藥廠GMP驗(yàn)證探討

1、藥廠GMP驗(yàn)證探討第一章 驗(yàn)證的由來(lái)及意義第一節(jié) 引 言 世界上第一個(gè)GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)1962年在美國(guó)誕生。GMP的理論在6年多時(shí)間的實(shí)踐中經(jīng)受了考驗(yàn)，獲得了發(fā)展，它在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證中的積極作用逐漸被各國(guó)政府所接受。1969年WHO(世界衛(wèi)生組織)GMP的公布標(biāo)志著GMP的理論和實(shí)踐從那時(shí)候起已經(jīng)從一國(guó)走向世界。 在此后的20多年內(nèi)，許多國(guó)家的政府為了維護(hù)消費(fèi)者的利益和提高本國(guó)藥品在國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力，根據(jù)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的特殊要求，以及本國(guó)的國(guó)情，分別制訂或修訂了自己的GMP。我國(guó)于1982年中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)公司制定了藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(試行稿)，在一些制藥企業(yè)中試行，1984年

2、國(guó)家醫(yī)藥管理局正式頒布藥品生產(chǎn)管理規(guī)范并在醫(yī)藥行業(yè)推行，1988年3月17日衛(wèi)生部公布了我國(guó)的GMP，并于1992年發(fā)布了修訂版。在長(zhǎng)期的實(shí)踐過(guò)程中，人們對(duì)藥品生產(chǎn)及質(zhì)量保證手段的認(rèn)識(shí)逐步深化，GMP的內(nèi)容不斷更新。如果對(duì)這類(lèi)規(guī)范的各個(gè)版本作一歷史的回顧，人們可以看出兩個(gè)傾向：一是規(guī)范的“國(guó)際化”，國(guó)家的規(guī)范向國(guó)際性規(guī)范靠攏或由其取代；二是規(guī)范朝著“治本”的方向深化，驗(yàn)證概念的形成和發(fā)展則是GMP朝著“治本”方向深化的一項(xiàng)矚目成就。 本章的目的是介紹驗(yàn)證的定義和概念，驗(yàn)證的由來(lái)，驗(yàn)證的范圍及其意義，即它在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證中的地位和作用。第二節(jié) 驗(yàn)證的由來(lái) 同一切事物一樣，GMP的理論和實(shí)踐也

3、經(jīng)歷了一個(gè)形成、發(fā)展和完善的過(guò)程，縱看先進(jìn)工業(yè)國(guó)家美國(guó)的GMP發(fā)展史，對(duì)理解驗(yàn)證在藥品生產(chǎn)和質(zhì)量保證中的地位和作用是十分有益的。這種回顧會(huì)給我們以現(xiàn)實(shí)的啟示：“驗(yàn)證”是質(zhì)量管理朝著“治本”方向發(fā)展的必要條件，是GMP發(fā)展史上新的里程碑。 在1962年10月10日美國(guó)首版的GMP批準(zhǔn)以前，F(xiàn)DA(藥品和食品管理局)對(duì)藥品生產(chǎn)和管理尚處在“治表”的階段，他們把注意力集中在藥品的抽樣檢驗(yàn)上。當(dāng)時(shí)，樣品檢驗(yàn)的結(jié)果是判別藥品質(zhì)量的唯一法定依據(jù)。樣品按USP(美國(guó)藥典)和處方集的要求檢驗(yàn)合格， 即判合格；反之，則判為不合格。但FDA的官員在他們的管現(xiàn)實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，被抽校樣品的結(jié)果并不都能真實(shí)地反映市場(chǎng)上藥品

4、實(shí)際的質(zhì)量狀況，被抽校樣品的結(jié)果合格，其同批藥品的質(zhì)量在事實(shí)上可能不符合標(biāo)準(zhǔn)。這些不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品有可能通過(guò)檢查出廠，危及大眾的健康而不受制裁。 這種狀況持續(xù)了數(shù)年，F(xiàn)DA為此大傷腦筋。在此期間，他們對(duì)一系列嚴(yán)重的藥品投訴事件進(jìn)行了詳細(xì)的調(diào)查。在那些事件中，有的用戶受到傷害，有的死亡。調(diào)查結(jié)果表明，多數(shù)事故是由于藥品生產(chǎn)中的交叉污染所致，并且往往與青霉素及己烯雌酚類(lèi)藥物的污染有關(guān)。一系列臨床事故的發(fā)生成了修訂法規(guī)的強(qiáng)大推動(dòng)力。于是，1962年美國(guó)國(guó)會(huì)認(rèn)真地聽(tīng)取了FDA的報(bào)告并采納了他們的建議，將GMP立法。從此，如果制藥工廠所采用的生產(chǎn)工藝達(dá)不到規(guī)定的要求，不管樣品抽檢是否合格，F(xiàn)DA有權(quán)

5、將這樣的工藝生產(chǎn)出來(lái)的藥品視作偽劣藥品而不予認(rèn)可。GMP的公布從這個(gè)意義上來(lái)說(shuō)，是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中“質(zhì)量保證”概念的新的起點(diǎn)。 人們的認(rèn)識(shí)總是隨著實(shí)踐不斷深化的。在60年代末70年代初，F(xiàn)DA的官員曾把他們的注意力放在“藥品質(zhì)量保證計(jì)劃”(Drug Product Quality Assurance Program)上。他們制定了一個(gè)龐大的抽樣計(jì)劃，企圖通過(guò)擴(kuò)大抽樣檢查的辦法來(lái)實(shí)現(xiàn)保證藥品質(zhì)量的目標(biāo)，F(xiàn)DA從特別重要的藥物(從臨床及消費(fèi)額二個(gè)角度衡量)抽樣檢驗(yàn)，對(duì)達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)的藥品采取法律措施，對(duì)違法的工廠進(jìn)行檢查直到確認(rèn)他們的整改符合要求為止。在推行這個(gè)計(jì)劃的過(guò)程中，F(xiàn)DA的官員們?cè)俅闻龅搅?/p>

6、樣品是否具備代表性的問(wèn)題以及如何評(píng)價(jià)樣品抽檢結(jié)果的問(wèn)題。他們認(rèn)識(shí)到：一方面，工廠中產(chǎn)品存在與其它藥物交叉污染的可能，這種污染靠樣品的規(guī)格檢查通常不易發(fā)現(xiàn)問(wèn)題；另一方面，對(duì)樣品的無(wú)菌檢查并不能保證同批的產(chǎn)品都是無(wú)菌的，甚至不能保證這個(gè)樣品的本身就一定是無(wú)菌的。 他們?cè)趯?duì)一些低劑量高效的片劑如高辛、洋地黃毒貳、潑尼松龍、強(qiáng)的松的臨床投訴進(jìn)行跟蹤調(diào)查時(shí)發(fā)現(xiàn)，有些工廠生產(chǎn)的大多數(shù)批號(hào)的藥品的混合不均勻即問(wèn)題出在工藝上。在對(duì)大輸液產(chǎn)品造成的傷害及死亡案例進(jìn)行的調(diào)查分析中，他們認(rèn)為造成產(chǎn)品微生物污染的原因是：藥液滅菌的標(biāo)準(zhǔn)滅菌值Fo太低，即滅菌不完全，用來(lái)冷卻已滅菌產(chǎn)品的冷卻水是非無(wú)菌的，冷卻水中的微少物

7、在產(chǎn)品滅菌最后階段的冷卻過(guò)程中，隨著冷卻水通過(guò)螺旋蓋滲入產(chǎn)品或污染了鋁蓋和膠塞間的部位，并在使用前的穿刺過(guò)程中進(jìn)一步污染了瓶?jī)?nèi)的藥液。他們?cè)谏钊氲恼{(diào)查中并沒(méi)有查出抽樣和檢驗(yàn)方法方面的問(wèn)題、出廠批號(hào)的產(chǎn)品、其相應(yīng)的原料、半成品及成品均經(jīng)過(guò)抽樣檢驗(yàn)且檢驗(yàn)結(jié)果符合標(biāo)準(zhǔn)，但他們查不到所采用的工藝能始終如一地生產(chǎn)出符合規(guī)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的證據(jù)，即投入商業(yè)性生產(chǎn)的工藝沒(méi)有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，問(wèn)題還是在工藝上，而不是在檢驗(yàn)上。FDA的一位高級(jí)官員在回顧了這一歷史過(guò)程后感慨地說(shuō)：“我們這些藥政管理的官員，經(jīng)歷了許多年的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)之后終于明白，我們?cè)谥朴喎ㄒ?guī)過(guò)程中并沒(méi)真正研究過(guò)工藝過(guò)程的本身，我們以往的立足點(diǎn)是在質(zhì)量檢驗(yàn)上

8、，而不是在質(zhì)量保證上”。他從歷史的回顧中得出的結(jié)論是：“工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)是我們的立足點(diǎn)”。 GMP中驗(yàn)證概念的引入，標(biāo)志著質(zhì)量管理“質(zhì)量保證”概念的成熟。工藝驗(yàn)證是GMP發(fā)展史上新的里程碑。第三節(jié) 法規(guī)及GMP對(duì)驗(yàn)證的要求 我國(guó)衛(wèi)生部的GMP(1992年修訂)的第-條指出，根據(jù)中華人民共和國(guó)藥品管理法及中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施細(xì)則第二十六條規(guī)定，特制訂藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理規(guī)范。規(guī)范第二條指出，本規(guī)范是藥品生產(chǎn)企業(yè)管理生產(chǎn)和質(zhì)量的基本準(zhǔn)則。從這一點(diǎn)出發(fā)，人們不難理解這樣的觀點(diǎn)，即執(zhí)行GMP，做好生產(chǎn)驗(yàn)證這一基礎(chǔ)管理工作，從大原則上看是貫徹藥品法的需要；從企業(yè)生產(chǎn)及經(jīng)營(yíng)角度來(lái)看，不僅是促成本企業(yè)產(chǎn)品

9、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的需要，而且是本企業(yè)產(chǎn)品走出國(guó)門(mén)、打進(jìn)國(guó)際市場(chǎng)的先決條件。當(dāng)你的產(chǎn)品想進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)時(shí)，你得首先問(wèn)一下你自己：你的廠房和措施是否經(jīng)過(guò)確認(rèn)?你的生產(chǎn)的各道工藝過(guò)程有否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證?你所制訂的各種操作規(guī)程或檢驗(yàn)方法有否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證?你的人員是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證?因?yàn)樵贔DA官員的眼中，驗(yàn)證是GMP明文現(xiàn)定的要求、也是GMP的基礎(chǔ)，GMP的施行必須通過(guò)驗(yàn)證。 WHO的GMPl992年版以第五章整篇的篇幅闡明了對(duì)驗(yàn)證的要求。該規(guī)范對(duì)驗(yàn)證的原則要求是： -對(duì)關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝應(yīng)該進(jìn)行前驗(yàn)證或回顧性驗(yàn)證； -采用任何新的工藝規(guī)程或制備方法時(shí)，應(yīng)證明它們對(duì)常規(guī)生產(chǎn)的適用性，即利用確定的物料、設(shè)備及所制定的生產(chǎn)工藝能穩(wěn)定

10、地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品； -對(duì)生產(chǎn)工藝的重大改變，包括影響產(chǎn)品質(zhì)最和或生產(chǎn)重現(xiàn)性的任何設(shè)備或物料方面的改變，都應(yīng)驗(yàn)證。 我國(guó)衛(wèi)生部的GMPl992年修訂版中，驗(yàn)證的內(nèi)容有了較大的補(bǔ)充。第三十五條中規(guī)定，"設(shè)備應(yīng)定期進(jìn)行維修、保養(yǎng)和驗(yàn)證，其安裝、維修、保養(yǎng)的操作不得影響產(chǎn)品的質(zhì)量，設(shè)備更新時(shí)應(yīng)予驗(yàn)證，確認(rèn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)影響時(shí)方能使用。" 我們?cè)谝院蟮膶Ｕ撝袑⒃敿?xì)討論實(shí)現(xiàn)上述原則要求的具體方法和途徑。第四節(jié) 驗(yàn)證在質(zhì)員保證中的地位和作用 專家們?cè)?jīng)從三個(gè)方面來(lái)論述驗(yàn)證的意義。 一產(chǎn)品質(zhì)量保證：驗(yàn)證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證。 一企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益：驗(yàn)證活動(dòng)能減少產(chǎn)品報(bào)廢、

11、返工和復(fù)檢的次數(shù)并使用戶投訴以及從市場(chǎng)撤回產(chǎn)品的事例大為減少。-個(gè)滅菌工藝經(jīng)過(guò)驗(yàn)證以后，可以根據(jù)工藝監(jiān)控的參數(shù)來(lái)判定產(chǎn)品是否合格，而不依賴于最終產(chǎn)品的無(wú)菌檢查1，所有這些將轉(zhuǎn)為工廠的經(jīng)濟(jì)效益。一符合藥品管理要求，易于通過(guò)藥品管理部門(mén)的檢查：因?yàn)?quot;驗(yàn)證是質(zhì)量保證的一種手段，質(zhì)量保證靠它來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)GMP的承諾"。的確，驗(yàn)證和質(zhì)量保證有著十分密切的關(guān)系。下面，讓我們通過(guò)對(duì)一個(gè)制藥企業(yè)實(shí)施GMP六步循環(huán)的分析，來(lái)研究驗(yàn)證在質(zhì)量保證中的地位和作用。這六步循環(huán)的內(nèi)容是：設(shè)計(jì)立標(biāo)、驗(yàn)證、定標(biāo)、生產(chǎn)、監(jiān)控、再驗(yàn)證。 下圖為一張頂視圖，產(chǎn)品質(zhì)量處在一個(gè)特殊的位置上：它既處在圖的中心又處在塔頂，

12、這一位置是藥品質(zhì)量的特殊地位所決定的。處在質(zhì)量保證基礎(chǔ)地位的是實(shí)施GMP的六個(gè)主要環(huán)節(jié)。驗(yàn)證作為實(shí)施GMP的必要手段，在質(zhì)量保證中發(fā)揮重要作用。圖1-1 實(shí)施GMP的六步循環(huán)一、設(shè)計(jì)立標(biāo) 設(shè)計(jì)即設(shè)定工廠和產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)。一個(gè)制藥企業(yè)在這個(gè)階段必須考慮的問(wèn)題有兩個(gè)：一是工廠設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；二是產(chǎn)品方案及相應(yīng)的工藝要求。有了產(chǎn)品方案即計(jì)劃生產(chǎn)的品種以后，才能提出相應(yīng)的工藝要求，以至整個(gè)工廠的設(shè)計(jì)要求。例如，生產(chǎn)注射劑的工廠，有大容量注射劑、小容量注射劑、粉針及凍干劑之分。即使是大容量注射劑，也還有最終滅菌工藝和無(wú)菌灌裝工藝之分。工廠的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)服從產(chǎn)品的工藝要求。如今，GMP已經(jīng)成為世界各國(guó)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。在我國(guó)

13、，不按GMP的要求設(shè)計(jì)和施工的新的藥廠或車(chē)間，將不能通過(guò)國(guó)家法定的驗(yàn)收。在設(shè)計(jì)階段，GMP的各種原則和具體的要求，包括驗(yàn)證的要求，都必須在設(shè)計(jì)中予以考慮。否則，新建成的藥廠將不能通過(guò)下一步的驗(yàn)收。二、驗(yàn)證 當(dāng)一個(gè)藥廠完成土建，機(jī)器設(shè)備進(jìn)場(chǎng)安裝后，第二個(gè)面臨的環(huán)節(jié)是確認(rèn)和驗(yàn)證。在設(shè)計(jì)單位或咨詢單位、安裝單位、供貨商及本廠各個(gè)有關(guān)職能部門(mén)的共同參與下，按照設(shè)定的方案進(jìn)行確認(rèn)工作，以確認(rèn)：(一)廠房達(dá)到了設(shè)定購(gòu)治辦等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。(二)各個(gè)機(jī)器設(shè)備的安裝符合GMP及供貨單位的有關(guān)要求，相應(yīng)的技術(shù)說(shuō)明書(shū)及維修手冊(cè)齊全并已歸檔。(三)設(shè)備運(yùn)行達(dá)到了規(guī)定的技術(shù)指標(biāo)。(四)各個(gè)系統(tǒng)的運(yùn)行達(dá)到了事先設(shè)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，

14、相應(yīng)的管理規(guī)程已經(jīng)建立，供貨單位及安裝單位的責(zé)任隨著確認(rèn)的完成而告終，在確認(rèn)的基礎(chǔ)上，工廠應(yīng)進(jìn)行工藝驗(yàn)證。(五)模擬性生產(chǎn)及試生產(chǎn)性的驗(yàn)證。此階段的目標(biāo)是：1驗(yàn)證設(shè)計(jì)，包括工廠和產(chǎn)品兩個(gè)方面；2驗(yàn)證與藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理相關(guān)的各種規(guī)程的適用性和可靠性；3為商業(yè)性生產(chǎn)完成廠內(nèi)的各種"定標(biāo)"和"立法"的準(zhǔn)備工作。驗(yàn)證的結(jié)果在絕大多數(shù)情況下，會(huì)導(dǎo)致設(shè)計(jì)的某種修改，工藝條件的某種變更以及各種規(guī)程的制定或修訂。驗(yàn)證的過(guò)程也是一個(gè)發(fā)現(xiàn)薄弱環(huán)節(jié)的過(guò)程，即用試驗(yàn)來(lái)證實(shí)設(shè)計(jì)的過(guò)程。驗(yàn)證在這一過(guò)程中總體上的作用是：將設(shè)計(jì)的設(shè)想變成現(xiàn)實(shí)。三、定標(biāo) 質(zhì)量是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的，產(chǎn)品的

15、質(zhì)量要靠遵循各種標(biāo)準(zhǔn)的操作法來(lái)保證。定標(biāo)是立企業(yè)的"法"，即確定工廠的各種管理軟件。工廠生產(chǎn)工藝所涉及的主要軟件包括：(一)工藝規(guī)程(包括處方、生產(chǎn)方法、原料、輔料、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的檢驗(yàn)方法，成品注冊(cè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法，成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及內(nèi)控檢驗(yàn)方法，生產(chǎn)過(guò)程控制規(guī)程，留樣考察檢驗(yàn)方法等)。(二)基準(zhǔn)批生產(chǎn)記錄生產(chǎn)指令。(三)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(包括通則、生產(chǎn)管理、倉(cāng)庫(kù)管理、清潔規(guī)程、質(zhì)量管理等方面的通用規(guī)程、崗位操作法)。(四)工藝設(shè)備技術(shù)說(shuō)明書(shū)或操作指南。這些軟件中，除產(chǎn)品的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)外，幾乎所有上述這些規(guī)程都需要通過(guò)驗(yàn)證進(jìn)行補(bǔ)充或修改，尤其是標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中有關(guān)在線清洗、在

16、線滅菌以及生產(chǎn)過(guò)程控制的規(guī)程、崗位操作法、環(huán)境監(jiān)測(cè)取樣計(jì)劃等等。在驗(yàn)證前，不管工藝開(kāi)發(fā)、設(shè)計(jì)單位或咨詢單位有多么豐富的經(jīng)驗(yàn)，這些規(guī)程的草案只能是一種設(shè)想，不通過(guò)驗(yàn)證是無(wú)法最后確認(rèn)的。在制訂驗(yàn)證方案時(shí)，需在驗(yàn)證的同時(shí)制定各種管理軟件的事例是屢見(jiàn)不鮮的。在驗(yàn)證的基礎(chǔ)上，把所有關(guān)鍵的管理軟件以正式文件的形式固定下來(lái)，使以后的生產(chǎn)作業(yè)有章可循。從這個(gè)意義上看，驗(yàn)證過(guò)程即是建立和確認(rèn)工藝標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)程。四、生產(chǎn) 生產(chǎn)的過(guò)程應(yīng)是執(zhí)行各種標(biāo)準(zhǔn)的過(guò)程。生產(chǎn)應(yīng)遵循"有章可循，照章辦事"的原則。離開(kāi)了這一點(diǎn)，生產(chǎn)就不可能處于一種嚴(yán)格的管理狀態(tài)。試生產(chǎn)及生產(chǎn)的過(guò)程可以看作是一個(gè)繼續(xù)驗(yàn)證的過(guò)程，即驗(yàn)證

17、所制定的各種規(guī)程是否切合實(shí)際，是否隨著時(shí)間的推移需要修訂。因此，任何偏差都應(yīng)記錄在案，供以后的再驗(yàn)證使用。五、監(jiān)控 這一步的內(nèi)容包括生產(chǎn)的日常監(jiān)控以及一定時(shí)間工廠組織的自檢和審計(jì)。產(chǎn)品的檢驗(yàn)并不能確保產(chǎn)品的質(zhì)量。生產(chǎn)的各種條件和運(yùn)行狀態(tài)必須保持在已驗(yàn)證過(guò)的條件和狀態(tài)之下，偏離已驗(yàn)證的狀態(tài)，產(chǎn)品的質(zhì)量就可能受到影響。正是出于這個(gè)原因，每一個(gè)重要的生產(chǎn)條件都應(yīng)當(dāng)加以監(jiān)控，生產(chǎn)和控制系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行檢查，這也是GMP的基本要求。 在藥廠投產(chǎn)以后，上級(jí)單位定期或不定期的質(zhì)量審計(jì)對(duì)提高GMP管理的總體水平是有幫助的。與此同時(shí)，藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)原料、輔料及包裝材料供貨單位定期進(jìn)行必要的質(zhì)量審計(jì)也是必須的。供

18、貨單位生產(chǎn)工藝的改變，標(biāo)準(zhǔn)的變更往往有可能會(huì)給制藥企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量帶來(lái)不利的影響。這類(lèi)審計(jì)的結(jié)果將為工藝的補(bǔ)充性驗(yàn)證或再驗(yàn)證提供必要的基礎(chǔ)資料。六、再驗(yàn)證 設(shè)備更新、工藝條件的改變、機(jī)器設(shè)備經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期運(yùn)行以后性能的變化可能會(huì)影響到已驗(yàn)證過(guò)的狀態(tài)，原先驗(yàn)證過(guò)的平衡狀態(tài)可能會(huì)發(fā)生飄移。檢查是否出現(xiàn)了這種狀況或在已驗(yàn)證過(guò)的狀態(tài)發(fā)生飄移時(shí)，通過(guò)再驗(yàn)證來(lái)建立新的驗(yàn)證狀態(tài)是再驗(yàn)證的使命。再驗(yàn)證的基礎(chǔ)是上述一至五所積累的數(shù)據(jù)和資料，再驗(yàn)證的結(jié)果必然是修訂有關(guān)規(guī)程，完善標(biāo)準(zhǔn)、使質(zhì)量保證落到實(shí)處，使企業(yè)保持高的 GMP管理水平。一個(gè)新廠從設(shè)計(jì)至投產(chǎn)以至保持正常生產(chǎn)通常需經(jīng)過(guò)這六步循環(huán)、老廠的改造亦是如此。 從一個(gè)制

19、藥企業(yè)的六步循環(huán)來(lái)看，產(chǎn)品的質(zhì)量是設(shè)計(jì)和制造出來(lái)的，而GMP的實(shí)施則是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程。美國(guó)的GMP前面有-個(gè)字母C，即 current(現(xiàn)行的)是對(duì)這一動(dòng)態(tài)過(guò)程的強(qiáng)調(diào)，表示GMP的內(nèi)容會(huì)不斷地在新的版本中得到修改和補(bǔ)充。而驗(yàn)證所起的作用是"變?cè)O(shè)想為現(xiàn)實(shí)"，為質(zhì)量保證的系統(tǒng)措施提供試驗(yàn)依據(jù)，使質(zhì)量保證落到實(shí)處。顯然，如同苯環(huán)的6個(gè)碳原子的自由電子在它們共軛條件下對(duì)苯環(huán)的穩(wěn)定性發(fā)揮作用那樣，循環(huán)的每一步都是不可少的，它們的共同作用才能使質(zhì)量保證有牢固的基礎(chǔ)。第五節(jié) 驗(yàn)證的最新發(fā)展 讓我們以美國(guó)為例，來(lái)看國(guó)外驗(yàn)證發(fā)展的現(xiàn)狀及其特點(diǎn)。美國(guó)FDA對(duì)驗(yàn)證的強(qiáng)調(diào)始于1976年，早期強(qiáng)調(diào)的

20、重點(diǎn)是對(duì)滅菌工序的驗(yàn)證。但工藝驗(yàn)證的定義遲至1978年6月才出現(xiàn)于FDA公布的藥品工藝檢查驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)中："一個(gè)已驗(yàn)證的工藝系指已能證實(shí)按項(xiàng)計(jì)或所聲稱的那樣運(yùn)行的工藝。驗(yàn)證的證據(jù)是通過(guò)盡可能收集和評(píng)估工藝開(kāi)發(fā)階段的數(shù)據(jù)，以及以后生產(chǎn)階段的數(shù)據(jù)獲得的。驗(yàn)證必須包括工藝確認(rèn)(材料、設(shè)備、系統(tǒng)、建筑及人員的確認(rèn))，以及重復(fù)性生產(chǎn)的批或運(yùn)行的整個(gè)工藝的控制。" FDA于1987年5月發(fā)布了生產(chǎn)工藝驗(yàn)證總則指南。從工藝驗(yàn)證的第一個(gè)定義及第一個(gè)指導(dǎo)性文件的出現(xiàn)至今近10年的時(shí)間，工藝驗(yàn)證的發(fā)展給人們留下了如下的印象。一、驗(yàn)證的規(guī)范及指南日臻完善 1989年成品藥GMP(聯(lián)邦法規(guī)21 CFR

21、211)有關(guān)的驗(yàn)證規(guī)范包括：21l.110(a)藥品批均一性及完整性(uniformity and integrity)工藝驗(yàn)證；211.113(b)滅菌工序驗(yàn)證及211.165(e)檢驗(yàn)方法驗(yàn)證等6個(gè)方面。1990年3月公布的FDA的無(wú)菌藥品工藝檢查驗(yàn)收提綱中，所引證的滅菌系統(tǒng)及其控制系統(tǒng)驗(yàn)證方面的驗(yàn)證文件多達(dá)12個(gè)。美國(guó)指導(dǎo)工藝驗(yàn)證的第一本工具書(shū)制藥工藝驗(yàn)證于1984年出版2，1993年出修訂版。該書(shū)首版僅有十章284頁(yè)，包括：工藝驗(yàn)證的法規(guī)基礎(chǔ)；驗(yàn)證的組織；無(wú)菌產(chǎn)品的驗(yàn)證；固體制劑的驗(yàn)證；前驗(yàn)證；回顧性驗(yàn)證；生產(chǎn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制圖分析；原料藥的工藝驗(yàn)證；分析方法驗(yàn)證；驗(yàn)證術(shù)語(yǔ)。制藥工藝驗(yàn)證

22、1993年修訂版在上述的基礎(chǔ)上增加了九章。這新增加的九章包括："工藝驗(yàn)證和質(zhì)量保證"、"無(wú)菌和非無(wú)菌產(chǎn)品的水系統(tǒng)驗(yàn)證"、"清潔驗(yàn)證"、"設(shè)備驗(yàn)證"、"計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證"、"凍干劑驗(yàn)證"、"氣霧劑的驗(yàn)證"及"藥品驗(yàn)證的多變量圖分析"。"無(wú)菌產(chǎn)品的驗(yàn)證"一章在再版時(shí)改為二章"無(wú)菌產(chǎn)品滅菌的驗(yàn)證"及"無(wú)菌產(chǎn)品的驗(yàn)證"。二、驗(yàn)證概念的應(yīng)用呈現(xiàn)雙向擴(kuò)展趨勢(shì) 上一節(jié)已經(jīng)提到，有關(guān)驗(yàn)證法規(guī)及指

23、南在10多年內(nèi)有了很大的發(fā)展。這為藥廠執(zhí)行GMP，開(kāi)展驗(yàn)證活動(dòng)創(chuàng)造了良好的條件，使驗(yàn)證活動(dòng)走上了健康發(fā)展的道路。與此同時(shí)，質(zhì)量管理在驗(yàn)證領(lǐng)域的要求以及驗(yàn)證概念的實(shí)際應(yīng)用出現(xiàn)了雙向擴(kuò)展的趨勢(shì)。擴(kuò)展的-個(gè)方向是供貨單位，把驗(yàn)證的概念應(yīng)用到原料供貨單位。經(jīng)過(guò)適當(dāng)驗(yàn)證以后，藥品生產(chǎn)工廠在收料時(shí)，可以認(rèn)可他們的檢驗(yàn)結(jié)果以替代內(nèi)控檢查。這一原則也運(yùn)用到了內(nèi)包裝材料，如玻璃瓶及諸如膠塞、鋁蓋等密封用品。 擴(kuò)展的另一個(gè)方向是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)。對(duì)一個(gè)新藥而言，F(xiàn)DA在新藥申請(qǐng)的有關(guān)規(guī)定中，賦予開(kāi)發(fā)部設(shè)計(jì)、優(yōu)選和審定工藝條件即確認(rèn)工藝能力的責(zé)任。未經(jīng)驗(yàn)證的工藝資料不得上：報(bào)。由于FDA的要求，開(kāi)發(fā)部門(mén)在工藝驗(yàn)證中的地位和

24、作用正在上升。他們必須在工藝驗(yàn)證開(kāi)始以前，提供試驗(yàn)室小試、中試及放大生產(chǎn)的有關(guān)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝的詳細(xì)資料。他們還應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)指導(dǎo)生產(chǎn)部門(mén)完成首批商品性生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗(yàn)證。三、工藝驗(yàn)證的目標(biāo)更加明確 工藝驗(yàn)證的目標(biāo)是證明工藝的可靠性和重現(xiàn)性，確認(rèn)工藝能力，即通過(guò)試驗(yàn)弄清并確認(rèn)在什么樣的工藝控制條件下可以達(dá)到什么樣的結(jié)果。在這個(gè)意義上，工藝驗(yàn)證的目標(biāo)是確定工藝的標(biāo)準(zhǔn)。工藝驗(yàn)證并不以優(yōu)選工藝控制條件作為它的目標(biāo)。這就意味著新品開(kāi)發(fā)階段的工作要做得很細(xì)，不僅小試、中試的資料應(yīng)當(dāng)齊全，甚至生規(guī)模的工藝條件優(yōu)選工作也應(yīng)當(dāng)在移交生產(chǎn)之前完成。生產(chǎn)部門(mén)在新品投產(chǎn)以前，按照規(guī)設(shè)定的方案進(jìn)行工藝驗(yàn)證，確認(rèn)工藝的重現(xiàn)性

25、和可靠性，完善規(guī)程，培訓(xùn)人員，然后開(kāi)始常規(guī)生產(chǎn)。 在一個(gè)新品進(jìn)入商業(yè)性生產(chǎn)前的驗(yàn)證階段時(shí)才考慮工藝條件的優(yōu)選化，那就太遲了。在美國(guó)，如果FDA批準(zhǔn)了某個(gè)新品的生產(chǎn)工藝，但在該新品的工藝驗(yàn)證階段又進(jìn)行優(yōu)選工藝條件的工作，從而對(duì)已經(jīng)注冊(cè)的工藝作了原則性修改，那么，從修改后的工藝獲得的產(chǎn)品可當(dāng)作為另一個(gè)新品論處，必須辦理有關(guān)報(bào)批手續(xù)。 作者：ruanlingfei第二章 驗(yàn)證方式的分類(lèi)及概念第一節(jié) 名詞解釋 盡管驗(yàn)證是一個(gè)相對(duì)新的術(shù)語(yǔ)，但它的基本概念事實(shí)上已經(jīng)在制藥工業(yè)及其它技術(shù)領(lǐng)域中長(zhǎng)期使用。由于各個(gè)國(guó)家GMP發(fā)展的不平衡以及制藥、食品等不同領(lǐng)域的工程技術(shù)人員往往按照他們自己的經(jīng)驗(yàn)來(lái)描述同一概念的

26、事物、并在一段時(shí)間內(nèi)使驗(yàn)證術(shù)語(yǔ)的使用發(fā)生混亂。這種狀況給初學(xué)者以及同行之間的交流帶來(lái)了很大的不便。為方便讀者理解本書(shū)中所采用的一些名詞的含義，我們從WHO的GMP，美國(guó)CGMP及制藥工藝驗(yàn)證等材料中收集了一些常見(jiàn)而又易混淆的名詞，對(duì)它們的含義作了簡(jiǎn)要的解釋。一、空調(diào)凈化系統(tǒng)/HVAC 是Heating Ventilation and Air Conditioning的評(píng)點(diǎn)。二、挑戰(zhàn)性試驗(yàn)/Challenge test 旨在確定某一個(gè)工藝過(guò)程或一個(gè)系統(tǒng)的某一組件，如一個(gè)設(shè)備、一個(gè)設(shè)施在設(shè)定的苛刻條件下能否確保達(dá)到預(yù)定的質(zhì)量要求的試驗(yàn)。加干熱滅菌程序驗(yàn)證過(guò)程中，在侍滅菌的玻璃瓶中，人為地加入一定量

27、的內(nèi)毒素，按設(shè)定的程序滅菌，然后檢查內(nèi)毒素的殘留量，以檢查滅菌程序能否確實(shí)達(dá)到了設(shè)定的要求。又如，為了驗(yàn)證無(wú)菌過(guò)濾器的除菌能力，常以每cm2濾膜能否濾除107的缺陷假單孢菌的技術(shù)要求來(lái)進(jìn)行過(guò)濾試驗(yàn)。三、最差狀況/Worst case 系指導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的幾率比正常工藝條件高很多的工藝條件或狀態(tài)。四、不合格限/Edge-of-failure 指工藝的一個(gè)控制參數(shù)的值，工藝運(yùn)行超過(guò)這一值的后果將是工藝失控，產(chǎn)品不合格。五、驗(yàn)證方案/Validation Protocol 指為實(shí)施驗(yàn)證而制定的-套包括待驗(yàn)證科目(系統(tǒng)、設(shè)備或工藝)、目的、范圍、標(biāo)準(zhǔn)、步驟、記錄、結(jié)果、評(píng)價(jià)及最終結(jié)論在內(nèi)的文件。六

28、、在線清洗/CIP Cleaning in place的譯意，指系統(tǒng)或設(shè)備在原安裝位置不作任何移動(dòng)條件下的清洗工作。七、在線滅菌/SIP Sterilization in place的譯意，常指系統(tǒng)或設(shè)備在原安裝位置不作任何移動(dòng)條件下的蒸汽滅菌。八、預(yù)確認(rèn)/Prequalification 即設(shè)計(jì)確認(rèn)，通常指對(duì)待訂購(gòu)設(shè)備技術(shù)指標(biāo)適用性的審查及對(duì)供應(yīng)廠商的選定。九、安裝確認(rèn)/Installation qualification(IQ) 主要指機(jī)器設(shè)備安裝后進(jìn)行的各種系統(tǒng)檢查及技術(shù)資料的文件化工作。十、運(yùn)行確認(rèn)/Operational qualification(OQ) 為證明設(shè)備達(dá)到設(shè)定要求而進(jìn)

29、行的運(yùn)行試驗(yàn)。十一、性能確認(rèn)/Performance qualification 常指模擬生產(chǎn)試驗(yàn)。十二、產(chǎn)品驗(yàn)證/Product validation 指在特定監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)。十三、工藝驗(yàn)證/process validation 也可譯作過(guò)程驗(yàn)證、指與加工產(chǎn)品有關(guān)的工藝過(guò)程的驗(yàn)證。十四、合格證明/Certification 常指某一機(jī)器設(shè)備、設(shè)施安裝后進(jìn)行的檢查和運(yùn)行或某項(xiàng)工藝的運(yùn)行達(dá)到設(shè)計(jì)要求而準(zhǔn)予合格。十五、前驗(yàn)證/Prospective validation 系指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過(guò)程、一個(gè)系統(tǒng)、一個(gè)設(shè)備或一種材料在正式投入使用前進(jìn)行的，按照設(shè)定的驗(yàn)證方案進(jìn)行的驗(yàn)證。十六、同步驗(yàn)證Co

30、ncurrent validation 指生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證，即從工藝實(shí)際運(yùn)行過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)來(lái)確立文件的依據(jù)、以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)定要求的活動(dòng)。十七、回顧性驗(yàn)證Rebosp06YG vaIida60n 指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析為并礎(chǔ)的旨在證實(shí)正式生產(chǎn)工藝條件適用性的驗(yàn)證。十八、再驗(yàn)證Revalidation 系指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過(guò)程、一個(gè)系統(tǒng)、一個(gè)設(shè)備或一種材料經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的，旨在證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生飄移而進(jìn)行的驗(yàn)證。關(guān)鍵工序往往需要定期進(jìn)行再驗(yàn)證。第二節(jié) 驗(yàn)證的定義及概念 WH01992年版的GMP對(duì)驗(yàn)證作了如下的定義：驗(yàn)證系指"能證實(shí)任何程序

31、、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)備、物料、活動(dòng)或系統(tǒng)確實(shí)能導(dǎo)致預(yù)期結(jié)果的有文件證明的行為"。 美國(guó) FDA在1983年3月29 日公布的生產(chǎn)驗(yàn)證總原則草案中曾把工藝驗(yàn)證定義為："一個(gè)有文件和記錄的方案，它能使一項(xiàng)專門(mén)的工藝過(guò)程確實(shí)始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)定規(guī)格及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品"。從上面的定義可以看出，驗(yàn)證涉及藥品生產(chǎn)的各個(gè)方面。它包括了影響藥品質(zhì)量的各種因素。本書(shū)將要討論的驗(yàn)證的內(nèi)容除包括制劑和包裝主體的各單元作業(yè)(如混氣、干燥、壓片、包衣、充填、配制、灌封、滅菌、貼簽等作業(yè))外、還包括介質(zhì)(如水、壓縮空氣、氮?dú)?、廠房、設(shè)備、規(guī)程(如檢驗(yàn)方法、清潔規(guī)程)、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)及原料藥生產(chǎn)等。

32、因此，本書(shū)取名藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南。 在制定驗(yàn)證方案、實(shí)施驗(yàn)證過(guò)程中，藥廠碰到的-個(gè)重要問(wèn)題是如何確定待驗(yàn)證項(xiàng)目的內(nèi)容，如何設(shè)定待驗(yàn)證參數(shù)的范圍。這樣也就有必要進(jìn)-步弄清驗(yàn)證的概念，弄清工藝開(kāi)發(fā)和工藝驗(yàn)證這二者的關(guān)系及區(qū)別。 工藝開(kāi)發(fā)和工藝驗(yàn)證是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程中兩個(gè)不同的工作階段。工藝開(kāi)發(fā)是工藝驗(yàn)證的前提，工藝驗(yàn)證則是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的最后一道工序。二者最終的質(zhì)量目標(biāo)是一致的，但它們的階段目標(biāo)顯然各不相同。工藝開(kāi)發(fā)是配方和工藝條件的優(yōu)選試驗(yàn)，而工藝驗(yàn)證則以工藝的可靠性和重現(xiàn)性為目標(biāo)，即在實(shí)際的生產(chǎn)設(shè)備和工藝衛(wèi)生條件下，用試驗(yàn)來(lái)證實(shí)所設(shè)定的工藝路線和控制參數(shù)能夠確保產(chǎn)品的質(zhì)量，它通常不包括條件優(yōu)選試驗(yàn)。例如，

33、一個(gè)滅菌程序，對(duì)最終滅菌產(chǎn)品而言，應(yīng)確保產(chǎn)品達(dá)到USP標(biāo)準(zhǔn)Fo8的要求，沒(méi)有什么條件優(yōu)化問(wèn)題要加以考慮。在不同的裝載方式條件下，確保滅菌釜冷點(diǎn)達(dá)到藥典規(guī)定的最低滅菌要求則是滅菌釜工藝驗(yàn)證必須實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)。在另一些場(chǎng)合下，如某一系統(tǒng)的在線滅菌或在線清洗，采用什么樣的方法和步驟最合適，這類(lèi)工藝的驗(yàn)證往往也帶有"條件優(yōu)選"的性質(zhì)。但其立足點(diǎn)畢竟是在"驗(yàn)證"上，而不是在"優(yōu)選"上。 實(shí)施驗(yàn)證中另一令人頭痛的問(wèn)題是如何設(shè)定最差條件。所謂最差條件系指包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程在內(nèi)的導(dǎo)致工藝及產(chǎn)品失敗的幾率比理想條件高得多的條什，但在很多情況下，最差條件是難以

34、人為設(shè)定的，如在培養(yǎng)基灌裝過(guò)程中人為地設(shè)定一個(gè)高的微粒或微生物計(jì)數(shù)的工藝環(huán)境是不切實(shí)際的。許多個(gè)變量，許多個(gè)可能狀況的排列組合可能導(dǎo)致無(wú)數(shù)個(gè)驗(yàn)證方案。這里，重要的問(wèn)題是從產(chǎn)品和工藝開(kāi)發(fā)的資料中去弄清什么是關(guān)鍵變量并按照經(jīng)驗(yàn)來(lái)預(yù)示可能的最差工藝條件。在驗(yàn)證中應(yīng)當(dāng)考查的是影響產(chǎn)品適應(yīng)性的那些關(guān)鍵的工藝變量。這些應(yīng)是工藝開(kāi)發(fā)完成時(shí)已經(jīng)應(yīng)當(dāng)明確的內(nèi)容，不應(yīng)當(dāng)拖到工藝驗(yàn)證階段由生產(chǎn)工廠來(lái)解決。 應(yīng)當(dāng)明確，在工藝驗(yàn)證中近行某種"挑戰(zhàn)性試驗(yàn)"即苛刻條件試驗(yàn)，其目的是：當(dāng)工藝控制參數(shù)處在實(shí)際生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的最差狀況下，考查產(chǎn)品是否會(huì)受到不良影響。這項(xiàng)試驗(yàn)的目的并不是去系統(tǒng)地考查產(chǎn)品不合格所

35、相應(yīng)的工藝控制參數(shù)的確切范圍。 如果用 X軸表示工藝運(yùn)行參數(shù)的變化范圍，用Y軸來(lái)表示受其影響的質(zhì)量指標(biāo)狀況，那么可以獲得二者的關(guān)系的示意圖。 從圖1-2（驗(yàn)證控制參數(shù)-質(zhì)量指標(biāo)狀態(tài)示意圖）（略）中可以看出，工藝驗(yàn)證方案的設(shè)計(jì)以確認(rèn)實(shí)際生產(chǎn)中工藝控制條件的變化是否影響"合格范圍"為目的。但在驗(yàn)證結(jié)束以后、在生產(chǎn)運(yùn)行中，通常把控制參數(shù)設(shè)定在"合格范圍''內(nèi)，以至由于某種原因造成工藝參數(shù)范圍略有飄移時(shí)，"質(zhì)量"仍可處在"合格范圍"以內(nèi)。 對(duì)驗(yàn)證有關(guān)概念的討論應(yīng)當(dāng)為驗(yàn)證方案的制定以及開(kāi)發(fā)部門(mén)和生產(chǎn)部門(mén)之間的工作責(zé)任的

36、劃分提供基礎(chǔ)。在很多情況下，工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證并非由同一個(gè)單位完成，工藝開(kāi)發(fā)單位不管是否在開(kāi)發(fā)的最后階段進(jìn)行了"工藝驗(yàn)證"，在將所開(kāi)發(fā)的工藝移植到生產(chǎn)工廠去實(shí)施時(shí)，他們?nèi)詰?yīng)承擔(dān)指導(dǎo)生產(chǎn)工廠進(jìn)行驗(yàn)證的義務(wù)。第三節(jié) 常見(jiàn)驗(yàn)證方式的內(nèi)容及應(yīng)用條件 按照產(chǎn)品和工藝的要求以及設(shè)備變更，工藝修訂等均需通過(guò)驗(yàn)證的特點(diǎn)，可以把驗(yàn)證分成四種類(lèi)型：前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證、再驗(yàn)證。一、前驗(yàn)證 前驗(yàn)證是正式投產(chǎn)品的質(zhì)量活動(dòng)，系指在該工藝正式投入使用前必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。這一方式通常用于產(chǎn)品要求高，但沒(méi)有歷史資料或缺乏歷史資料，靠生產(chǎn)控制及成品檢查不足以確保重現(xiàn)性及產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝或過(guò)

37、程。 無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)中所采用的滅菌工藝，如蒸汽滅菌、干熱滅菌以及無(wú)菌過(guò)濾應(yīng)當(dāng)進(jìn)行前驗(yàn)證。因?yàn)樗幤返臒o(wú)菌是一個(gè)相對(duì)的概念，即沒(méi)有絕對(duì)無(wú)菌的制劑，"無(wú)菌"也不是某個(gè)產(chǎn)品可以只靠最終成品無(wú)菌檢查的結(jié)果來(lái)判斷的特性。對(duì)最終滅菌產(chǎn)品而言，成品的染菌率不得超過(guò)百萬(wàn)分之一；對(duì)不能最終滅菌的產(chǎn)品而言，則不越過(guò)千分之一。例如氨基酸以及葡萄糖類(lèi)輸液產(chǎn)品生產(chǎn)中采用的配制系統(tǒng)及灌裝系統(tǒng)的在線滅菌，凍干劑生產(chǎn)用的中小型配制設(shè)備的滅菌，灌裝用具、工作服、手套、過(guò)濾器、玻璃瓶、膠塞的滅菌以及最終可以滅菌的產(chǎn)品的滅菌，凍干劑生產(chǎn)相應(yīng)的無(wú)菌灌裝工藝都屬于這種類(lèi)型。驗(yàn)證可以認(rèn)為是這類(lèi)產(chǎn)品安全生產(chǎn)的先決條件，因此

38、要求在工藝正式投入使用前完成驗(yàn)證。 新品、新型設(shè)備及其生產(chǎn)工藝的引入應(yīng)采用前驗(yàn)證的方式，不管新品屬于哪一類(lèi)劑型。前驗(yàn)證的成功是實(shí)現(xiàn)新工藝從開(kāi)發(fā)部向生產(chǎn)部門(mén)的轉(zhuǎn)移的必要條件。它是一個(gè)新品開(kāi)發(fā)計(jì)劃的終點(diǎn)，也是常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。 除了上述進(jìn)行前驗(yàn)證必要性的理由外，對(duì)于一個(gè)新品及新工藝來(lái)說(shuō)，還應(yīng)當(dāng)注意到采用這種驗(yàn)證方式的一些先決條件。因?yàn)轵?yàn)證的目標(biāo)是考察工藝的重現(xiàn)性及可靠性，并不是優(yōu)選工藝條件，更不是優(yōu)選處方。因此，驗(yàn)證加必須有比較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開(kāi)發(fā)資料。從現(xiàn)有資料的審查中應(yīng)能確信：(一)配方的設(shè)計(jì)，篩選及優(yōu)選確已完成。(二)中試性生產(chǎn)已經(jīng)完成，關(guān)鍵的工藝及工藝變量已經(jīng)確定，相應(yīng)參數(shù)的控制限已

39、經(jīng)摸清。(三)已有產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝方面的詳細(xì)技術(shù)資料，包括有文字記載的產(chǎn)品穩(wěn)定性考查資料。(四)至少完成了一個(gè)批號(hào)的試生產(chǎn)，從中試放大至試生產(chǎn)沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)明顯的"數(shù)據(jù)飄移"現(xiàn)象。為了使前驗(yàn)證達(dá)到預(yù)計(jì)的結(jié)果，生產(chǎn)和管理人員在驗(yàn)證之前進(jìn)行必要的培訓(xùn)是至關(guān)重要的，他們應(yīng)當(dāng)了解所需驗(yàn)證的工藝及其要求，消除盲目性。二、同步驗(yàn)證 我們?cè)谇懊娴拿~解釋中，把同步驗(yàn)證解釋為"生產(chǎn)中在某項(xiàng)工藝運(yùn)行的同時(shí)進(jìn)行的驗(yàn)證，即從工藝實(shí)際運(yùn)行過(guò)程中獲得的數(shù)據(jù)來(lái)確立文件的依據(jù)，以證明某項(xiàng)工藝達(dá)到預(yù)計(jì)要求的活動(dòng)"。采用這種驗(yàn)證方式的先決條件是： 一有完善的取樣計(jì)劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較

40、充分； 一有經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，方法的靈敏度及選樣性等比較好； 一對(duì)所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)及把握。在這種情況下，工藝驗(yàn)證的實(shí)際概念即是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，而在試生產(chǎn)性的工藝驗(yàn)證過(guò)程中，可以同時(shí)獲得兩樣?xùn)|西：一是合格的產(chǎn)品，二足驗(yàn)證的結(jié)果即"工藝的重現(xiàn)性及可靠性"的證據(jù)。驗(yàn)證的客觀結(jié)果往往能證實(shí)工藝條件的控制達(dá)到了預(yù)計(jì)的要求這種驗(yàn)證方式的應(yīng)用在歷史上曾有過(guò)爭(zhēng)議，爭(zhēng)議的焦點(diǎn)是它缺乏可靠性。因此，應(yīng)當(dāng)注意到這種驗(yàn)證方式可能帶來(lái)的產(chǎn)品質(zhì)量方面的風(fēng)險(xiǎn)，切勿濫用這種驗(yàn)證方式。三、回顧性驗(yàn)證 當(dāng)有充分的歷史數(shù)據(jù)可以利用時(shí)，可以采用這種驗(yàn)證方式進(jìn)行驗(yàn)證。同前驗(yàn)證的幾個(gè)批的數(shù)據(jù)

41、相比、其優(yōu)點(diǎn)是積累的資料比較豐富，從對(duì)大量歷史數(shù)據(jù)的回顧分析更可以看出工藝控制狀況的全貌，因而其可靠性也更好。回顧性驗(yàn)證也應(yīng)具備若干必要的條件。這些條件包括： -有至少6批符合要求的數(shù)據(jù)，有20批以上的數(shù)據(jù)更好3； 一檢驗(yàn)方法經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，檢驗(yàn)的結(jié)果可以用數(shù)值表示，可以進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析； 一批記錄符合GMP的要求，記錄中有明確的工藝條件(如最終混合，如果設(shè)定的轉(zhuǎn)速，最終混合的時(shí)間都沒(méi)有記錄，那么相應(yīng)批的檢驗(yàn)結(jié)果就不能用于統(tǒng)計(jì)分析。又如，成品的結(jié)果出現(xiàn)了明顯的偏差，但批記錄中沒(méi)有任何偏差的說(shuō)明，這類(lèi)結(jié)果也不能用作回顧性驗(yàn)證)； 一有關(guān)的工藝變量是標(biāo)準(zhǔn)化的，并一直處于控制狀態(tài)，如原料標(biāo)準(zhǔn)、潔凈區(qū)的級(jí)別、分

42、析方法、微生物控制等。同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證可用于非無(wú)菌工藝的驗(yàn)證，而二者相結(jié)合的驗(yàn)證方式尤為常見(jiàn)。在移植一個(gè)現(xiàn)成的非無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，如已有一定的生產(chǎn)類(lèi)似產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)，則可以以同步驗(yàn)證作為起點(diǎn)，運(yùn)行一段時(shí)間，然后轉(zhuǎn)入回顧性驗(yàn)證階段。經(jīng)過(guò)一個(gè)階段的正常生產(chǎn)后，將生產(chǎn)中的各種數(shù)據(jù)匯總起來(lái)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)及趨勢(shì)分析。這些數(shù)據(jù)和資料包括： 一批成品檢驗(yàn)的結(jié)果； 一批生產(chǎn)記錄中的各種偏差的說(shuō)明； 一中間控制檢查的結(jié)果； 一各種偏差調(diào)查報(bào)告，甚至包括產(chǎn)品或中間體不合格的數(shù)據(jù)等。系統(tǒng)的回顧及趨勢(shì)分析常常可以揭示工藝運(yùn)行的"最差條件"，預(yù)示可能的"故障"前景?；仡櫺怨に囼?yàn)證還可能導(dǎo)致

43、"補(bǔ)充性驗(yàn)證"方案的制訂及實(shí)施。回顧性工藝驗(yàn)證通常不需要預(yù)先制訂驗(yàn)證方案，但需要一個(gè)比較完整的生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)控計(jì)劃、以便能夠收集足夠的資料和數(shù)據(jù)對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量進(jìn)行回顧性總結(jié)。最后，應(yīng)由有關(guān)領(lǐng)導(dǎo)審查和批準(zhǔn)這個(gè)總結(jié)。四、再驗(yàn)證 再驗(yàn)證系指一項(xiàng)工藝、一個(gè)過(guò)程、一個(gè)系統(tǒng)、一臺(tái)設(shè)備或一種材料經(jīng)過(guò)驗(yàn)證并在使用一個(gè)階段以后進(jìn)行的，旨在證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)沒(méi)有發(fā)生飄移而進(jìn)行的驗(yàn)證。在下列情況下需進(jìn)行再驗(yàn)證：(一)關(guān)鍵設(shè)備大修或更換。(二)批次量數(shù)量級(jí)的變更。(三)趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性偏差。(四)生產(chǎn)作業(yè)有關(guān)規(guī)程的變更。(五)程控設(shè)備經(jīng)過(guò)一定時(shí)間的運(yùn)行。 但是，有些關(guān)鍵的工藝，由于其對(duì)產(chǎn)品的安全性起

44、著決定性的作用，在設(shè)備及規(guī)程沒(méi)有變更情況下也要求定期進(jìn)行再驗(yàn)證、如產(chǎn)品的滅菌釜，正常情況下須每年作1次再驗(yàn)證。又如，培養(yǎng)基灌裝每年至少應(yīng)作2次。作者：ruanlingfei第三章 驗(yàn)證的組織和實(shí)施 企業(yè)的性質(zhì)、工廠的規(guī)模、所生產(chǎn)的劑型、生產(chǎn)的經(jīng)驗(yàn)、人員的素質(zhì)、工廠現(xiàn)有的組織機(jī)構(gòu)等均對(duì)工藝驗(yàn)證的組織和實(shí)施有一定的影響。驗(yàn)證應(yīng)本著"因地制宜"和"從實(shí)效出發(fā)"的原則組織實(shí)施。本章的主要內(nèi)容是介紹驗(yàn)證中常見(jiàn)的幾種組織形式及責(zé)任部門(mén)，并對(duì)組織實(shí)施驗(yàn)證的一般步驟作概要的介紹。第一節(jié) 工廠的責(zé)任 驗(yàn)證的工作責(zé)任將在下一節(jié)"驗(yàn)證的組織"中加以討論。本

45、節(jié)所討論的驗(yàn)證的責(zé)任，僅是在使用設(shè)計(jì)單位或咨詢單位情況下藥廠及其職工對(duì)驗(yàn)證的原則性責(zé)任。 藥品的質(zhì)量是設(shè)計(jì)和制造出來(lái)的。藥廠對(duì)所生產(chǎn)的產(chǎn)品負(fù)充全責(zé)任。因此，藥廠必須對(duì)驗(yàn)證及驗(yàn)證的結(jié)果最終負(fù)責(zé)，這一條原則對(duì)藥廠是至關(guān)重要的。如果是建一個(gè)新廠或一個(gè)老廠有重大技改項(xiàng)目，廠方對(duì)工廠或項(xiàng)目的設(shè)計(jì)了解得多一分，則他們對(duì)工廠或項(xiàng)目驗(yàn)收的盲目性就少一分。他們?cè)隍?yàn)證階段的投入越多，他們?cè)诠S投產(chǎn)或項(xiàng)目投入使用后的質(zhì)量保證體系就越可靠。這種提法并不減少和取代設(shè)計(jì)單位和咨詢單位在設(shè)計(jì)和驗(yàn)證中所負(fù)的責(zé)任。相反，工廠在設(shè)計(jì)、施工和驗(yàn)證階段的介入和投入正是為了避免和減少可能的設(shè)計(jì)脫離實(shí)際的情況發(fā)生，避免驗(yàn)證走過(guò)場(chǎng)。一個(gè)大

46、的項(xiàng)目，在機(jī)器設(shè)備開(kāi)始進(jìn)場(chǎng)，進(jìn)行調(diào)試過(guò)程中，肯定會(huì)碰到各種各樣的問(wèn)題。例如，技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)不一，供應(yīng)商專家不能及時(shí)來(lái)工廠，或來(lái)后由于本廠其它配套工程條件不具備而使來(lái)的專家"停工待料"，驗(yàn)證中暴露了不少設(shè)計(jì)時(shí)沒(méi)有預(yù)計(jì)到的問(wèn)題需在驗(yàn)證過(guò)程中設(shè)法解決，在驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)某個(gè)項(xiàng)目必須部分改造后才能投入使用的事例也時(shí)有發(fā)生等。作為工廠的主人，應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，為建設(shè)一個(gè)新廠或改造一個(gè)老廠，花投資解決GMP硬件的問(wèn)題相對(duì)來(lái)說(shuō)比較容易辦到，但通過(guò)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)較薄弱環(huán)節(jié)、培訓(xùn)人員、學(xué)習(xí)和掌握先進(jìn)設(shè)備的運(yùn)行及維護(hù)保養(yǎng)技術(shù)、建立完善各種規(guī)程，為今后的正常生產(chǎn)及管理建立起可靠的質(zhì)量保證體系將是一件不花大力氣辦不成的事

47、。英國(guó)的 GMP曾在它的序言中強(qiáng)調(diào)"各級(jí)人員在藥品質(zhì)量保證中的重要性，無(wú)論如何強(qiáng)調(diào)都不會(huì)過(guò)份。任何個(gè)人，任何一個(gè)部門(mén)被授于'質(zhì)量保證'或'質(zhì)量管理'的職責(zé)，這種任命或授權(quán)應(yīng)當(dāng)有助于生產(chǎn)組織中其他個(gè)人和部門(mén)履行質(zhì)量的責(zé)任。它決不能成為減弱或取代他們對(duì)質(zhì)量所負(fù)的責(zé)任的理由"。從"工廠必須對(duì)驗(yàn)證及結(jié)果最終負(fù)責(zé)的原則出發(fā)，組織、實(shí)施、積極參與驗(yàn)證是實(shí)施GMP的要求，也是藥廠和全體職工自身的利益所在。第二節(jié) 驗(yàn)證的組織機(jī)構(gòu)及其職責(zé)一、 常設(shè)專職機(jī)構(gòu) 既然驗(yàn)證是一項(xiàng)全廠性的經(jīng)常性工作，那么，一個(gè)制藥企業(yè)應(yīng)由負(fù)責(zé)生產(chǎn)、技術(shù)、質(zhì)量管理的副廠長(zhǎng)或總工

48、在廠一級(jí)分管這項(xiàng)工作。在副廠長(zhǎng)或總工以下，可設(shè)一個(gè)常設(shè)職能部門(mén)來(lái)負(fù)責(zé)驗(yàn)證管理。驗(yàn)證管理部門(mén)的專職人員最好由具有儀表、計(jì)算機(jī)、藥劑等專業(yè)知識(shí)，并有一定藥品生產(chǎn)和管理經(jīng)驗(yàn)的人來(lái)?yè)?dān)任。此外，這些負(fù)責(zé)工藝驗(yàn)證的管理人員還必須有相當(dāng)?shù)奈⑸锛皵?shù)理統(tǒng)計(jì)方面的知識(shí)、以適應(yīng)工藝驗(yàn)證工作的特殊要求。驗(yàn)證管理常設(shè)機(jī)構(gòu)的職責(zé)如下：(一)負(fù)責(zé)驗(yàn)證管理的日常工作，(二)規(guī)程的制定及修訂。(三)年度計(jì)劃的制訂及監(jiān)督。(四)驗(yàn)證方案的起草或協(xié)調(diào)。(五)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)。(六)驗(yàn)證文檔管理。二、設(shè)計(jì)或咨詢單位 在新建一個(gè)工廠或?qū)σ粋€(gè)老廠進(jìn)行改造時(shí)，設(shè)計(jì)單位總是處在對(duì)工廠或?qū)δ骋豁?xiàng)目的驗(yàn)證負(fù)責(zé)的地位上。有時(shí)，設(shè)計(jì)單位還雇傭別的咨詢單

49、位來(lái)從事驗(yàn)證工作。在這種情況下，一個(gè)非常重要的問(wèn)題就是工廠在委托設(shè)計(jì)時(shí)對(duì)工藝驗(yàn)證的要求必須十分明確，從而在簽訂合同時(shí)，對(duì)工廠建成后的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、所需的時(shí)間及費(fèi)用的預(yù)算上都能比較切合實(shí)際。一些合資企業(yè)的設(shè)計(jì)一般采用國(guó)外設(shè)計(jì)單位負(fù)責(zé)擴(kuò)初設(shè)計(jì)，國(guó)內(nèi)設(shè)計(jì)單位負(fù)責(zé)施工圖設(shè)計(jì)的混合設(shè)計(jì)形式。在中外技術(shù)合作合同中往往有外方負(fù)責(zé)新廠建成后的調(diào)試這類(lèi)條款，即工藝驗(yàn)證由國(guó)外設(shè)計(jì)單位負(fù)責(zé)。這里，"負(fù)責(zé)"的實(shí)際含義是：外方提供技術(shù)方而的咨詢服務(wù)，提供驗(yàn)證方案的草案，負(fù)責(zé)幫助工廠進(jìn)行驗(yàn)證，使工廠或項(xiàng)目建成后達(dá)到基本的設(shè)計(jì)要求。實(shí)質(zhì)上，他們所扮演的角色只是顧問(wèn)。國(guó)外的設(shè)計(jì)單位或咨詢單位，一般見(jiàn)多識(shí)廣，經(jīng)

50、驗(yàn)豐富，他們?cè)诓煌捻?xiàng)目中碰到和最終解決了各式各樣的問(wèn)題，他們的GMP起點(diǎn)比較高，這對(duì)建立一個(gè)新廠或改造一個(gè)老的制藥企業(yè)都是有益的。 國(guó)內(nèi)現(xiàn)在已經(jīng)出現(xiàn)一些有經(jīng)驗(yàn)的 GMP咨詢公司。這些公司的人員往往來(lái)自生產(chǎn)工廠，有的直接來(lái)自中外合資制藥企業(yè)。他們對(duì)藥品生產(chǎn)的工藝和藥廠的 GMP管理比較熟悉，他們?cè)谥贫?yàn)證方案時(shí)比較切合實(shí)際，因此、藥廠委托他們作為工藝驗(yàn)證顧問(wèn)的形式也是可取的。但我們應(yīng)當(dāng)清醒地認(rèn)識(shí)到，在這些情況下，工廠作為工藝驗(yàn)證的組織者和實(shí)施者的地位始終沒(méi)有變。三、驗(yàn)證委員會(huì)/臨時(shí)機(jī)構(gòu) 驗(yàn)證的常設(shè)職能機(jī)構(gòu)通常已能適應(yīng)一般正常運(yùn)行的藥廠對(duì)驗(yàn)證的需要。如果是建立一個(gè)全新的綜合性制劑工廠，或有-個(gè)大

51、的技改項(xiàng)目，使用了國(guó)內(nèi)或國(guó)外的設(shè)計(jì)或咨詢單位，有大量的前驗(yàn)證工作要在較短時(shí)間內(nèi)完成。驗(yàn)證工作的開(kāi)展還需要采用一種特殊的組織形式，即臨時(shí)機(jī)構(gòu)"驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組"或"驗(yàn)證委員會(huì)"、在這種情況下，常設(shè)機(jī)構(gòu)中驗(yàn)證主管往往是這個(gè)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組的秘書(shū)長(zhǎng)。主任委員或領(lǐng)導(dǎo)小組組長(zhǎng)由生產(chǎn)副總經(jīng)理或總工來(lái)?yè)?dān)任，生產(chǎn)線各個(gè)部門(mén)的主管則是驗(yàn)證委員會(huì)的委員。這種戰(zhàn)役性的工作，其組織形式可以用圖1-3來(lái)表示。圖 1-3驗(yàn)證臨時(shí)機(jī)構(gòu)圖 如有國(guó)外咨詢單位"負(fù)責(zé)"試車(chē)，那么國(guó)外設(shè)計(jì)或咨詢單位的專家是驗(yàn)證委員會(huì)的"顧問(wèn)"，驗(yàn)證的常設(shè)機(jī)構(gòu)成了驗(yàn)證委員會(huì)的辦事

52、機(jī)構(gòu)。他們?cè)谥朴嗱?yàn)證方案等方面和幫助決策方面將發(fā)揮很大的作用。這種委員會(huì)的工作方式也給工廠的職工：提供了技術(shù)培訓(xùn)的機(jī)會(huì)。外國(guó)專家通過(guò)制訂方案，幫助決策以及參加實(shí)際驗(yàn)證工作的形式進(jìn)行"技術(shù)培訓(xùn)"，這對(duì)工廠今后的運(yùn)行及再驗(yàn)證都有重要的作用。當(dāng)這種戰(zhàn)役式的驗(yàn)證工作結(jié)束以后，各委員回到各部門(mén)從事原來(lái)的工作。這種平穩(wěn)的過(guò)渡方式對(duì)質(zhì)量保證系統(tǒng)以及驗(yàn)證工作的連續(xù)性和完善性均有很大的好處。從圖中可以看出，各個(gè)車(chē)間、工程部、倉(cāng)儲(chǔ)部及質(zhì)量管理部都有各自的驗(yàn)證工作任務(wù)，所以它們的行政主管人員是工廠驗(yàn)證委員會(huì)委員。他們-面要從工廠的大局出發(fā)，服從工廠總的驗(yàn)證計(jì)劃，支持和執(zhí)行全廠性的工藝驗(yàn)證計(jì)劃；另

53、一方面，他們又必須從其它部門(mén)獲得技術(shù)及其它方面的幫助，以完成各自的驗(yàn)證計(jì)劃。他們?cè)谛泄ド虾吐氊?zé)上均具有雙重性。如質(zhì)量管理部，他們除了實(shí)驗(yàn)室儀器和化驗(yàn)方法的確認(rèn)、驗(yàn)證外，還必須負(fù)責(zé)無(wú)菌室潔凈度的確認(rèn)等。又如工程部，保護(hù)產(chǎn)品用的氮?dú)庀到y(tǒng)，水處理系統(tǒng)，通風(fēng)系統(tǒng)。倉(cāng)儲(chǔ)部，配料系統(tǒng)等。四、兼職機(jī)構(gòu) 對(duì)于一個(gè)管地基礎(chǔ)好，生產(chǎn)非無(wú)菌產(chǎn)品的藥廠來(lái)說(shuō)，采用兼職機(jī)構(gòu)的辦法也是一種可取的方案。在這種情況下，這類(lèi)工廠所進(jìn)行的最大量驗(yàn)證工作是回顧性驗(yàn)證，回顧性驗(yàn)證的具體工作和常規(guī)生產(chǎn)中的故障調(diào)查及分析，趨勢(shì)分析，生產(chǎn)及質(zhì)量的季度或年度總結(jié)等密切相關(guān)。因此，可以賦于質(zhì)量管理部門(mén)或質(zhì)量保證部門(mén)以驗(yàn)證的責(zé)任，作為他們正常生產(chǎn)

54、時(shí)的一項(xiàng)重要的工作內(nèi)容。只是在需要時(shí)，才由副廠長(zhǎng)或總工組織臨時(shí)的驗(yàn)證小組，并直接協(xié)調(diào)全廠性的驗(yàn)證活動(dòng)，這時(shí)的副廠長(zhǎng)或總工成了驗(yàn)證的兼職主管。五、工廠各職能部門(mén)的職責(zé) 工廠內(nèi)幾個(gè)主要職能部門(mén)在驗(yàn)證中通常有如下職責(zé)。質(zhì)量保證部：制訂驗(yàn)證計(jì)劃，起草驗(yàn)證方案，檢驗(yàn)方法驗(yàn)證，取樣，檢驗(yàn)，環(huán)境監(jiān)測(cè)，結(jié)果評(píng)價(jià)，報(bào)告，驗(yàn)證文件管理。生產(chǎn)部門(mén)：參與驗(yàn)證方案制訂，實(shí)施驗(yàn)證并同時(shí)培訓(xùn)、考核人員，起草生產(chǎn)有關(guān)規(guī)程，收集驗(yàn)證資料、數(shù)據(jù)，會(huì)簽驗(yàn)證報(bào)告。工程部門(mén)：設(shè)備預(yù)確認(rèn)，確定設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)、限度、能力和維護(hù)保養(yǎng)要求，設(shè)備操作，維護(hù)保養(yǎng)方面的培訓(xùn)，設(shè)備安裝及驗(yàn)證中提供技術(shù)服務(wù)。開(kāi)發(fā)部門(mén)：對(duì)一個(gè)新品而言，確定待驗(yàn)證的工藝條件、標(biāo)

55、準(zhǔn)、限度及檢測(cè)方法，起草新品、新工藝的驗(yàn)證方案，并指導(dǎo)生產(chǎn)部門(mén)完成首批產(chǎn)品驗(yàn)證等。第三節(jié)驗(yàn)證的一般步驟 驗(yàn)證的各個(gè)環(huán)節(jié)將在各論中加以詳細(xì)討論，這里僅根據(jù)驗(yàn)證的基本工作流程作概要的介紹。一、前驗(yàn)證和回顧性驗(yàn)證的工作流程大的新建項(xiàng)目或改造項(xiàng)目的驗(yàn)證，無(wú)論是無(wú)菌產(chǎn)品或非無(wú)菌產(chǎn)品往往采取驗(yàn)證委員會(huì)的組織形式，并按照產(chǎn)品、設(shè)備及工藝的實(shí)際情況進(jìn)行前驗(yàn)證。前驗(yàn)證的一般步驟可以用圖1-4來(lái)表示。（略）在正常生產(chǎn)的情況下，非無(wú)菌產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證可以由驗(yàn)證的常設(shè)機(jī)構(gòu)以回顧性驗(yàn)證的方式來(lái)實(shí)施。與前驗(yàn)證不同，回顧性驗(yàn)證不需要特別的事先準(zhǔn)備的驗(yàn)證方案，其工作流程可用圖1-5來(lái)表示。（略）二、驗(yàn)證方案的制定 驗(yàn)證方案的制

56、定往往有二種方式，一是外單位提供草案，本廠會(huì)簽。對(duì)新建項(xiàng)目或大的改造項(xiàng)目而言，驗(yàn)證方案通常由設(shè)計(jì)單位或所委托的咨詢單位提供。中外合資企業(yè)及絕大多數(shù)技術(shù)引進(jìn)項(xiàng)目基本上都采用這種形式。由于迄今為止尚沒(méi)有一個(gè)在實(shí)施過(guò)程毋需任何變更的設(shè)計(jì)項(xiàng)目，驗(yàn)證方案須隨設(shè)計(jì)的變更而修改，設(shè)計(jì)、咨詢單位所提供的驗(yàn)證方案初稿只能是草案，這個(gè)草案經(jīng)過(guò)驗(yàn)證委員會(huì)的討論和修訂才會(huì)切合實(shí)際，并經(jīng)委員會(huì)批準(zhǔn)后才能成為可以執(zhí)行的驗(yàn)證方案。另一種方式則是由本廠某一部門(mén)起草，出質(zhì)量保證及其它有關(guān)部門(mén)會(huì)簽。 如無(wú)菌產(chǎn)品即注射劑工藝驗(yàn)證所需的驗(yàn)證總計(jì)劃及驗(yàn)證方案可以由驗(yàn)證的常設(shè)機(jī)構(gòu)起草，也可以由開(kāi)發(fā)部門(mén)或生產(chǎn)車(chē)間的技術(shù)人員起草，然后由生產(chǎn)

57、、質(zhì)量保證和工程等部門(mén)的主管會(huì)簽。對(duì)前驗(yàn)證而言，按照驗(yàn)證的流程，首先碰到的問(wèn)題是大量的資料工作。圍繞著明確設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，運(yùn)行條件、參數(shù)及試驗(yàn)方法、必須認(rèn)真閱讀以下資料，以使驗(yàn)證方案盡可能做到有的放矢并切合實(shí)際： -機(jī)器設(shè)備的手冊(cè)及技術(shù)說(shuō)明書(shū)； -工藝設(shè)計(jì)資料、如工藝的初步設(shè)計(jì)資料等。此外、還應(yīng)收集好儀器校驗(yàn)及儀表校正有關(guān)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，驗(yàn)證中所需的有關(guān)測(cè)試方法及管理軟件，應(yīng)盡可能采用有法定依據(jù)的方法和管理軟件。如沒(méi)有現(xiàn)成的資料，需要自己動(dòng)手編寫(xiě)時(shí)，應(yīng)有一個(gè)批準(zhǔn)手續(xù)，原則上，只有驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)、會(huì)簽人才有權(quán)批準(zhǔn)建立新的方法或管理軟件。 驗(yàn)證方案的內(nèi)容必須包括對(duì)驗(yàn)證對(duì)象(如設(shè)備、工藝過(guò)程等)用流程或文字所

58、作的描述，驗(yàn)證的目標(biāo)和范圍，挑戰(zhàn)性試驗(yàn)的內(nèi)容、檢驗(yàn)方法以及認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。此外，它還應(yīng)包括驗(yàn)證過(guò)程中記錄和審批所需的各種表格。工藝驗(yàn)證方案中要求至少包括三個(gè)連續(xù)批的生產(chǎn)性試驗(yàn)。一條完整的大容量注射劑生產(chǎn)線的驗(yàn)證方案一般包括以下內(nèi)容：-方案封面(待驗(yàn)證生產(chǎn)線名稱，編號(hào)，方案批準(zhǔn)人、會(huì)簽人簽名)；-目錄；-安裝確認(rèn)方案及記錄；-儀表校正記錄及結(jié)論；-運(yùn)行確認(rèn)方案及記錄；-工藝、產(chǎn)品驗(yàn)證方案及記錄：*在線清洗試驗(yàn)。*在線滅菌試驗(yàn)。*系統(tǒng)配制試驗(yàn)*灌封試驗(yàn)。*校擬生產(chǎn)試驗(yàn)。*產(chǎn)品驗(yàn)證的系統(tǒng)數(shù)據(jù)。-驗(yàn)證報(bào)告、結(jié)果分析，評(píng)價(jià)及結(jié)論；-驗(yàn)證結(jié)論批準(zhǔn)、會(huì)簽及日期。驗(yàn)證方案的實(shí)例詳見(jiàn)第三篇有關(guān)專著。非無(wú)菌工藝的驗(yàn)證方案也可以參照上述原則來(lái)制定。對(duì)于比較復(fù)雜的固體制劑而言，也要求進(jìn)行前驗(yàn)證。在相應(yīng)的驗(yàn)證方案中，要求包括混合時(shí)間的考查及顆粒分布標(biāo)準(zhǔn)考查兩方面的內(nèi)容。如根據(jù)實(shí)際情況，有些品種僅需進(jìn)行回顧性工藝驗(yàn)證，也應(yīng)注意以下兩點(diǎn)：-回顧性驗(yàn)證的批數(shù)不得少于6批，通常應(yīng)超過(guò)20批；-出現(xiàn)不合格批的比例不得高于10，如有一批為不合格，則回顧性驗(yàn)證的批數(shù)應(yīng)至少