滯留，可用來評價心腦和腫瘤的血流量。1  Cu-PTSM的合成   用Petering等1的方法可以合成Cu-PTSM。還可以從62Zn/62Cu 發(fā)生器中制備。62Cu合適的半衰期和100%的正電子衰變與使用中等能量的回旋加速器生產(chǎn)母體核素效率高，價廉，便于運輸。   母體核素的制備：用能量范圍是30或大于19MeV的質(zhì)子束照射天然銅靶，在束流為10MeV的條件下照射1h，可得到大約是1.7GBq的62Zn（半衰期為9.3h），在2.5h內(nèi)要用

5、一個陰離子交換容器從銅靶上分離62Zn、62Cu的有效產(chǎn)率大于97%。   Mathias 2把發(fā)生器和純化的放射性藥物的裝置組合在一起，這樣可以在8min內(nèi)生產(chǎn)出62Cu-PTSM，而且放射性藥物的有效產(chǎn)率是40%，純度98%。Zweit3發(fā)展和優(yōu)化了高活性的62Zn/62Cu PET藥物發(fā)生器,直接標記Cu-PTSM的效率達到了94%，而62Zn的漏出量低于3×10（-7）%。Haynes4則先把純化的Zn加到2M HCl的發(fā)生器柱中，然后用一個內(nèi)置的三通泵進行洗脫，能夠在40s內(nèi)洗脫出62Cu。Fujibayashi5用62Cu標記甘氨酸，是把62Cu洗脫液

6、和PTSM溶液充分混合后，可以得到62Cu-PTSM標記物。   Haynes等6將34個發(fā)生器運往兩個臨床試驗基地，發(fā)生器的裝載活性是1.7±0.2 GBq （46.7±5.6 mCi）, 有效產(chǎn)率是72%±16%。   64Cu的生產(chǎn)比較容易，可以通過68Zn的核反應(yīng)產(chǎn)生，獲得的產(chǎn)率和純度很高7。然后再用64Cu標記PTSM而得到64Cu-PTSM，而且放射性核素純 96%，64Cu- PTSM的標記率 80%，放射化學純98%。2  應(yīng)用Cu-PTSM的安全性   實驗研究證實Cu-PTS

7、M是一個很有潛力的放射性藥物。所以Haynes6在68個志愿受試者體內(nèi)做了全身PET顯像，注射的平均射活性活度是0.8±0.2 GBq （20.5±5.3 mCi），注射62Cu-PTSM完畢后，沒有出現(xiàn)臨床方面的、心電圖上或者實驗室檢查指標等項目的異常情況。同樣，Wallhaus等8等通過對62Cu-PTSM的生物學分布實驗和計算不同器官的輻射吸收劑量，也證明了使用62Cu-PTSM比較安全。3  Cu-PTSM的初步應(yīng)用   Herrero等10給13條未受驚擾的狗靜脈注射62Cu-PTSM后動態(tài)觀察心肌血流量（9條受干預(yù)的狗注射H215O

8、）。62Cu-PTSM組用動態(tài)血流和組織-時間放射性曲線表示，采用二室模型。動脈血中的放射性用62Cu-紅細胞計數(shù)來校正。在44次的對比研究中，用62Cu-PTSM評價局部心肌灌注與同時給予放射性標記的微球來估計血流量，其范圍在0.236.14ml/（g·min），有很好的相關(guān)性（y = 0.90x±0.15, r=0.95,P0.05）。對于5例健康志愿受試者，靜息狀態(tài)下的62Cu-PTSM和H215O的研究，二者沒有明顯差異0.96±0.28，1.05±0.36ml/（g·min）。62Cu-PTSM能夠提供高質(zhì)量的心臟圖像。 &

9、#160; Beanlands等11獲得了6例健康志愿者6min內(nèi)輸入腺苷，按140mg/（kg·min）給藥，然后再注射62Cu-PTSM的負荷心肌圖像。靜息清除半衰期為105±49 min，給予腺苷后是101±65 min。62Cu-PTSM組織滯留量從靜息到腺苷負荷給藥后增加了1.97倍。   Wada等12發(fā)現(xiàn)：損傷鼠的心肌再灌注引起的心肌血流量變化，201T1和14C-碘安替比林的首次通過攝取和滯留并沒有表現(xiàn)出很大的變化，但是64Cu-PTSM的首次通過攝取和滯留隨著再灌注的發(fā)生而減少。這些發(fā)現(xiàn)表明62Cu-PTSM不僅可能成為一個血

10、流量示蹤劑，還可能成為一個功能性顯像劑。Wallhaus TR等13比較62Cu-PTSM與冠狀動脈造影在探測阻塞性冠狀動脈疾病中的一致性時發(fā)現(xiàn)：62Cu-PTSM PET顯示的灌注異常與心導管看到的阻塞性冠狀動脈疾病的符合率是91%，而62Cu-PTSM PET顯示無異常的情況下符合率是100%。   3.2  在腦顯像中的應(yīng)用  在注射64Cu-PTSM 后1、5 和15min后，腦中滯留的劑量分別是注射劑量的3.3%, 3.0%和2.7%，相應(yīng)時間點的腦血流比值（每克）分別是3.2, 3.6 和4.09，這有利于得到高質(zhì)量的圖像。 

11、60;          Okazawa等14對10個受試對象分別在靜脈注射62Cu-PTSM后每10min進行動態(tài)顯像和抽取動脈血樣檢查。62Cu-PTSM顯示高流量區(qū)域和低流量區(qū)域的圖像與H215O PET腦顯像比較，都沒有很大區(qū)別。那些被低估了的高流量區(qū)域可能是因為反擴散的原因。盡管62Cu-PTSM PET腦顯像能夠廣泛用于評價腦血流灌注，但是作為定量，還需要做動力學分析和校正工作。   還有學者用三室模型，通過62Cu-PTSM 和150-H2O研究計算局部腦血流量的測定值，發(fā)現(xiàn)他們之

12、間有很好的相關(guān)性15，表明了62Cu-PTSM 動態(tài)的PET 顯像結(jié)合簡單的動脈抽血來定量估算腦血流量的潛在可能性。雖然62Cu-PTSM在腦中的滯留機制還不清楚，但是電子傳遞鏈尤其是復(fù)合物I參與了大腦線粒體中Cu-PTSM的還原過程還是比較明確的。   33  在腫瘤中的應(yīng)用  Mathias等16將64Cu- 或67Cu-標記的PTSM靜脈注射到植入有結(jié)、直腸癌細胞（GW39）的金色敘利亞地鼠身上，發(fā)現(xiàn)Cu-PTSM 和125I-IAP的腫瘤/腦比值率曲線有很好的相關(guān)性（r = 0.97）。同時還發(fā)現(xiàn)在植入有R3227前列腺癌的哥本哈根老鼠體內(nèi)也有C

13、u-PTSM的短暫攝取，顯像提示能夠非常清晰地勾畫出腫瘤的輪廓，顯像持續(xù)30min，腫瘤內(nèi)均有放射性銅滯留，這是一個好的兆頭。   在患原發(fā)性軟組織腫瘤的狗身上取了80個樣本，同樣發(fā)現(xiàn)了62Cu-PTSM和85Sr-微球顯影有很好的相關(guān)性（r = 0.94）17，表明Cu-PTSM在計算腫瘤血流灌注中的巨大潛力。4  展望   盡管Cu-PTSM可以應(yīng)用于心腦和腫瘤的灌注顯像，但是它還有自身的缺陷：例如62Cu的半衰期是9.8min，在1h內(nèi)很難進行重復(fù)測量。組織攝取Cu-PTSM是流量依賴性的，這就使得在高流量的區(qū)域來評估血流量影響因素較多。

14、究其原因：這可能是因為Cu-PTSM在與蛋白質(zhì)結(jié)合的強度上存在很大的種間變異性，67Cu-PTSM 與人的血清白蛋白要比與狗的白蛋白結(jié)合牢固得多，這限制了它自由地從血液里擴散到組織里。但是復(fù)合體Cu-ETS 和 Cu-n-PrTS并沒有展現(xiàn)與人的血清白蛋白有更高的親和力。Cu-ETS 和 Cu-n-PrTS兩個復(fù)合體可能是62Cu-PTSM 為 PET定量估計人體心肌血流量的一個有益的備選方案18。   Yuan等19證實自旋標記的硬脂酸（5-SASL）和沒有自旋標記的硬脂酸都抑制了Cu-PTSM與HAS結(jié)合。當5-SASL 與 HSA 為 5:1時，Cu-PTSM完全地從

15、HAS中釋放出來，硬脂酸和HAS的比值是4:1時，大約有73%的Cu-PTSM被釋放出來。這些結(jié)果突出表明了一種從HAS中優(yōu)化Cu-PTSM的方法。   總之，因為Cu-PTSM的制備比較簡單，標記效率比較高，能夠用于心肌、腦、腫瘤等灌注方面的研究，是一種比較有前途的PET顯像劑，而且64Cu-PTSM在腫瘤治療方面的作用更值得我們深入研究?！緟⒖嘉墨I】  1 Petering HG, Buskirk HH, Underwood GE. The Anti-Tumor Activity of 2-Keto-3-Ethoxybutyraldehyde Bis （Thi

16、osemicarbazone） And Related Compounds. Cancer Res，1964，24:367-372.2 Mathias CJ. A remote system for the synthesis of copper-62 labeled Cu（PTSM）. Int J Rad Appl Instrum，1991，42（3）:317-320.3 Zweit J. Development of a high performance zinc-62/copper-62 radionuclide generator for positron emission tomog

17、raphy. Eur J Nucl Med，1992，19（6）:418-425.4 Haynes NG. Performance of a 62Zn/62Cu generator in clinical trials of PET perfusion agent 62Cu-PTSM. J Nucl Med，2000，41（2）:309-314.5 Fujibayashi Y. Mitochondria-selective reduction of 62Cu-pyruvaldehyde bis（N4-methylthiosemicarb- zone） （64Cu-PTSM） in the mu

18、rine brain; a novel radiopharmaceutical for brain positron emission tomography （PET） imaging. Biol Pharm Bull，1993，16（2）:146-149.6 Haynes NG，Lacy JL，Nayak N，et al. Performance of a 62Zn/62Cu generator in clinical trials of PET perfusion agent 62Cu-PTSM. J Nucl Med，2000，41（2）:309-314.7 Amir Reza Jali

19、lian ，Pejman Rowshanfarzad，Yousef Yari Kamrani，et al. Production and tumour uptake of 64Cu Pyruvaldehyde-bis （N（4）-methylthiosemicarbazone） for PET and/or therapeutic purposes. Nucl Med Rev Cent East Eur，2007，10 （1）:6-11.8 Wallhaus TR, Lacy J, Whang J，et al. Human biodistribution and dosimetry of th

20、e PET perfusion agent copper-62-PTSM. J Nucl Med，1998，39（11）:1958-1964.9 Green MA. A potential copper radiopharmaceutical for imaging the heart and brain: copper-labeled pyruvaldehyde bis（N4-methylthiosemicarbazone）. Int J Rad Appl Instrum B，1987，14（1）:59-61.10 Herrero P, Markham J，Weinheimer CJ，et al. Quantification of regional myocardial perfusion with generator-produced 62Cu-PTSM and positron emission tomograph