反應釜驗證方案

1、反應釜驗證方案反應釜驗證方案驗證項目：驗證項目：設備驗證設備驗證驗證對象：驗證對象：反應釜反應釜常州民邦制藥有限公司常州民邦制藥有限公司CHANGZHOU MINBANG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. 民邦制藥質量體系文件民邦制藥質量體系文件/ / MINBANGMINBANG PharmaceuticalPharmaceutical QualityQuality SystemSystem FilesFiles文件標題文件標題溶解結晶反應釜驗證方案溶解結晶反應釜驗證方案頁碼頁碼2 of 13文件編號文件編號TS-VFB-101版本號版本號01復印號復印號變更歷史變更歷史版版

2、本本 號號批批 準準 日日 期期 版本修訂描述版本修訂描述民邦制藥質量體系文件民邦制藥質量體系文件/ / MINBANGMINBANG PharmaceuticalPharmaceutical QualityQuality SystemSystem FilesFiles文件標題文件標題溶解結晶反應釜驗證方案溶解結晶反應釜驗證方案頁碼頁碼3 of 13文件編號文件編號TS-VFB-101版本號版本號01復印號復印號驗證方案批準驗證方案批準起草：起草：起草部門起草部門姓名姓名簽簽 名名日日 期期生產車間生產車間湯沁淵湯沁淵審審核核：審核部門審核部門姓名姓名簽簽 名名日日 期期生產技術部生產技術部徐

3、新徐新工程設備部工程設備部吳集程吳集程QA郝澤臣郝澤臣QC溫文溫文批批準準：批準批準姓名姓名簽簽 名名日日 期期質量負責人質量負責人賈偉元賈偉元民邦制藥質量體系文件民邦制藥質量體系文件/ / MINBANGMINBANG PharmaceuticalPharmaceutical QualityQuality SystemSystem FilesFiles文件標題文件標題溶解結晶反應釜驗證方案溶解結晶反應釜驗證方案頁碼頁碼4 of 13文件編號文件編號TS-VFB-101版本號版本號01復印號復印號目目 錄錄1. 概述.52. 驗證目的.53. 驗證范圍.64. 職責.65. 儀器儀表.76.

4、參考文件.77. 驗證計劃時間.88. 安裝確認.99. 運行確認.1010. 性能確認 .1211. 人員培訓確認 .1312. 偏差處理 .1313. 確認周期 .1314. 最終評價及結論 .13民邦制藥質量體系文件民邦制藥質量體系文件/ / MINBANGMINBANG PharmaceuticalPharmaceutical QualityQuality SystemSystem FilesFiles文件標題文件標題溶解結晶反應釜驗證方案溶解結晶反應釜驗證方案頁碼頁碼5 of 13文件編號文件編號TS-VFB-101版本號版本號01復印號復印號1概述概述1.1 設備概述：該設備為 1

5、0000L 搪玻璃半閉式反應釜，攪拌型式為錨式攪拌，減速機為傘齒輪臥式減速機，電機功率 15KW。本設備作為鹽酸伐昔洛韋氫化濃縮工序的主要設備，所用設備為新進設備，用于氫化反應液濃縮、乙醇溶解反應。1.2 工藝流程：1.2.1 過濾液濃縮：夾套蒸汽加熱，真空度大于-0.09MPa 減壓濃縮甲醇，內溫不得超過 70，甲醇經蒸餾后進入甲醇槽。1.2.2 濃縮液溶解：投入濃縮液和乙醇經夾套蒸汽加熱至 65-70，至料液澄清，停止加熱。1.3 工藝流程見圖如下：2驗證目的驗證目的2.1. 確認與藥品直接接觸的設備內壁、攪拌搪玻璃層光潔、平整、無損傷、易清洗。2.1.2 確認該反應釜及附屬設施的安裝、各

6、項工藝配置符合設計確認。如有偏差，對偏民邦制藥質量體系文件民邦制藥質量體系文件/ / MINBANGMINBANG PharmaceuticalPharmaceutical QualityQuality SystemSystem FilesFiles文件標題文件標題溶解結晶反應釜驗證方案溶解結晶反應釜驗證方案頁碼頁碼6 of 13文件編號文件編號TS-VFB-101版本號版本號01復印號復印號差作出評價。2.2 確認該設備的運行狀況、運行的可靠性及性能狀況都能滿足工藝要求，從而使整個工藝過程得以保證。2.3 對結果進行詳細記錄、分析和存檔。確認合格并經批準后交付生產使用。3. 驗證范圍驗證范圍

7、3.1 適用于鹽酸伐昔洛韋氫化濃縮釜的安裝/運行/性能確認。3.2 設備編號： 規(guī)格 安裝位置 4. 職責姓名職務本驗證工作中職責賈偉元質量負責人負責驗證組織協(xié)調和技術相關工作，驗證方案和報告的審核、批準。徐新生產負責人負責驗證方案和報告的審核，負責設備安裝調試的組織和協(xié)調，參加所有驗證工作。郝澤臣QA 主管該項目驗證負責人，負責組織成員起草驗證方案和報告，負責驗證的組織、培訓、實施協(xié)調和評價工作。湯沁淵車間副主任參與驗證方案的起草，負責相關驗證工作組織協(xié)調，并保證驗證工作的順利開展?？聫V兵工藝員參與驗證方案的起草，負責相關驗證工作組織協(xié)調，并及時準確地填寫相關驗證記錄。龔石文生產設備主管負責

8、驗證過程中的計量工作，驗證過程中的安裝確認和運行確認工作。宋健驗證 QA驗證方案及報告的起草、送簽、整理工作，驗證合格證的發(fā)放及驗證的日常管理。宋健現(xiàn)場 QA驗證過程中相關取樣和監(jiān)督工作。溫文化測工程師負責驗證過程中的檢測工作。劉芳弟微生物工程師負責驗證方案和報告中與微生物有關的審核及微生物的鑒定、檢測工作。民邦制藥質量體系文件民邦制藥質量體系文件/ / MINBANGMINBANG PharmaceuticalPharmaceutical QualityQuality SystemSystem FilesFiles文件標題文件標題溶解結晶反應釜驗證方案溶解結晶反應釜驗證方案頁碼頁碼7 of

9、13文件編號文件編號TS-VFB-101版本號版本號01復印號復印號操作工操作工負責按照驗證方案進行現(xiàn)場生產操作。5. 儀器儀表儀器儀表5.1 確認用儀表確認儀器儀表規(guī)格儀器編號校驗日期有效期至校驗人電子計數(shù)式轉速表數(shù)字鉗式萬用表紅外測溫儀確認人/日期復核人/日期5.2 設備儀器儀表儀器儀表型號編號有效期至校驗人/日期數(shù)顯式溫度表真空壓力表溫度表（進）溫度表（回）壓力表（管道） 確認人/日期復核人/日期6. 相關文件相關文件文件名稱文件編號存放地點25 車間二層平面圖kony-25-JZ-03-2010-A工程設備部原料藥生產線 5 化工段管道及流程kony-25-GY-04-2010-A工程

10、設備部搪玻璃閉式反應釜 V=10000L 外形圖工程設備部搪玻璃反應釜（10000L）使用說明書及合格證 工程設備部反應釜 URSURS-ED-046工程設備部搪玻璃反應釜使用和維護保養(yǎng)規(guī)程ED-301工程設備部民邦制藥質量體系文件民邦制藥質量體系文件/ / MINBANGMINBANG PharmaceuticalPharmaceutical QualityQuality SystemSystem FilesFiles文件標題文件標題溶解結晶反應釜驗證方案溶解結晶反應釜驗證方案頁碼頁碼8 of 13文件編號文件編號TS-VFB-101版本號版本號01復印號復印號設備安裝調試驗收管理規(guī)程ED-

11、001工程設備部7計劃驗證時間計劃驗證時間2015 年 月 2015 年 月8. 安裝確認（IQ）8.1 安裝確認目的：是對預安裝的反應釜的規(guī)格、安裝條件（或場所） 、安裝過程及安裝后進行確認。從而來證實反應釜規(guī)格符合要求，技術資料齊全，開箱驗收合格，并確認安裝條件（或場所）及整個安裝過程符合設計規(guī)范要求。8.2 安裝確認內容8.2.1 開箱驗收確認：開箱檢查設備生產廠商、設備名稱、規(guī)格型號、備品備件、隨機技術資料，出廠合格證，使用說明書、材質、外觀等（見設備檔案） 。工程設備部在設備開箱驗收后建立設備檔案，整理技術資料，歸檔保存。8.2.2 檢查供應商提供的產品質量證明書、竣工圖，審核設備及

12、其部件的技術特性是否與設計確認相符。將檢查結果記錄在附件 1 中，并進行結果評價。8.2.3 安裝環(huán)境、位置確認及部件安裝確認8.2.3.1 本設備安裝在新建的鹽酸伐昔洛韋車間合成區(qū)，地面應保持干凈、平整便于清潔。8.2.3.2 設備的位置、設備的操作與維修空間確認、以及設備與附屬設施（公用系統(tǒng)）管道的連接安裝及設備安全措施等項目與 URS 要求、設計確認和安裝質量標準相符。8.2.3.3 將檢查結果記錄在附件 2 中，并進行結果評價。8.3 管路試漏試壓8.3.1 試壓方法：關閉與反應釜夾套相連管路上的各個閥門，水箱加水至溢流口，利用水泵對夾套系統(tǒng)（總管、支管）同時進行水壓試驗，檢查焊縫及各

13、密封點，以無水滲漏合格。8.3.2 將檢查結果記錄在附表 3，并進行評價。8.4 管道清洗吹掃民邦制藥質量體系文件民邦制藥質量體系文件/ / MINBANGMINBANG PharmaceuticalPharmaceutical QualityQuality SystemSystem FilesFiles文件標題文件標題溶解結晶反應釜驗證方案溶解結晶反應釜驗證方案頁碼頁碼9 of 13文件編號文件編號TS-VFB-101版本號版本號01復印號復印號8.4.1 該設備夾套、物料等管路清洗吹掃與其他設備、總管吹掃時一起進行。8.4.2 吹掃、清洗方法：將各總管尾部盲板打開后，進行吹掃。蒸汽總管以

14、0.3MPa 蒸汽吹掃；氮氣總管以 0.3MPa 氮氣進行吹掃 10-15 分鐘；壓縮空氣總管以 0.3MPa 壓縮空氣吹掃 10-15 分鐘；冷卻水總管、冷凍總管分別以冷卻水進行清洗?？偣芮逑赐戤吅螅鹋_清洗各反應釜夾套。進、出夾套的各路支管清洗應分別清洗。打開進、出夾套的閥組各閥門，將進出口法蘭與反應釜脫開，分別從各總管進入相應的介質（冷卻水進水總管、冷凍進水總管、熱水總管進水清洗，蒸汽總管進蒸汽）進入支管，水排放至排水溝。冷卻水回水支管、冷凍回水支管均采用上述方案。8.4.3 吹掃、清洗標準：8.4.3.1 清洗標準：用燒杯盛進出口水比對，排出口的水色和透明度與入口水目測一致為合格。8.

15、4.3.2 空氣吹掃標準：采用間斷性的吹掃?？諝獯祾哌^程中，當目測排氣無煙塵時，在排氣口設置貼白布或涂白漆的木制靶板檢驗，5 分鐘內靶板上無鐵銹、塵土、水分及其他雜物，應為合格。8.4.3.3 蒸汽吹掃：靶板上無鐵銹、臟物，應為合格。8.4.4 將檢查結果記錄在附件 4 中，并進行結果評價。8.5 保溫：對反應釜管路試壓吹掃合格后，進行保溫。將檢查結果見附件 5，并進行評價。8.6 設備工藝管路的確認：檢查工藝管路，物料管道名稱、管徑、閥門、材質是否與設計確認一致，并進行評價。檢查結果見附件 6，并進行評價。8.7 安裝結論與評價：民邦制藥質量體系文件民邦制藥質量體系文件/ / MINBANG

16、MINBANG PharmaceuticalPharmaceutical QualityQuality SystemSystem FilesFiles文件標題文件標題溶解結晶反應釜驗證方案溶解結晶反應釜驗證方案頁碼頁碼10 of 13文件編號文件編號TS-VFB-101版本號版本號01復印號復印號9. 運行確認運行確認9.1 空載運行前準備：檢查反應釜設備狀態(tài)是否完好，潤滑情況是否良好，電氣控制系統(tǒng)是否正常，如果有異常情況應及時處理。9.2 開機運行狀態(tài)檢測9.2.1 操作：9.2.1.1 點動反應釜啟動按鈕，查看攪拌軸運行方向是否正確。9.2.1.2 啟動反應釜，查看攪拌軸運行是否平穩(wěn)，是否

17、有其它無異常振動和雜音。9.2.2 接受標準：9.2.2.1 攪拌軸運行方向為順時針運轉；9.2.2.2 攪拌軸運行平穩(wěn)，無抖動；9.2.2.3 反應釜運行時無異常振動和雜音。9.2.3 將檢查結果記錄在附件 7 中，并進行結果評價。9.3 轉速測試（標準轉速為 42 r/min）9.3.1 操作：9.3.1.1 空載：啟動反應釜的攪拌器，待啟動正常后，采用電子計數(shù)式轉速表測量攪拌軸轉速，重復三次。9.3.1.2 負載時，在反應釜中加入 80%體積飲用水，啟動反應釜的攪拌器，待啟動正常后，采用電子計數(shù)式轉速表測量攪拌軸轉速，重復三次。9.3.2 可接受標準：轉速偏差5%。9.3.3 將檢查結果

18、記錄在附件 8 中，并進行結果評價。9.4 電機及減速機性能測試9.4.1 操作：9.4.1.1 空載：確認反應釜內無物料，啟動反應釜的攪拌器，運行 5 分鐘后關閉攪拌器，待 5 分鐘后再次啟動攪拌器，重復以上操作三次，并測量電機空載運行電流。備注：評價人/日期民邦制藥質量體系文件民邦制藥質量體系文件/ / MINBANGMINBANG PharmaceuticalPharmaceutical QualityQuality SystemSystem FilesFiles文件標題文件標題溶解結晶反應釜驗證方案溶解結晶反應釜驗證方案頁碼頁碼11 of 13文件編號文件編號TS-VFB-101版本號

19、版本號01復印號復印號9.4.1.2 負載時，在反應釜中加入 80%體積飲用水，啟動反應釜的攪拌器，運行 5 分鐘后關閉攪拌器，5 分鐘后啟動攪拌器，重復以上操作三次，并測量負載運行電流。在最后一次負載測試后，連續(xù)運轉 1 小時，觀察減速機有無異常聲響，并用紅外測溫儀檢測電機及減速機外殼的溫度。9.4.2 可接受標準：9.4.2.1 空載電流16A；負載電流20A。9.4.2.2 減速機無異常聲響，減速機平均溫升45。9.4.2.3 電機外殼平均溫升40。9.4.3 將檢查結果記錄在附件 9 中，并進行結果評價。9.5 攪拌軸徑向擺動量確認9.5.1 操作：在靜止狀態(tài)下，切斷反應釜電機電源，打

20、開電機后罩，用手轉動電機風葉，使電機主軸通過減速機帶動攪拌軸轉動。在機械密封處用百分表測量攪拌軸的徑向擺動量。測量三次。9.5.2 可接受標準：機械密封部位的攪拌軸徑向擺動量0.5mm。9.5.3 將檢查結果記錄在附件 10 中，并進行結果評價。9.6 反應釜氣密性確認9.6.1 反應釜夾套及管路氣密性測試：9.6.1.1 操作：確認空壓系統(tǒng)的壓力大于 0.4MPa，關閉冷凍水進、出、回口閥門，關閉冷卻水進、出、回口及蒸汽閥門，打開空壓閥門，夾套加壓至 0.4MPa 后，關閉空壓閥，保持 0.5 小時，觀察夾套管路各聯(lián)接口有無泄漏，夾套管路的壓力是否有變化。9.6.1.2 可接受標準：壓力穩(wěn)定

21、、無泄漏。民邦制藥質量體系文件民邦制藥質量體系文件/ / MINBANGMINBANG PharmaceuticalPharmaceutical QualityQuality SystemSystem FilesFiles文件標題文件標題溶解結晶反應釜驗證方案溶解結晶反應釜驗證方案頁碼頁碼12 of 13文件編號文件編號TS-VFB-101版本號版本號01復印號復印號9.6.2 反應釜及相連管道各密封點氣密性測試（測試前關閉所有與反應釜相連管路的閥門）9.6.2.1 正壓測試：，9.6.2.1.1 操作：在裝滿公稱容積 80%的飲用水的條件下，開啟攪拌，加入氮氣至0.2MPa，停止進入氮氣。對各密封點涂以肥皂水并進行觀察。9.6.2.1.2 可接受標準：反應釜各密封處無氣泡冒出。9.6.2.2 負壓測試：9.8.2.2.1 操作：打開真空閥門，開啟真空泵，將釜內真空度抽至-0.09MPa 后，關閉真空閥門。持續(xù)時間 1 小時。觀察真空度的變化情況。9.6.2.2.2 可接受標準：真空度的壓力降5%。9.6.3 將檢查結果記錄在附件 11 中，并進行結果評價。9.7 運行確認結論與評價：10.性能