滴眼液工藝驗證方案(共33頁)

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上工藝驗證方案 品名：xxxx滴眼液規(guī)格：5ml：5mg劑型：滴眼劑起草人： 制定日期： 研發(fā)審核人： 審核日期： 審核人：審核日期： 批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期：文件編號：生效日期： xxxx制藥有限公司目 錄 1目的xxxx滴眼液（規(guī)格5ml:5mg），為我公司擬注冊申報的仿制藥品，根據(jù)注冊要求對該產(chǎn)品進行中試生產(chǎn)和工藝驗證。此次驗證包括3個批次xxxx滴眼液，按照規(guī)范要求提供驗證用的生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、崗位SOP連續(xù)生產(chǎn)3個批次，并按標(biāo)準(zhǔn)取樣原則進行取樣、檢測，按法定或經(jīng)驗證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進行測定。驗證完畢，根據(jù)實際情況對生產(chǎn)規(guī)程相關(guān)參數(shù)進行確認(rèn)和必要的調(diào)整。2

2、范圍本驗證方案使用于在本方案指定的廠房、設(shè)施、設(shè)備、工藝條件下xxxx滴眼液的生產(chǎn)，當(dāng)上述條件改變時，應(yīng)重新驗證。xxxx滴眼液的制備工藝由稱量、配液、瓶（塞）滅菌、灌裝、燈檢、包裝組成，其中每一工序的操作環(huán)境、設(shè)備、人員、物料、操作規(guī)程等都直接影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。通過對xxxx滴眼液生產(chǎn)工藝及各崗位標(biāo)準(zhǔn)操作程序進行驗證，考察生產(chǎn)過程中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種因素，確認(rèn)生產(chǎn)工藝及質(zhì)量保證系統(tǒng)的可靠性，即現(xiàn)有的設(shè)備及所定的工藝條件能夠保證穩(wěn)定生產(chǎn)、確保產(chǎn)品質(zhì)量。3.職責(zé)職 務(wù)所屬部門姓 名職 責(zé)組 長質(zhì)量部根據(jù)驗證總計劃安排，負(fù)責(zé)項目驗證立項提出，組織驗證小組人員起草驗證方案并按方案要求實施驗證。

3、起草驗證報告，對整個項目驗證負(fù)責(zé)。組 員生產(chǎn)技術(shù)部對驗證過程進行組織、協(xié)調(diào)。研發(fā)負(fù)責(zé)人對驗證過程中的工藝執(zhí)行情況進行指導(dǎo)、監(jiān)督。質(zhì)量部QA對驗證過程進行全面監(jiān)控，保證按要求進行生產(chǎn)對驗證過程中關(guān)鍵崗位及檢測點進行檢測、取樣。質(zhì)量部QC對驗證過程中樣品進行檢驗，負(fù)責(zé)提供數(shù)據(jù)結(jié)果。對驗證過程中樣品進行檢驗，負(fù)責(zé)提供數(shù)據(jù)結(jié)果。供銷部保證工藝驗證過程中所需物料的供應(yīng)。設(shè)備動力部保 證驗證過程設(shè)備正常運行及能源供應(yīng)。4驗證對象此次驗證包括三批xxxx滴眼液，按照要求提供驗證用的生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、崗位SOP連續(xù)生產(chǎn)三個批次，并按標(biāo)準(zhǔn)取樣原則進行取樣、監(jiān)測，按法定或經(jīng)驗證的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法進行測定

4、。驗證完畢，根據(jù)實際情況對生產(chǎn)規(guī)程相關(guān)參數(shù)進行確認(rèn)和必要的調(diào)整。5. 驗證時間與批次從xx年x月x日連續(xù)進行三批工藝驗證，批量：2萬支/批，批號：x、x、x。6.驗證準(zhǔn)備6.1驗證相關(guān)確認(rèn)檢查技術(shù)和管理文件、檢查和認(rèn)定廠房與公用設(shè)施是否在驗證周期內(nèi)、檢查和認(rèn)定空調(diào)凈化系統(tǒng)是否在驗證周期內(nèi)、檢查和認(rèn)定工藝用水系統(tǒng)是否在驗證周期內(nèi)、檢查并確定生產(chǎn)設(shè)備是否在驗證周期內(nèi)、檢查并確定計量器具是否在檢定周期內(nèi)、檢查參加驗證的物料、檢查質(zhì)量檢驗系統(tǒng)驗證和準(zhǔn)備情況、檢查并確定檢驗儀器、檢查并確定檢驗試劑。文件名稱文件編號存放地點人員進出一般生產(chǎn)區(qū)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部人員進出潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部物料進

5、入一般生產(chǎn)區(qū)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部物料進入潔凈區(qū)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部一般生產(chǎn)區(qū)工作服清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部潔凈區(qū)工作服清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部xxxx滴眼液工藝規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部滴眼劑車間前處理崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部滴眼劑車間稱量崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部滴眼劑車間配液崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部滴眼劑車間蓋塞滅菌崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部滴眼劑車間灌裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部滴眼劑車間燈檢崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部滴眼劑車間包裝崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部電子秤標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部電子秤維護、保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部配液系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部配液系統(tǒng)維護、保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技

6、術(shù)部LP-100全自動理瓶機操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部CPJ全自動氣洗機操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部YGX-A全自動灌裝加塞旋蓋機操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部過氧化氫滅菌柜操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部脈動真空滅菌柜操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部噴碼機操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部自動貼標(biāo)機操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部鋁塑包裝機操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部完整性測試儀操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部超聲波清洗機操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部傳遞窗使用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部傳遞窗使用維護、保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部洗衣機標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部洗衣機維護、保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部澄明度檢測儀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部澄明度檢測儀維護、保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程生產(chǎn)技術(shù)部xxxx滴眼液中間產(chǎn)品檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程質(zhì)量管理部

7、xxxx滴眼液檢驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程質(zhì)量管理部xxxx滴眼液中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量管理部xxxx滴眼液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量管理部6.2相關(guān)驗證文件的確認(rèn)本方案所描述的工藝驗證應(yīng)在下述所批準(zhǔn)的有關(guān)驗證的基礎(chǔ)上進行。文件名稱文件編號存放地點廠房設(shè)施驗證管理規(guī)程質(zhì)量管理部滴眼劑車間廠房設(shè)施驗證方案及驗證報告質(zhì)量管理部滴眼劑車間空調(diào)系統(tǒng)驗證方案及驗證報告質(zhì)量管理部壓縮空氣系統(tǒng)驗證方案及驗證報告質(zhì)量管理部純化水系統(tǒng)驗證方案及驗證報告質(zhì)量管理部注射用水系統(tǒng)驗證方案及驗證報告質(zhì)量管理部液體制劑車間純蒸汽系統(tǒng)驗證方案及驗證報告質(zhì)量管理部LP-100全自動理瓶機驗證方案及驗證報告質(zhì)量管理部CPJ全自動氣洗機驗證方案及驗證報告質(zhì)

8、量管理部YGX-A全自動灌裝加塞旋蓋機驗證方案及驗證報告質(zhì)量管理部過氧化氫滅菌柜驗證方案及驗證報告質(zhì)量管理部脈動真空滅菌柜驗證方案及驗證報告質(zhì)量管理部噴碼機驗證方案及驗證報告質(zhì)量管理部自動貼標(biāo)機驗證方案及驗證報告質(zhì)量管理部鋁塑包裝機驗證方案及驗證報告質(zhì)量管理部完整性測試儀驗證方案及驗證報告質(zhì)量管理部超聲波清洗機驗證方案及驗證報告質(zhì)量管理部6.3相關(guān)驗證設(shè)備主要設(shè)備一覽表設(shè)備編號設(shè)備名稱規(guī)格型號生產(chǎn)廠家濃配灌稀配罐儲罐高位儲罐全自動理瓶機全自動氣洗機全自動灌裝加塞旋蓋機過氧化氫滅菌柜脈動真空滅菌柜自動貼標(biāo)機鋁塑包裝機完整性測試儀超聲波清洗機6.4人員培訓(xùn)情況確認(rèn)確認(rèn)項目評價方法結(jié)果生產(chǎn)人員培訓(xùn)查

9、閱操作者培訓(xùn)檔案，確認(rèn)是否已對操作者進行了規(guī)程及操作技能培訓(xùn)。培訓(xùn)內(nèi)容：GMP及藥品管理法培訓(xùn)、安全防護規(guī)程、微生物基礎(chǔ)知識及微生物污染的防范培訓(xùn)、所在崗位相關(guān)設(shè)備的操作、清洗、維修保養(yǎng)規(guī)程、進出潔凈區(qū)更衣技術(shù)培訓(xùn)、灌封生產(chǎn)過程質(zhì)量控制規(guī)程培訓(xùn)生產(chǎn)區(qū)操作準(zhǔn)則培訓(xùn) 操作者均已接受了所要求的規(guī)程及操作技能培訓(xùn) 驗證培訓(xùn)見表1。6.5驗證所需主要原材料物料名稱生產(chǎn)商批準(zhǔn)文號質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)xxxx（眼用原料級別）山東華熙福瑞達藥業(yè)有限公司國藥準(zhǔn)字HYBH氯化鈉江蘇省勤奮藥業(yè)有限公司國藥準(zhǔn)字H2010年版CP二部氯化鉀自貢鴻鶴制藥有限責(zé)任公司國藥準(zhǔn)字H2010年版CP二部依地酸二鈉湖南華日制藥有限公司湘食藥輔

10、準(zhǔn)字F2010年版CP二部氨基己酸江蘇永安制藥股份有限公司國藥準(zhǔn)字H2010年版CP二部硼酸自貢鴻鶴制藥有限責(zé)任公司國藥準(zhǔn)字H2010年版CP二部硼砂廣州康喬漢普藥業(yè)有限公司國藥準(zhǔn)字H2010年版CP二部葡萄糖酸氯己定溶液錦州九泰藥業(yè)有限責(zé)任公司國藥準(zhǔn)字H2010年版CP二部6.6產(chǎn)品處方及工藝流程處方見下表，產(chǎn)品規(guī)格：5ml：5mg。原輔料名稱處方理論用量（200支）g處方理論用量（2萬支）g處方理論用量（6萬支）g備注xxxx1100 300xxxx和葡萄糖酸氯己定分別按實際含量折算后投料氯化鈉6.06001800氯化鉀1.5150450依地酸二鈉0.11030氨基己酸1100300硼酸2

11、200600硼砂0.11030葡萄糖酸氯己定0.0252.57.5加注射用水至1000ml100L300L工藝流程圖： 稱量備料依次加入溶解2、依地酸二鈉、葡萄糖酸氯己定1、注射用水降溫到60±5依次溶解配液罐溶脹完全依次加入溶解4、氨基己酸、氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂3、xxxx調(diào)pH值5、硼酸或硼砂溶液加水至全量中間產(chǎn)品檢測成品燈檢外包鋁塑高位罐儲液罐0.45µm、0.22µm聚醚砜過濾0.22µm聚醚砜精濾灌裝、旋塞外包裝經(jīng)VHP滅菌瓶、塞、蓋裝量檢查封口檢查一般生產(chǎn)區(qū)C級區(qū)A/B級區(qū)7.生產(chǎn)系統(tǒng)要素的評價 生產(chǎn)前檢查確認(rèn)記錄見表28。7.1生產(chǎn)準(zhǔn)

12、備間和設(shè)備的確認(rèn)生產(chǎn)前的準(zhǔn)備是生產(chǎn)所使用的器具、設(shè)備、各種物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，能夠滿足產(chǎn)品生產(chǎn)的需要。生產(chǎn)系統(tǒng)要素的評價：證明生產(chǎn)系統(tǒng)要素符合生產(chǎn)工藝條件，從而保證用此系統(tǒng)生產(chǎn)的產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。系統(tǒng)要素操作間和設(shè)備（1）項目評價方法判斷標(biāo)準(zhǔn)操作間清場在每批產(chǎn)品的生產(chǎn)準(zhǔn)備開始前，按照生產(chǎn)準(zhǔn)備、滅菌操作和驗證規(guī)則分別檢查更衣室、原料暫存間、稱量室、配料間、灌封間、滅菌間、燈檢間、包裝間等，對其進行清場。生產(chǎn)前所有的房間內(nèi)應(yīng)無任何與本批生產(chǎn)無關(guān)的物料和文件。生產(chǎn)操作間處于“已清場”狀態(tài)。所生產(chǎn)藥品的品名、規(guī)格、批號、數(shù)量應(yīng)與生產(chǎn)指令相符。（2）項目評價方法判斷標(biāo)準(zhǔn)操作間清潔在每批產(chǎn)品的生產(chǎn)準(zhǔn)備

13、開始前，檢查原料暫存間、稱量室、配料間、灌封間、滅菌間、燈檢間、包裝間等，并對其進行清潔。所有的房間內(nèi)應(yīng)清潔，狀態(tài)明確，沒有任何前一批生產(chǎn)的污染物。（3）項目評價方法判斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備清潔在每批產(chǎn)品的生產(chǎn)準(zhǔn)備開始前，檢查生產(chǎn)線及滅菌柜。設(shè)備應(yīng)有完好標(biāo)識并在清潔效期內(nèi)。容器完好并在清潔效期內(nèi)。7.2服務(wù)設(shè)施準(zhǔn)備的確認(rèn)系統(tǒng)要素服務(wù)設(shè)施（1）項目評價方法判斷標(biāo)準(zhǔn)空氣質(zhì)量（粒子計數(shù)） 按潔凈區(qū)懸浮粒子監(jiān)測規(guī)程檢測操作間的懸浮粒子數(shù)。在生產(chǎn)準(zhǔn)備操作的持續(xù)過程中，配液間的空氣質(zhì)量須符合C級要求灌封間的空氣質(zhì)量須符合B級要求（2）項目評價方法判斷標(biāo)準(zhǔn)空氣壓力在生產(chǎn)準(zhǔn)備操作過程中，檢查并記錄玻瓶精洗室相對于初洗室、

14、外部走廊和物流通道的空氣壓力在生產(chǎn)準(zhǔn)備操作過程中，配液、灌封間保持正壓。7.3公用及服務(wù)系統(tǒng)準(zhǔn)備的確認(rèn) 系統(tǒng)要素公用及服務(wù)系統(tǒng)（1）項目評價方法判斷標(biāo)準(zhǔn)注射用水（WFI）質(zhì)量（化學(xué)、微生物數(shù)和粒子數(shù)） 記錄各使用點的注射用水質(zhì)量（化學(xué)、微生物數(shù)和粒子數(shù)）。符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)要求。（2）項目評價方法判斷標(biāo)準(zhǔn)注射用水質(zhì)量（0.2m終端過濾器）注射用水0.2m終端過濾器的完整性試驗檢測記錄，并檢查封口標(biāo)簽在生產(chǎn)準(zhǔn)備操作過程中，精洗室保持正壓。過濾器完整性試驗符合要求，封口標(biāo)簽完好無損。（3）項目評價方法判斷標(biāo)準(zhǔn)壓縮空氣質(zhì)量（0.2m）終端過濾器壓縮空氣0.2m終端過濾器的完整性試驗檢測記錄，并檢查封口

15、標(biāo)簽。過濾器完整性試驗符合要求，封口標(biāo)簽完好無損。7.4潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)準(zhǔn)備的確認(rèn)系統(tǒng)要素潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)（1）項目評價方法判斷標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境空氣質(zhì)量（溫度和相對濕度）。 檢查并記錄潔凈區(qū)主要崗位的溫度、壓差溫度：1826、壓差10Pa（2）項目評價方法判斷標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境空氣微生物質(zhì)量在生產(chǎn)操作過程中，按潔凈區(qū)沉降菌監(jiān)測規(guī)程規(guī)定的取樣方案及檢驗方法，檢測空氣中的微生物數(shù)（沉降菌數(shù)）。按規(guī)定的取樣方案及檢驗方法，動態(tài)檢測空氣中的沉降菌數(shù)。（2）項目評價方法判斷標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境空氣質(zhì)量（空氣壓力）在生產(chǎn)準(zhǔn)備操作過程中，檢查并記錄潔凈區(qū)相對于一般生產(chǎn)區(qū)的空氣壓力。在生產(chǎn)過程中，潔凈區(qū)相對外界壓差>10Pa，不

16、同潔凈級別壓差>5Pa，有壓差記錄。 潔凈區(qū)懸浮粒子標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)0.5m5m0.5m5mA級352020352020B級3520292900C級290029000D級29000不作規(guī)定不作規(guī)定 潔凈區(qū)潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）cfu /4小時(2)表面微生物接觸（f55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套A級<1<1<1<1B級10555C級1005025D級200100507.5注射用水系統(tǒng)系統(tǒng)要素配制水檢測項目評價方法判斷標(biāo)準(zhǔn)配制用注射用水的質(zhì)量（性狀、pH值、氯化物）注射

17、用水標(biāo)準(zhǔn)要求。檢驗結(jié)果符合注射用水標(biāo)準(zhǔn)要求。7.6生產(chǎn)人員系統(tǒng)要素生產(chǎn)人員項目評價方法判斷標(biāo)準(zhǔn)培訓(xùn)查閱操作者技能培訓(xùn)表，了解是否已對操作者進行了相關(guān)操作方法及規(guī)程的培訓(xùn)。操作者均已接受了崗位技能培訓(xùn)。8生產(chǎn)工藝過程驗證 按工藝規(guī)程規(guī)定批量進行投產(chǎn)，依據(jù)工藝規(guī)程及各崗位的標(biāo)準(zhǔn)操作程序規(guī)定的工藝條件和工藝參數(shù)，設(shè)定試驗條件。按照崗位標(biāo)準(zhǔn)操作程序操作，并按工序產(chǎn)品質(zhì)量的要求，設(shè)定評估項目，制定取樣量、取樣方法、檢驗方法及評估標(biāo)準(zhǔn)。對各崗位的檢驗結(jié)果記錄、列表，并按評估項目及評估標(biāo)準(zhǔn)進行評價和小結(jié)。按同一生產(chǎn)工藝進行三批產(chǎn)品驗證。本驗證方案對xxxx滴眼液工藝過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各因素均進行考察，驗證

18、項目如下：8.1瓶（塞）蓋滅菌崗位8.1.1操作過程 本公司使用的包材塑瓶、瓶塞及外蓋為免洗包材，只需進行滅菌。 將瓶、塞、外蓋脫去外包裝進入過氧化氫滅菌柜進行滅菌。8.1.2取樣方法塑瓶、內(nèi)塞、外蓋的過氧化氫滅菌效果進行檢查，檢查頻次按驗證方法中說明進行，生產(chǎn)結(jié)束后，統(tǒng)計塑瓶、內(nèi)塞、外蓋使用數(shù)量，并對物料平衡進行收率計算，連續(xù)考察三批。8.1.3驗證項目、驗證方法及合格標(biāo)準(zhǔn)驗證項目驗證方法合格標(biāo)準(zhǔn)過氧化氫滅菌效果隨機取滅菌后的塑瓶、內(nèi)塞及外蓋，按微生物檢查法檢查，連續(xù)檢查三批。按內(nèi)包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)微生物或無菌要求理瓶塑料瓶潔凈、無異物隨即抽取滴眼劑瓶5支，灌裝注射用水后進行燈檢，應(yīng)無異物平衡收率

19、記錄、計算98.0%100.0%8.1.4檢查結(jié)果統(tǒng)計、分析與評估將檢查結(jié)果記錄、列表進行統(tǒng)計分析，對檢查結(jié)果按評估標(biāo)準(zhǔn)進行評估，全部合格為崗位工藝驗證通過，不符合評估標(biāo)準(zhǔn)為不合格，需對工藝規(guī)程及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進行修改、完善。檢查結(jié)果見表9。8.2稱量崗位 8.2.1稱量稱量前，崗位負(fù)責(zé)人應(yīng)檢查使用的天平或磅秤是否有校驗合格證、零點是否準(zhǔn)確。稱量時嚴(yán)格執(zhí)行雙人復(fù)核制。QA檢查員檢查稱量記錄，是否執(zhí)行雙人復(fù)核制。8.2.2物料狀態(tài)標(biāo)識車間領(lǐng)料時，QA檢查員在外清室檢查物料合格證，無合格證的物料不得放行。稱取物料前，稱量負(fù)責(zé)人應(yīng)檢查每個物料包裝上是否有物料標(biāo)記單，嚴(yán)禁使用無標(biāo)記單的物料。8.2.3物

20、料性狀稱量時，崗位負(fù)責(zé)人隨時檢查物料性狀是否符合規(guī)定，有無異物，嚴(yán)禁使用不符合規(guī)定的物料。QA檢查員每批物料抽查一次。驗證項目標(biāo)準(zhǔn)稱量天平、磅秤有校驗合格證，零點準(zhǔn)確；稱量執(zhí)行雙人復(fù)核制。物料狀態(tài)標(biāo)識每批物料應(yīng)有合格證。物料包裝上應(yīng)有物料標(biāo)記單。物料性狀性狀符合規(guī)定，且無異物。8.3配液崗位8.3.1操作過程按崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及設(shè)備操作規(guī)程進行操作，將領(lǐng)用的原輔料按照工藝規(guī)程順序稱量、投料。投料：配制藥液前，崗位負(fù)責(zé)人和QA檢查員應(yīng)復(fù)核每種物料的投料數(shù)量是否與生產(chǎn)指令相符。配液：取處方量80%的新鮮注射用水置于配液罐中，開啟攪拌（約3540轉(zhuǎn)/min），降溫至60±5，加入處方量的依

21、地酸二鈉、葡萄糖酸氯己定溶液，攪拌均勻，緩慢加入xxxx，恒溫（60±5）攪拌使充分溶脹，冷卻至35±5后為澄清透明溶液。將處方量的氨基己酸、氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂依次加入到配液罐中，攪拌至完全溶解，冷卻至室溫，用0.05%的硼砂溶液或0.1%硼酸溶液調(diào)節(jié)pH值在6.57.5之間，補加注射用水至全量，攪拌約1020分鐘。除菌過濾：過濾藥液前，對過濾器進行起泡點試驗，確認(rèn)濾膜（濾芯）的孔徑是否符合生產(chǎn)工藝、過濾器是否完好；過濾完畢，再次確認(rèn)過濾器的完好性。過濾藥液時，崗位負(fù)責(zé)人隨時觀察藥液色澤，應(yīng)符合規(guī)定。藥液過濾完畢，QA檢查員檢查一次。藥液經(jīng)0.45m微孔過濾器循環(huán)過

22、濾20分鐘后，取樣測定含量、pH值、滲透壓合格后，精濾至可見異物檢查合格，通過0.22m微孔過濾器二級過濾、將藥液輸送灌裝崗位。8.3.2驗證項目、驗證方法及合格標(biāo)準(zhǔn) 驗證項目驗證方法合格標(biāo)準(zhǔn)配液量計量加入全量80%的注射用水配液溫度溫度計測定60±5攪拌速度復(fù)核35±5轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢钑r間計時攪拌1520分鐘含量均一性分別在罐體的頂部、中部、底部取樣測定xxxx的含量RSD2.0%濾器完整性過濾前后對濾芯進行起泡點試驗合格含量、pH值、滲透壓取樣測定xxxx含量、pH值、滲透壓、葡萄糖酸氯己定、依地酸二鈉含量xxxx滴眼液中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)過濾前微生物負(fù)荷、pH值、分別在存放的第0

23、小時、4小時、8小時、12小時取樣檢測 xxxx滴眼液中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)微生物負(fù)荷標(biāo)準(zhǔn)可見異物用潔凈取樣瓶從取樣點接取藥液100ml，依可見異物檢查法檢查，連續(xù)考察3批。無可見異物平衡收率記錄、計算，連續(xù)考察三批。95.0%100.0%過濾器完整性檢查記錄見表10、藥液配制監(jiān)控記錄見表11、藥液放置時間驗證記錄見表12。8.3.3取樣方法在配液過程中對溫度、攪拌時間等關(guān)鍵控制點進行監(jiān)控，配液結(jié)束后分別從上、中、下多點分別取樣檢查藥液的均一性，精濾后檢查含量、pH值、滲透壓及可見異物，合格后物料方可流入下道工序。精濾前取樣考察藥液微生物污染水平、pH值、滲透壓、抑菌劑含量，過濾后取樣考察藥液放置過程

24、中微生物變化，以此確定藥液存放時間，并在生產(chǎn)結(jié)束后統(tǒng)計物料，進行平衡計算，連續(xù)考察三批。8.3.4檢查結(jié)果統(tǒng)計、分析與評估將檢查結(jié)果記錄、列表進行統(tǒng)計分析，對檢查結(jié)果按評估標(biāo)準(zhǔn)進行評估，全部合格為崗位工藝驗證通過，不符合評估標(biāo)準(zhǔn)為不合格，需對工藝規(guī)程及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進行修改、完善。8.4灌裝崗位8.4.1操作過程 首先啟動局百層流電源開關(guān)凈化30分鐘后開啟灌裝機。啟動理瓶、理蓋振蕩器將內(nèi)塞、外蓋經(jīng)震蕩和軌道送至指定部位。調(diào)整針頭及裝量，并檢查可見異物，正常后方可連續(xù)操作，將檢查合格的藥液用灌裝機灌裝于滴眼液瓶中。8.4.2驗證項目、驗證方法及合格標(biāo)準(zhǔn)驗證項目驗證方法合格標(biāo)準(zhǔn)可見異物隨機取100支

25、，按可見異物檢查法檢查可見異物，每半小時1次，連續(xù)考查3批。無可見異物灌裝裝量每支灌裝針頭取1支灌裝品，按裝量檢查法檢查裝量，每半小時檢查一次，連續(xù)考查3批。5ml裝量為5.0-5.2ml加塞質(zhì)量隨機取100支，按目測法檢查，每小時檢查1次，連續(xù)考查3批。無泄漏、內(nèi)塞壓實、不易脫落，合格率99旋蓋質(zhì)量隨機取100支，按目測法檢查，每小時檢查1次，連續(xù)考查3批。無泄漏、松緊適宜，鎖住鎖扣，合格率99平衡收率記錄、計算，連續(xù)考察三批。藥液：95.0%100.0%塑瓶：98.0%100.0%灌裝崗位工藝驗證記錄見表13。8.4.3取樣方法在灌裝開始時和結(jié)束時各進行一次取樣，之后按驗證方法中規(guī)定時間間

26、隔進行取樣，可見異物及灌裝量每半小時檢查一次，加塞、旋蓋一小時檢查一次。8.4.4檢查結(jié)果統(tǒng)計、分析與評估將檢查結(jié)果記錄、列表進行統(tǒng)計分析，對檢查結(jié)果按評估標(biāo)準(zhǔn)進行評估，全部合格為崗位工藝驗證通過，不符合評估標(biāo)準(zhǔn)為不合格，需對工藝規(guī)程及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進行修改、完善。8.5燈檢崗位8.5.1操作過程開啟燈檢機開關(guān)，關(guān)閉室內(nèi)照明，開啟燈檢機傳輸帶，按照可見異物檢查法進行燈檢，首先檢查外觀質(zhì)量，然后檢查可見異物，將不合格品挑出。8.5.2驗證項目、驗證方法及合格標(biāo)準(zhǔn)驗證項目驗證方法合格標(biāo)準(zhǔn)可見異物QA檢查員隨機抽取燈檢后中間體，確認(rèn)可見異物及外觀質(zhì)量，每次取樣20支，連續(xù)考察三批。 20支應(yīng)全部合格，

27、如有1支不合格品，可另取20支檢查，不得檢出不合格品。平衡收率記錄、計算，連續(xù)考察三批。藥液：95.0%100.0%塑瓶：98.0%100.0% 燈檢崗位驗證記錄見表14。8.5.3取樣方法在燈檢開始時及結(jié)束時取樣各1次，中間分取三次樣，總計取樣5次，每次取20支，所取樣品按順序編號。檢查藥液的可見異物是否符合工藝要求。連續(xù)檢查3批。8.5.4檢查結(jié)果統(tǒng)計、分析與評估將檢查結(jié)果記錄、列表進行統(tǒng)計分析，對檢查結(jié)果按評估標(biāo)準(zhǔn)進行評估，全部合格為崗位工藝驗證通過，不符合評估標(biāo)準(zhǔn)為不合格，需對工藝規(guī)程及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進行修改、完善。9 .驗證結(jié)果與評價 驗證結(jié)束后，驗證小組收集驗證記錄并對驗證結(jié)果進行評

28、價。驗證工藝參數(shù)與已批準(zhǔn)的工藝規(guī)程、崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的一致性，以及已批準(zhǔn)的工藝規(guī)程、崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的實際適應(yīng)性。起草驗證報告，并報驗證小組組長批準(zhǔn)。10 .再驗證周期確認(rèn)10.1 工藝發(fā)生變更(包括工藝過程、生產(chǎn)路線、主要原輔料或溶劑、重要工藝參數(shù)等)，應(yīng)進行再驗證。10.2生產(chǎn)所使用的主要設(shè)備作了調(diào)整、更換或大修后應(yīng)進行再驗證。10.3 生產(chǎn)場所發(fā)生了改變后應(yīng)進行再驗證。10.4在產(chǎn)品趨勢分析中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的超?，F(xiàn)象或可能對產(chǎn)品的安全、性狀、純度、含量等產(chǎn)生影響時應(yīng)作再驗證。10.5 生產(chǎn)批件下發(fā)后，對生產(chǎn)工藝應(yīng)進行再驗證。11. 各種驗證記錄的空白表格表1驗證人員培訓(xùn)表培訓(xùn)題目受培訓(xùn)人數(shù)培訓(xùn)

29、日期培訓(xùn)學(xué)時培訓(xùn)方式組織部門授課者培訓(xùn)主要內(nèi)容（摘要）培訓(xùn)對象及成績（××崗位人員）姓名成績姓名成績姓名成績姓名成績確認(rèn)生產(chǎn)車間 年 月 日人事部 年 月 日驗證小組 年 月 日專心-專注-專業(yè)表2生產(chǎn)前生產(chǎn)準(zhǔn)備系統(tǒng)要素評價表品 名批 號評 價 項 目檢 查 情 況檢查人文 件在生產(chǎn)準(zhǔn)備開始前檢查生產(chǎn)所需用的文件是否有效，有無其它無用的文件。操作間清場清潔在生產(chǎn)準(zhǔn)備開始前，按照相應(yīng)區(qū)域清場清潔SOP的規(guī)定檢查操作間。設(shè)備、儀器清潔在生產(chǎn)準(zhǔn)備開始前，按規(guī)定檢查與生產(chǎn)相關(guān)的所有設(shè)備、儀器。公用服務(wù)系統(tǒng) 檢查情況房 間環(huán)境溫度相對濕度%潔凈室壓差 Pa檢查人緩沖間配料間稱量間滅菌

30、間灌封間緩沖走廊男更衣室女更衣室結(jié)論檢查人檢 查 日 期 年 月 日復(fù)核人復(fù) 核 日 期 年 月 日結(jié)論：表3懸浮粒子監(jiān)測確認(rèn)取樣位置批號：時間： 年月日懸浮粒子C級區(qū)B級（局部A級）檢測人復(fù)核人結(jié)論：表4沉降菌監(jiān)測確認(rèn)批號：時間： 年月日檢測位置級別檢測結(jié)果結(jié)論C級B級（局部A級）檢測人復(fù)核人結(jié)論：表5主要操作間墻面、設(shè)備表面、操作人員微生物數(shù)驗證報告測試點檢測結(jié)果結(jié)果判定測試點檢測結(jié)果結(jié)果判定檢測人復(fù)核人結(jié)論：表6壓縮空氣微粒數(shù)驗證檢驗項目內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)氣味吹氣后的過濾膜應(yīng)該沒有油臭、異味和惡臭味；沒有異物以及著色微粒潔凈度級別5m0.5mA級203520B級293520C級2900D級2900

31、0含油量0.1mg/m³水分滴眼劑89/m³微生物限度C、D級100CFU/m³無菌檢查A/B級應(yīng)符合規(guī)定測試點檢測結(jié)果結(jié)果判定測試點檢測結(jié)果結(jié)果判定檢測人復(fù)核人結(jié)論：表7原輔料、包材貯存條件檢查記錄物料名稱貯存條件貯存條件是否合格xxxx低溫干燥處合格口 不合格口氯化鈉密封保存合格口 不合格口氯化鉀密封保存合格口 不合格口依地酸二鈉密封保存合格口 不合格口氨基己酸密封保存合格口 不合格口硼酸密封保存合格口 不合格口硼砂密封保存合格口 不合格口葡萄糖酸氯己定密封保存合格口 不合格口塑瓶搬運時輕拿輕放，貯存場所應(yīng)干燥、清潔合格口 不合格口鋁、塑板置干燥處保存合格口

32、不合格口紙盒遮光，干燥處保存合格口 不合格口紙箱遮光，干燥處保存合格口 不合格口結(jié)論：檢查人日期復(fù)核人日期表8清潔、清場檢查記錄品名： 批號：項目評價方法結(jié)果操作間清場生產(chǎn)前根據(jù)清場標(biāo)準(zhǔn)檢查各操作間、更衣間是否清場，是否有與本批生產(chǎn)無關(guān)的物料及文件，是否有清場合格證。操作間清潔依據(jù)清潔規(guī)程檢查各操作間是否清潔，清潔記錄是否完整。設(shè)備清潔根據(jù)設(shè)備清潔規(guī)程檢查天平，灌裝機，洗瓶機 ，隧道烘箱，滅菌柜等設(shè)備是否清潔，清潔記錄是否完整。工藝文件核對生產(chǎn)處方和生產(chǎn)規(guī)程是否為現(xiàn)行文件。生產(chǎn)指令是否明確，操作人員是否能正確執(zhí)行，是否會引起誤操作 。注：檢查結(jié)果是否符合規(guī)定（符合規(guī)定打，不符合規(guī)定打×

33、;）檢查人日 期復(fù)核人日 期結(jié)果評價：評價人日 期表9瓶、塞、蓋滅菌崗位工藝驗證批號：日期批號檢驗樣品檢驗項目評定標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果檢查人復(fù)核人塑瓶微生物限度內(nèi)塞外蓋塑瓶微生物限度內(nèi)塞外蓋塑瓶微生物限度內(nèi)塞外蓋結(jié)論：通過驗證可以得出結(jié)論，當(dāng)?shù)窝蹌┸囬g瓶塞滅菌崗位生產(chǎn)環(huán)境符合時，在設(shè)備及工藝條件滿足生產(chǎn)條件情況下，滅菌后的塑瓶、內(nèi)塞及外蓋質(zhì)量是否符合工藝設(shè)定的對塑瓶的質(zhì)量要求？ 是 否 理瓶驗證記錄日期批號驗證項目評定標(biāo)準(zhǔn)計算結(jié)果檢查人復(fù)核人塑瓶內(nèi)塞外蓋物料平衡98%100%物料平衡98%100%物料平衡98%100%結(jié)論：通過驗證可以得出結(jié)論，當(dāng)?shù)窝蹌┸囬g瓶塞滅菌崗位生產(chǎn)環(huán)境符合時，在設(shè)備及工藝條件滿足生產(chǎn)條件情況下，理洗瓶崗位物料平衡計算能夠達到工藝要求？是 否表10過濾器完整性試驗報告 過濾器名稱項 目標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定批號：滅菌前過濾前過濾后氣泡點實驗0.45m應(yīng)大于0.31MPa變化0.02 MPa濾膜外觀應(yīng)無變形、變色、塌陷氣泡點實驗0.22m應(yīng)大于0.31MPa變化0.02 MPa濾膜外觀應(yīng)無變形、變色、塌陷氣泡點實驗0.22m應(yīng)大于0.31MPa變化0.02 MPa濾膜外觀應(yīng)無變形、變色、塌陷結(jié)論：表11配制過程檢查監(jiān)測情況批號備注檢測項目過程控制情況過程控制情況過程控制情況溶脹水溫初次加水量溶脹時間