宮頸癌新輔助化療及化療研究進(jìn)展

1、宮頸癌新輔助化療及化療研究進(jìn)展宮頸癌新輔助化療及化療研究進(jìn)展中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科 馮華英馮華英 宮頸癌化療的地位宮頸癌化療的地位l治療宮頸癌以手術(shù)、放療、化療為主要治療宮頸癌以手術(shù)、放療、化療為主要手段，單一手段均有局限性，近年宮頸手段，單一手段均有局限性，近年宮頸癌綜合治療成為研究熱點(diǎn)和治療趨勢(shì)。癌綜合治療成為研究熱點(diǎn)和治療趨勢(shì)。l傳統(tǒng)的觀念：宮頸癌化療主要用于晚期傳統(tǒng)的觀念：宮頸癌化療主要用于晚期及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的治療，更確切的講是及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的治療，更確切的講是屬于姑息治療的范疇。屬于姑息治療的范疇。l近年來(lái)，宮頸癌的化學(xué)治療越來(lái)越受到近年來(lái)，宮頸癌的化學(xué)

2、治療越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視，大量的臨床試驗(yàn)的國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視，大量的臨床試驗(yàn)的結(jié)果使得化療在宮頸癌治療中的地位得結(jié)果使得化療在宮頸癌治療中的地位得以重新確立。以重新確立。目前宮頸癌化療的應(yīng)用目前宮頸癌化療的應(yīng)用 宮頸癌化療作為手術(shù)或放療的輔助宮頸癌化療作為手術(shù)或放療的輔助治療，用以防治腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。治療，用以防治腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。宮頸癌化療的宮頸癌化療的四大方式：四大方式： 術(shù)前術(shù)前/ /放療前的新輔助化療放療前的新輔助化療 同步放化療同步放化療 術(shù)后術(shù)后/ /放療后化療放療后化療 晚期復(fù)發(fā)宮頸癌的姑息化療晚期復(fù)發(fā)宮頸癌的姑息化療 其中以其中以新輔助化療新輔助化療的進(jìn)展最顯著的進(jìn)展最顯著宮

3、頸癌常用的化療藥物宮頸癌常用的化療藥物烷化劑：烷化劑： CTX、Ifosfamide、Chlorambucil、 Melphalan、Methyl - CCNU抗生素類：抗生素類： Doxorubicin、Bleomycin、 ADM 、 Porfiromycin 、 Mitomycin- C抗代謝類：抗代謝類： 5FU、MTX、6-MP植物堿類：植物堿類： Vincristin 、Vinblastin、 Vinorelbin雜類：雜類： Cisplatin、Carboplactin 、DTIC DDP 、 Hexamethylmelamine 單一化療的效果并不令人滿意，單一化療的效果并不令

4、人滿意，其中其中效果最好效果最好的是的是順鉑。順鉑。 較有效的藥物較有效的藥物DDPDDP、CTXCTX、IFOIFO、 5-FU5-FU、BLMBLM、MMCMMC、ADMADM、MTXMTX、VCRVCR， 其反應(yīng)率其反應(yīng)率6 62525之間。之間。聯(lián)合化療聯(lián)合化療 應(yīng)用兩種或兩種以上的抗癌應(yīng)用兩種或兩種以上的抗癌藥物治療，比單一藥物化療應(yīng)用藥物治療，比單一藥物化療應(yīng)用效果要好，效果要好，DDP聯(lián)合其它藥物治聯(lián)合其它藥物治療的有效率達(dá)療的有效率達(dá)32以上。以上。 宮頸鱗癌化療方案：宮頸鱗癌化療方案： FACA（5-FU 500mg/m2, 第第1、8天靜滴，天靜滴， ADM 45mg/m2

5、, 第第1天靜滴，天靜滴， CTX 100mg /m2, 第第114天口服，天口服， VCR 1mg /m2 ，第第1、8天靜注）天靜注）q4W ACAT（ADM 40mg/m2,第第1天靜滴，天靜滴， DDP50 mg/m2,第第1天靜滴，天靜滴， AT-1258 40mg/m2,第第1 、3 、5天靜滴天靜滴） q3W PVB（DDP 50 mg/m2,第第1天靜滴，天靜滴， VCR 1mg /m2 ，第第1天靜注天靜注, BLM 20 mg/m2,第第13天靜滴天靜滴）q3wBIP （BLM 20 mg/m2,第第13天靜滴，天靜滴， IFO 1 mg/m2,第第15天靜滴天靜滴, DD

6、P 50mg/m2,第第1天靜滴天靜滴 ）q3wMFP（MMC 46 mg/m2,第第1 、 5 天靜注天靜注, 5-FU 750 mg ,第第1 5 天靜滴天靜滴, DDP 50mg/m2,第第1 天靜滴天靜滴）q3w PAM（DDP 60mg/m2,第第1 天靜滴，天靜滴， ADM 50mg/m2,第第1 天靜滴，天靜滴， MTX 30mg/m2,第第1 天靜滴天靜滴）q3w CAP (CTX 400mg/m2 靜注靜注 ， ADM 40mg/m2 靜滴，靜滴， DDP 50mg/m2 靜滴）靜滴）q3wFIP （5-FU 750mg/m2,第第1 5天靜滴，天靜滴， IFO 1mg/m2

7、,第第1 5天靜滴，天靜滴， DDP 50mg/m2,第第1 天靜滴天靜滴）q3w宮頸癌的新輔助化療宮頸癌的新輔助化療定義定義： 新輔助化療（Neoadjuvant chemotherapy NACTNACT） 是20世紀(jì)80年代提出的新概念，是指對(duì)宮頸癌患者術(shù)前或放療前進(jìn)行13療程的化療，然后再施行根治性手術(shù)或根治性放療。 輔助輔助4早期治療術(shù)前早期治療術(shù)前/ /放療前已存在的微小轉(zhuǎn)移和亞放療前已存在的微小轉(zhuǎn)移和亞臨床灶。臨床灶。4控制術(shù)中、術(shù)后醫(yī)源性轉(zhuǎn)移，在腫瘤各級(jí)血管、控制術(shù)中、術(shù)后醫(yī)源性轉(zhuǎn)移，在腫瘤各級(jí)血管、淋巴管未被損傷之前給藥，提高局部藥物濃度，淋巴管未被損傷之前給藥，提高局部藥物

8、濃度，達(dá)到高效殺傷作用。達(dá)到高效殺傷作用。4縮小腫瘤體積和范圍，降低腫瘤分期，為原來(lái)縮小腫瘤體積和范圍，降低腫瘤分期，為原來(lái)無(wú)法手術(shù)的患者創(chuàng)造手術(shù)可能性，并增加廣泛無(wú)法手術(shù)的患者創(chuàng)造手術(shù)可能性，并增加廣泛手術(shù)時(shí)保留患者卵巢和陰道功能的機(jī)會(huì)，提高手術(shù)時(shí)保留患者卵巢和陰道功能的機(jī)會(huì)，提高患者生活質(zhì)量?；颊呱钯|(zhì)量。4為判斷或選擇抗癌藥物提供依據(jù)。為判斷或選擇抗癌藥物提供依據(jù)。 NACT NACT的提出使宮頸癌治療模式的提出使宮頸癌治療模式發(fā)生改變，由原來(lái)的發(fā)生改變，由原來(lái)的 “ “放療為主，放療為主，早期手術(shù)早期手術(shù)” ” 發(fā)展為發(fā)展為 “ “手術(shù)首選，術(shù)手術(shù)首選，術(shù)前化療，保留功能前化療，保留功

9、能” ” 的手術(shù)為主的的手術(shù)為主的新治療模式。新治療模式。新輔助化療的適應(yīng)證新輔助化療的適應(yīng)證v用于宮頸癌用于宮頸癌IB2IB2、IIAIIA局部病灶局部病灶4 4cmcm（局部晚期宮頸癌）局部晚期宮頸癌）, ,IIBIIB早期宮旁部早期宮旁部分浸潤(rùn)。分浸潤(rùn)。v組織學(xué)分化差、宮頸腺癌、宮頸腺鱗組織學(xué)分化差、宮頸腺癌、宮頸腺鱗 癌、粘液性腺癌、透明細(xì)胞癌等。癌、粘液性腺癌、透明細(xì)胞癌等。新輔助化療的現(xiàn)狀新輔助化療的現(xiàn)狀宮頸癌宮頸癌NACTNACT反應(yīng)率為反應(yīng)率為45%45%95%95%，NACTNACT后后手術(shù)與單純手術(shù)比較能提高患者的手術(shù)手術(shù)與單純手術(shù)比較能提高患者的手術(shù)切除率，降低淋巴轉(zhuǎn)移率

10、、宮旁浸潤(rùn)、切除率，降低淋巴轉(zhuǎn)移率、宮旁浸潤(rùn)、脈管癌栓等比例，提高脈管癌栓等比例，提高5 5年生存率。年生存率。放療前化療與單純放療相比，不能提高放療前化療與單純放療相比，不能提高生存率。生存率。新輔助化療方案新輔助化療方案 以鉑類為基礎(chǔ)，卡鉑劑量用以鉑類為基礎(chǔ)，卡鉑劑量用AUCAUC方法計(jì)算方法計(jì)算。PVB（DDP、VCR、BLM）PBM（DDP、BLM、MMC或DDP、BLM、 MTX）BIP（BLM、IFO、DDP）FIP（5-FU、IFO、DDP）FP（DDP75mg/ m2或CBP 用AUC計(jì)算取值6， 5- FU4000mg/m2靜滴，96小時(shí)) 新藥的試用：新藥的試用：細(xì)胞毒藥物

11、細(xì)胞毒藥物： Paclitaxel, Gemcitabine, Vinorelbin Topotecan, CPTII (Iriontecan)。其他：其他： 表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，酪氨酸激表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑，單克隆抗體等。酶抑制劑，單克隆抗體等。影響影響新輔助化療新輔助化療的因素的因素|化療途徑：化療途徑：靜脈給藥?kù)o脈給藥，操作簡(jiǎn)單，療效肯定，廣泛，操作簡(jiǎn)單，療效肯定，廣泛使用。使用。動(dòng)脈灌注（介入化療）動(dòng)脈灌注（介入化療）采用腹主動(dòng)脈或髂內(nèi)采用腹主動(dòng)脈或髂內(nèi)動(dòng)脈插管化療，局部藥物濃度高，能改善臨床緩解動(dòng)脈插管化療，局部藥物濃度高，能改善臨床緩解率，不能減少局部復(fù)發(fā)、

12、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及改善率，不能減少局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及改善5 5年生存率年生存率 |組織學(xué)類型：組織學(xué)類型：宮頸鱗癌宮頸鱗癌NACTNACT療效明顯優(yōu)于腺癌療效明顯優(yōu)于腺癌 ，又，又有學(xué)者認(rèn)為有學(xué)者認(rèn)為NACTNACT對(duì)腺癌和鱗癌無(wú)明顯差異對(duì)腺癌和鱗癌無(wú)明顯差異|腫塊直徑：腫塊直徑：腫塊直徑大于腫塊直徑大于5cm5cm者其反應(yīng)率降低者其反應(yīng)率降低 |其他：其他：NKNK細(xì)胞活性、腫瘤細(xì)胞核細(xì)胞活性、腫瘤細(xì)胞核DNADNA含量、增殖細(xì)胞含量、增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)情況以及腫瘤組織中的微血管密度，血核抗原表達(dá)情況以及腫瘤組織中的微血管密度，血管里內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)減低管里內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)減低 宮頸癌的輔助化療宮

13、頸癌的輔助化療同期放化療同期放化療手術(shù)后手術(shù)后/ /放療后輔助化療放療后輔助化療 作用機(jī)理作用機(jī)理u化療和放療分別作用于不同的細(xì)胞周期，化療和放療分別作用于不同的細(xì)胞周期， 起互補(bǔ)作用；起互補(bǔ)作用；v化療可使腫瘤細(xì)胞同步于對(duì)放療敏感時(shí)期；化療可使腫瘤細(xì)胞同步于對(duì)放療敏感時(shí)期；w化療可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和對(duì)放療損傷化療可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和對(duì)放療損傷 的修復(fù)；的修復(fù)；x化療和放療可以消滅術(shù)后微小殘留灶和轉(zhuǎn)化療和放療可以消滅術(shù)后微小殘留灶和轉(zhuǎn) 移灶，減少局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。移灶，減少局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。同期放化療同期放化療 意義：意義： 放療同時(shí)化療可放療同時(shí)化療可減少腫瘤組織中的乏氧細(xì)胞，減少腫

14、瘤組織中的乏氧細(xì)胞，提高放療提高放療敏感性敏感性，而且細(xì)胞毒藥物和放射線共同而且細(xì)胞毒藥物和放射線共同作用于腫瘤細(xì)胞，協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和對(duì)作用于腫瘤細(xì)胞，協(xié)同抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和對(duì)放射損傷的修復(fù)，提高治療效果。（增敏作用）放射損傷的修復(fù)，提高治療效果。（增敏作用）方法：方法： 盆腔外照射、腔內(nèi)后裝照射期間，每周應(yīng)用盆腔外照射、腔內(nèi)后裝照射期間，每周應(yīng)用順鉑順鉑4040mgmgm m2 2 靜滴，共靜滴，共5 5周。周。 Green JA等系統(tǒng)等系統(tǒng) 分析了分析了19811981年到年到20002000年年MEDLNEMEDLNE和和CancerlitCancerlit發(fā)表及兩項(xiàng)未發(fā)表的隨

15、機(jī)對(duì)發(fā)表及兩項(xiàng)未發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照臨床研究照臨床研究, ,可評(píng)價(jià)人數(shù)可評(píng)價(jià)人數(shù)28652865人人36113611人，人，6868為為期宮頸癌，放療同時(shí)給予鉑類或非鉑期宮頸癌，放療同時(shí)給予鉑類或非鉑類化療與單純放療比較，放療加化療可提高患類化療與單純放療比較，放療加化療可提高患者生存率，減少局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。者生存率，減少局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。毒副反應(yīng)：較嚴(yán)重，常為一過(guò)性，遠(yuǎn)期副反應(yīng)毒副反應(yīng)：較嚴(yán)重，常為一過(guò)性，遠(yuǎn)期副反應(yīng) 率相近。率相近。手術(shù)后手術(shù)后/放療后輔助化療放療后輔助化療術(shù)后化療多用于術(shù)后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)和宮旁轉(zhuǎn)術(shù)后化療多用于術(shù)后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)和宮旁轉(zhuǎn)移，切緣腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性，或脈管浸潤(rùn)，分移，切緣腫瘤細(xì)胞陽(yáng)

16、性，或脈管浸潤(rùn)，分 化差，病理類型為腺癌、腺鱗癌等具有復(fù)化差，病理類型為腺癌、腺鱗癌等具有復(fù)發(fā)高危因素患者。發(fā)高危因素患者。放療后化療多用于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等情況。放療后化療多用于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等情況。手術(shù)后放化療聯(lián)合方式，多數(shù)為先化療后手術(shù)后放化療聯(lián)合方式，多數(shù)為先化療后放療或放療或 同期放化療，也可化療、放療、同期放化療，也可化療、放療、 再化療。再化療?；熍c手術(shù)、放療三者聯(lián)合應(yīng)用化療與手術(shù)、放療三者聯(lián)合應(yīng)用 目前宮頸癌的治療越來(lái)越強(qiáng)調(diào)手術(shù)、放療、目前宮頸癌的治療越來(lái)越強(qiáng)調(diào)手術(shù)、放療、化療三者的聯(lián)合治療，常用聯(lián)合方法有：化療三者的聯(lián)合治療，常用聯(lián)合方法有：r新輔助化療（新輔助化療（IB2IB2、I

17、IA4cm)IIA4cm)手術(shù)手術(shù)放療放療r同期放化療同期放化療手術(shù)手術(shù)r手術(shù)手術(shù)( (IB1IB1、IIAIIA4cm)4cm)同期放化療同期放化療 選擇依據(jù)腫瘤期別、組織類型、分化程度選擇依據(jù)腫瘤期別、組織類型、分化程度以及腫塊大小、手術(shù)情況、手術(shù)切緣、淋巴以及腫塊大小、手術(shù)情況、手術(shù)切緣、淋巴管或脈管浸潤(rùn)與否等。管或脈管浸潤(rùn)與否等。晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌的姑息治療晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌的姑息治療l晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌的化療效果較差，文晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌的化療效果較差，文獻(xiàn)報(bào)道的單一藥物化療的緩解率在獻(xiàn)報(bào)道的單一藥物化療的緩解率在20203535，順鉑順鉑是最常用的單藥。是最常用的單藥。l以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合

18、化療也有大量報(bào)道，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療也有大量報(bào)道，但并沒(méi)有證據(jù)顯示聯(lián)合化療比單藥更有但并沒(méi)有證據(jù)顯示聯(lián)合化療比單藥更有效，因此，最近許多作者對(duì)新的單藥及效，因此，最近許多作者對(duì)新的單藥及新的聯(lián)合用藥進(jìn)行臨床研究，幾種新藥新的聯(lián)合用藥進(jìn)行臨床研究，幾種新藥顯示出較好的療效，包括顯示出較好的療效，包括泰素、依林替泰素、依林替肯、長(zhǎng)春瑞賓肯、長(zhǎng)春瑞賓。 晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌姑息化療方案及效果晚期、復(fù)發(fā)宮頸癌姑息化療方案及效果方 案 可評(píng)估人數(shù) 總緩解率（CR+PR）（%） DDP + Taxol DDP + Vinorelbin DDP + Gemcitabine DDP + MMC DDP + C

19、PT11 Vinorelbin 34 50 14 33 29 41 47 64 36 42 59 17 化療聯(lián)合生物治療、熱療化療聯(lián)合生物治療、熱療!宮頸癌的宮頸癌的生物治療生物治療主要為主要為HPV病毒疫病毒疫苗，樹(shù)突狀細(xì)胞免疫治療，表面苗，樹(shù)突狀細(xì)胞免疫治療，表面CD的的單克隆抗體治療研究，免疫制劑用于單克隆抗體治療研究，免疫制劑用于提高機(jī)體免疫功能，放療、化療增敏，提高機(jī)體免疫功能，放療、化療增敏，抑制腫瘤新生血管生成等方面。抑制腫瘤新生血管生成等方面。!免疫制劑中，免疫制劑中，IFN作為放療增敏劑，作為放療增敏劑，IFN-2a 500萬(wàn)萬(wàn)U，每周每周3次，加用次，加用DDP 25mg/m2，每周每周1次，連用三周，同期次，連用三周，同期放療，研究階段，未常規(guī)用于臨床。放療，研究階段，未常規(guī)用于臨床。熱療熱療作為治療腫瘤的一種有效輔助手段作為治療腫瘤的一種有效輔助手段機(jī)理機(jī)理： 特定溫度能增強(qiáng)某些化療藥物