培南原料藥生產GMP認證可行性實施報告

1、培南原料藥生產GM認證可研報告第一章總論1.1. 項目名稱比阿培南原料藥生產及 GMF認證1. 2.項目建設單位及項目負責人1. 3.編制項目可行性報告單位及技術負責人編制項目可行性報告單位項目技術負責人王震1. 4.編制依據1. 5. 編制圍和容按化工部可研報告要求容編制。1. 6.項目建設的必要性及意義1. 7.項目產品方案及建設規(guī)模藥品名稱英文名稱CAS.NO.建設規(guī)模備注比阿培南Biape nem120410-24-4500KG/Y粉針劑150/300mg/支法羅培南Farope nem122547-49-3300kg/Y片劑150mg支美羅培南Merope nem96036-03-2

2、300kg/Y粉針劑250/500mg/支亞胺培南Imipe nem81129-83-1100kg/Y多尼培南Doripe nem148016-81-3300kg/Y粉針劑250mg支第二章產品市場分析及建設規(guī)模1、產品介紹中文名稱比阿培南英文名稱 Biape nem化學名(-)-6-(4R,5S,6S)-2-羧基-6-(R)-1- 羥基乙基4 甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)320庚-2-烯-3-基硫基-6,7-二氫-5H-吡唑1,2-a1,2,4 三唑-4- 鎓鹽(-)-6-(4R,5S,6S)-2-carboxy-6-(R)-1-hydroxyethyl-4-methyl-7-oxo-l-a

3、,2,4triazol-4-ium inner salt 分子式C15H18N4O4S分子量 350.41 CAS 120410-24-4 結構式制劑 粉針劑規(guī)格 150mg/ 支、300mg/支原研單位 日本 Lederle 公司，美國氰胺公司類別 化學藥品 3.1 類 【適應癥】碳青霉烯類抗生素，臨床適用于治療慢性支氣管炎繼發(fā)感染、肺炎、 肺化膿癥、腎盂腎炎、復雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎【知識產權狀況】 專利及行政保護檢索表明，在我國開發(fā)本品不存在專利問 題。2、隨著細菌耐藥性問題的日益嚴重，近年來國外從典型的B -酰胺抗生素研究領域正向非典型的B-酰胺抗生素研究領域轉化。碳青霉烯類抗

4、生素藥物是近年 來迅速發(fā)展起來的抗菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌力強、結構簡單、給藥方便， 與其它常用抗菌藥物無交叉耐藥性， 療效價格比高等優(yōu)勢， 因而愈來愈受到各國 的重視，成為競相生產和應用的熱點藥品。 一些療效好而又副作用小的研究品種 不 斷 涌 現 ， 已 應 用 于 臨 床 的 有 亞 胺 培 南 (imipenem,IPM) 、 美 羅 培 南 (meropenem) 以及帕尼培南 (panipenem) 等，經臨床應用證明這些藥物對各種 細菌感染療效優(yōu)異，毒副反應少。比阿培南(Biapenem)是最新一個注射用1 p - 甲基碳青霉烯類抗生素， 具有抗菌譜廣、 抗菌活性強的特點。 比

5、阿培南對革蘭陽 性菌(G+)、革蘭陰性菌(G-)(包括耐藥的綠膿桿菌)、厭氧菌等均具有較強的 抗菌活性；對p -酰胺酶穩(wěn)定；對DHP-1的穩(wěn)定性較亞胺培南強。與其他已上市 的碳青霉烯類品種相比， 比阿培南腎毒性幾乎為零， 具有能單獨給藥、 并且無中 樞神經系統(tǒng)毒性、 不會誘發(fā)癲癇發(fā)作的特點， 且能用于細菌性腦膜炎的治療。 本 品最顯著的特點是在2-位S上具有雙環(huán)三唑的1 p -甲基碳青霉烯，構效關系表明，其側鏈季銨陽離子中心的存在是影響外膜滲透性的關鍵， 使得本品對抑制綠 膿桿菌和厭氧菌比亞胺培南強 24倍，抑制耐藥綠膿桿菌比美羅培南強48倍，對不動桿菌、厭氧菌比頭孢他啶有效。臨床適用于治療慢

6、支炎繼發(fā)感染、肺 炎、肺化膿癥、腎盂腎炎、復雜性膀胱炎、腹膜炎及子宮附件炎等。與已有的碳 青霉烯類抗生素（如依米培南） 、其他抗生素相比，它具有下列優(yōu)點：1、臨床療效高，有效率為 88.993.3%。高齡者的有效率為 89.9%（196/218 ），相比于非 高齡者的有效率 89.0%（178/200 ）并不遜色，不同癥狀程度中的有效率分別為， 輕癥 97.0%（32/33），中等癥 88.0% （176/200），重癥 86.8%（46/53 ）。 2、 比已有的羧卞青霉素類藥物抗菌力高。 對于綠膿菌的單獨或復合菌感染例的臨床 效果為 85.5% （47/55），細菌學效果為 72.7%（4

7、0/55），這一結果與文獻比較 反映了比羧卞青霉素類抗菌藥強的抗菌力， 殺菌力及體的優(yōu)良效果， 本制劑的非 臨床特性在臨床上得到反映， 對于綠膿菌引起的呼吸道感染癥、 尿路感染癥等臨 床上最難進行治療的疾病， 可考慮本制劑為必須抗菌藥。 3、對于其他制劑 （含 羧 卞 青 霉 素 類 抗 菌 藥 ） 無 效 或 效 果 不 充 分 的 病 例 ， 臨 床 效 果 為 88.8% （103/116 ）。 4、由腎功能相關的臨床檢查值異常變動的評價結果看， 腎毒性較低，副作用發(fā)現率與其他羧卞青霉素類抗菌藥程度相同， 未見特異現象， 沒有痙攣出現。這些優(yōu)點可以推測是由本制劑各種優(yōu)良的藥理作用綜合作用

8、的結 果，特別是比阿培南可以不與 DHP-I 的安定劑或腎毒性減輕劑并用， 具有比已有 的羧卞青霉素類抗菌藥優(yōu)良特性的新藥物。 綜上所述， 研究開發(fā)本品不但在臨床 上也具有非常重要的意義，而且具有廣闊的市場前景。3、外有關該品的研制情況比阿培南（Biapenem）是由日本Lederle公司開發(fā)的注射用1B -甲基碳青 霉烯類抗生素，已于 2002年3月在日本上市，商品名為才皿?或Omegacin? ，規(guī)格 0.3g/ 支，目前正在美國、 歐州等多國進行 III 期臨床試驗。 研究結果表明，本品對 G-和G+菌、厭氧菌等均具有廣譜和強效抗菌活性，臨床 分離1145株,其MIC90圍為0.13.1

9、3ug/ml,其抗菌活性比同系物亞胺培南強 2 倍；臨床分離G+菌 456株，其MIC90為0.006 3.13卩g/ml，其中金葡菌、表 葡菌、化膿性鏈球菌和肺炎球菌對本品高度敏感。 本品對脆弱擬桿菌也有良好抗 菌活性，其MIC90為1.56卩g/ml。對腸道桿菌科，本品抗菌活性強于亞胺培南, 對非發(fā)酵G-桿菌的抗菌活性，尤其對綠膿桿菌和耐GM的綠膿桿菌的抗菌活性比 亞胺培南強2倍。比阿培南的急性毒性低，小鼠和大鼠iv的LD50> 2000mg/kg, 狗靜脈 LD50> 1000 mg/kg。大鼠 iv 300 或 600mg/（kg*d）,為期 1 月或 3 月， 未見動物死

10、亡，其毒性反應為腹瀉，后期體重下降，停藥時病理組織檢查腎皮質 近曲小管上皮細胞濁腫，脾和盲腸的重量增加，但停藥后均能恢復正常。狗iv 30mg/ （kg*d）為期1月和20 mg/（kg*d）為期3月屬于無毒性反應劑量。 劑量為100300 mg/kg為期1月或60 200 mg/kg為期3月，則有體重減 輕和稀便，停藥后則恢復正常。急性腎毒性試驗表明，兔iv大劑量頭抱噻啶則引起腎毒性，而本品和亞胺培南在等劑量條件下則未見腎損害。經生殖毒性3個階段試驗，本品對胚胎和幼鼠F1或F2代的發(fā)育和活動均未見異常。比阿培 南經一般藥理試驗未見明顯不良反應。本品對自主活動、藥物誘導催眠或電休克等均未見明顯

11、影響，對大鼠體溫和炎癥痛覺無明顯影響。Hikida等測定比阿培南對多種DHP-1 （腎脫氫肽酶）的穩(wěn)定性，結果表明，本品穩(wěn)定性良好。臨床 應用比阿培南治療270例對癥病人的臨床試驗的結果如下表：表 比阿培南對不 同適應癥的臨床效果適應癥有效率例數 呼吸系統(tǒng)感染慢性呼吸系統(tǒng)病的二次感染肺炎、肺化膿癥 51/5558/63 尿路感染 腎盂腎炎復雜性膀胱炎 38/4475/81腹腔感染腹膜炎 15/1788.2 婦 科 感 染子 宮 附 件炎 10/10100 合計 247/27091.5 而在安全性評價中，2323 例進行了評價，其中57例（2.5%）具有副作用，癥狀主要是：出疹（1.0%）、下痢

12、（含 軟便）（0.6%）等。2,262例中出現296例（13.1%, 498件）臨床檢査值的異常 變動，主要是：ALT（GPT上升 138 例（6.2%），AST （GOT 上升 88 例（4.0%）， 嗜酸性細胞增多75例（3.7%）等。4、國有關該產品研究或生產使用情況據調研國尚無廠家生產上市，也未見有進口品用于臨床，國外日本于2002年3月首次批準上市，按藥品注冊管理辦法規(guī)定，應為新藥即注冊分類3（1）項。受理號藥品名稱廠家CXHL0501522注射用比阿培南天津市煒杰科技有限公司CXHL0501521比阿培南天津市煒杰科技有限公司X0408247比阿培南石藥集團中奇制藥技術（）有限公司

13、X0408248注射用比阿培南石藥集團中奇制藥技術（）有限公司CXHL0501631注射用比阿培南利誠科技有限責任公司CXHL0501630比阿培南利誠科技有限責任公司CXHL0500636注射用比阿培南龍南醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司CXHL0500635比阿培南龍南醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司CXHL0501485注射用比阿培南海泰藥業(yè)技術有限公司CXHL0501503比阿培南齊都藥業(yè)有限公司CXHL0501504注射用比阿培南齊都藥業(yè)有限公司CXHL0501484比阿培南海泰藥業(yè)技術有限公司CXHL0501020比阿培南康力元制藥有限公司CXHL0501021注射用比阿培南康力元制藥有限公司CXHL05

14、01044比阿培南市華美醫(yī)藥研究所CXHL0501045注射用比阿培南市華美醫(yī)藥研究所CXHL0501079比阿培南魯抗辰欣藥業(yè)有限公司CXHL0501080注射用比阿培南魯抗辰欣藥業(yè)有限公司CXHL0500654注射用比阿培南市海濱制藥有限公司CXHL0500653比阿培南市海濱制藥有限公司CXHL0500561注射用比阿培南海光應用化學研究所CXHL0500555比阿培南海光應用化學研究所CXHL0500708注射用比阿培南永寧制藥廠CXHL0500707比阿培南永寧制藥廠CXHL0500706注射用比阿培南永寧制藥廠CXHL0500705比阿培南永寧制藥廠X0404110比阿培南天津市金

15、士力藥物研究開發(fā)有限公司X0404111注射用比阿培南天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司X0404059比阿培南賽捷醫(yī)藥咨詢科技開發(fā)有限公司X0404060注射用比阿培南賽捷醫(yī)藥咨詢科技開發(fā)有限公司CXHL0500322比阿培南上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司CXHL0500323注射用比阿培南上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司CXHL0500260注射用比阿培南京天生物醫(yī)藥科技有限公司CXHL0500179比阿培南愛特藥物研究有限公司CXHL0500037注射用比阿培南北京上地新世紀生物醫(yī)藥研究所有限公司CXHL0500036比阿培南北京上地新世紀生物醫(yī)藥研究所有限公司CXHL0500025比阿培南友邦?？邓幬?/p>

16、研究所有限公司CXHL0500023注射用比阿培南北京福瑞康正醫(yī)藥技術研究所CXHL0500021比阿培南北京福瑞康正醫(yī)藥技術研究所CXHL0500026注射用比阿培南友邦?？邓幬镅芯克邢薰綜XHL0500180注射用比阿培南愛特藥物研究有限公司CXHL0500259比阿培南京天生物醫(yī)藥科技有限公司X0408519注射用比阿培南誠創(chuàng)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司X0408518比阿培南誠創(chuàng)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司X0406826注射用比阿培南正大天晴藥業(yè)股份有限公司X0406825比阿培南正大天晴藥業(yè)股份有限公司X0400581注射用比阿培南先聲藥業(yè)有限公司X0400580比阿培南先聲藥業(yè)有限公司其它培

17、南產品國受理情況受理號藥品名稱廠家分 類J0401349注射用亞胺培南西司他丁鈉中外制藥株式會社3.2CYHS0506025注射用亞胺培南西司他丁鈉國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司6CXHS0502032法羅培南鈉新時代藥業(yè)有限公司3.1CXHS0502033法羅培南鈉片新時代藥業(yè)有限公司3.1CYHS0504711注射用美羅培南石藥集團中諾藥業(yè)（）有限公司6CYHS0504610美羅培南石藥集團中諾藥業(yè)（）有限公司6CYHS0504738注射用亞胺培南西司他丁鈉市海濱制藥有限公司6CYHS0504737注射用亞胺培南西司他丁鈉市海濱制藥有限公司6CYHS0504736注射用亞胺培南西司他丁鈉市海濱制

18、藥有限公司6CXHS0501591亞胺培南市海濱制藥有限公司3.1JYHB0500436注射用帕尼培南倍他米隆三共株式會社CXHS0501646法羅培南鈉片正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1CXHS0501645法羅培南鈉正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1JYHB0500435注射用帕尼培南倍他米隆三共株式會社JXHL0500092亞胺培南一水合物3.1JXHL0500098亞胺培南一水合物3.1X0401575法羅培南鈉康恩貝生物制藥有限公司3.1CYHB0500293注射用美羅培南海正藥業(yè)股份有限公司JYHB0500088注射用美羅培南住友制藥株式會社JYHB0500089注射用美羅培南住友制藥株

19、式會社CXHL0500086法羅培南鈉片康恩貝生物制藥有限公司3.1X0401992法羅培南鈉膠囊康力元制藥有限公司3.1X0401991法羅培南鈉康力元制藥有限公司3.1X0403922法羅培南鈉片北京博爾達生物技術開發(fā)有限公司3.1X0403495法羅培南鈉顆粒北京博爾達生物技術開發(fā)有限公司3.1X0403494法羅培南鈉北京博爾達生物技術開發(fā)有限公司3.1J0402445注射用厄他培南Merck Sharp & Dohme (Australia)Pty Ltd3.1X0407174注射用法羅培南鈉藥科大學2X0407173法羅培南鈉藥科大學3.1X0402035法羅培南鈉

20、膠囊京新藥業(yè)股份有限公司3.1X0402033法羅培南鈉京新藥業(yè)股份有限公司3.1X0402034法羅培南鈉片京新藥業(yè)股份有限公司3.1X0406826注射用比阿培南正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1X0400059法羅培南鈉片海靈制藥廠有限公司3.1X0400058法羅培南鈉海靈制藥廠有限公司3.1X0406423法羅培南鈉膠囊揚子江藥業(yè)集團有限公司3.1X0406422法羅培南鈉揚子江藥業(yè)集團有限公司3.1X0401820法羅培南鈉片愛特藥物研究有限公司3.1X0401819法羅培南鈉愛特藥物研究有限公司3.1X0306818法羅培南鈉膠囊愛特藥物研究有限公司3.1X0306755法羅培南鈉顆

21、粒劑市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司3.1X0306754法羅培南鈉片市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司3.1X0306753法羅培南鈉市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司3.1X0306941法羅培南鈉顆粒北京上地新世紀生物醫(yī)藥研究所3.1X0306881法羅培南鈉東盛醫(yī)藥研究所3.1X0306882法羅培南鈉片東盛醫(yī)藥研究所3.1X0306297法羅培南鈉顆粒友邦福康藥物研究所有限公司3.1X0306296法羅培南鈉片友邦?？邓幬镅芯克邢薰?.1X0306295法羅培南鈉友邦福康藥物研究所有限公司3.1X0306200法羅培南鈉顆粒星火藥物研究院3.1X0305915法羅培南鈉膠囊星火藥物研究院3.1X030591

22、4法羅培南鈉片星火藥物研究院3.1X0305913法羅培南鈉星火藥物研究院3.1X0306234法羅培南鈉片國棟藥物研究所有限公司3.1X0306233法羅培南鈉顆粒國棟藥物研究所有限公司3.1X0306232法羅培南鈉國棟藥物研究所有限公司3.1X0404099法羅培南鈉顆粒愛特藥物研究有限公司3.1X0404009法羅培南鈉膠囊愛特藥物研究有限公司3.1X0305825法羅培南鈉顆粒誠創(chuàng)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司3.1X0403928法羅培南鈉分散片愛特藥物研究有限公司3.1X0306079法羅培南鈉膠囊北京上地新世紀生物醫(yī)藥研究所3.1X0305344法羅培南鈉片北京上地新世紀生物醫(yī)藥研究所3

23、.1X0305343法羅培南鈉北京上地新世紀生物醫(yī)藥研究所3.1X0304084法羅培南鈉片正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1X0304083法羅培南鈉正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1X0304085法羅培南鈉顆粒正大天晴藥業(yè)股份有限公司3.1X0304726法羅培南鈉片市萊美藥物技術有限公司3.1X0304724法羅培南鈉市萊美藥物技術有限公司3.1X0401576法羅培南鈉腸溶片康恩貝生物制藥有限公司3.1X0401214法羅培南鈉上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司3.1X0401215法羅培南鈉片上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司3.1X0401216法羅培南鈉顆粒上海醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司3.1X0400718法

24、羅培南鈉片振華醫(yī)藥科技開發(fā)有限責任公司3.1X0400717法羅培南鈉片振華醫(yī)藥科技開發(fā)有限責任公司3.1X0400716法羅培南鈉振華醫(yī)藥科技開發(fā)有限責任公司3.1X0400673法羅培南鈉片魯抗辰欣藥業(yè)有限公司3.1X0400672法羅培南鈉魯抗辰欣藥業(yè)有限公司3.1X0400624法羅培南鈉顆粒魯抗辰欣藥業(yè)有限公司3.1X0400167法羅培南鈉膠囊中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院3.1X0400166法羅培南鈉顆粒中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院3.1X0400165法羅培南鈉中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院3.1X0306718法羅培南鈉膠囊海光應用化學研究所3.1X0306666法羅培南鈉海光

25、應用化學研究所3.1X0306667法羅培南鈉片海光應用化學研究所3.1X0306240法羅培南鈉寶光藥業(yè)股份有限公司3.1X0306102法羅培南鈉膠囊上海衡山藥業(yè)有限公司3.1X0306101法羅培南鈉片上海衡山藥業(yè)有限公司3.1X0306100法羅培南鈉上海衡山藥業(yè)有限公司3.1X0305708法羅培南鈉片誠創(chuàng)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司3.1X0305707法羅培南鈉膠囊誠創(chuàng)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司3.1X0305706法羅培南鈉誠創(chuàng)醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司3.1X0305630法羅培南鈉片利誠科技有限責任公司3.1X0305628法羅培南鈉顆粒利誠科技有限責任公司3.1X0305629法羅培南鈉膠囊

26、利誠科技有限責任公司3.1X0305627法羅培南鈉利誠科技有限責任公司3.1X0305184法羅培南鈉膠囊北京福瑞康正醫(yī)藥技術研究所3.1X0305183法羅培南鈉顆粒北京福瑞康正醫(yī)藥技術研究所3.1X0305182法羅培南鈉片北京福瑞康正醫(yī)藥技術研究所3.1X0305181法羅培南鈉北京福瑞康正醫(yī)藥技術研究所3.1J0300888注射用厄他培南Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty., Ltd.X0200092法羅培南鈉顆粒中海生物技術開發(fā)有限公司3.1X0200090法羅培南鈉片中海生物技術開發(fā)有限公司3.1X0200091法羅培南鈉膠囊中

27、海生物技術開發(fā)有限公司3.1X0300283注射用美羅培南海正藥業(yè)股份有限公司X0300282美羅培南海正藥業(yè)股份有限公司X0200089法羅培南鈉中海生物技術開發(fā)有限公司3.1H20020125注射用亞胺培南西司他丁鈉默沙東制藥有限公司H20010113注射用美羅培南住友制藥株式會社北京辦事處CXZ00018美羅培南市海濱制藥有限公司四CXZ00020注射用美羅培南市海濱制藥有限公司四CXZ00019注射用美羅培南市海濱制藥有限公司四H20010168注射用帕尼培南倍他米隆二共株式會社北京事務所A20020019注射用厄他培南默沙東（中國）有限公司CXL20022801法羅培南鈉英創(chuàng)科技發(fā)展

28、有限責任公司CXL20022802法羅培南鈉片英創(chuàng)科技發(fā)展有限責任公司四5、市場分析近年來國外從典型的B-酰胺抗生素研究領域正向非典型的B-酰胺抗生素研究領域轉化。在對諸如青霉烯、碳青霉烯、氧頭抱烯、碳頭抱烯的研究中，涌現出了一些很好的品種，從而更增添了廣大研究者對該領域的興趣， 上市品種以 及處于臨床或前期臨床研究的品種就多達十幾個。 尤其是碳青霉烯類抗生素，已 應用于臨床的有亞胺培南 (imipenem,IPM)、美羅培南(meropenem)、帕尼培南(panipenem)以及拜埃培南等，經臨床應用證明對各種細菌感染療效優(yōu)異，毒副 反應少。在我國該領域的研究還處在萌芽之中，僅有美羅培南一

29、個品種開發(fā)上市?，F選擇開發(fā)比阿培南意義重大：A.青霉烯類品種均具有相同的母體一手性的1 B -甲基碳青霉烯雙環(huán)體系，對這一關鍵中間體的技術突破，將大大促進我們在這一研究領域從仿制藥物 向創(chuàng)新藥物的轉變，也為我國B -酰胺抗生素研究由傳統(tǒng)的半合成向全 合成研 究打下基礎，克服我國半合成品種受基本原料制約、 成本高、在國際市場上無競 爭力的缺陷。B.過去10年中，細菌對抗生素的耐藥性發(fā)展很快，病原菌在他求生存的 戰(zhàn)斗中具有驚人的適應性，一次有一次的造成了臨床a幾乎無法解決的嚴重問題。臨床迫切需要抗生素的更新。比阿培南的問世能為臨床提供一個好品種，在一定程度上解決耐藥菌問題。6 建設規(guī)模500公斤/

30、年 第三章建設條件與廠址選擇1、建設條件1.1、原料供應 所有中間間體化工原料國均能供應。1. 2、動力供應目前公司部均可供應。2、建設廠址第四章工藝技術條件一、比阿培南1、工藝流程C5H8CIN3S Mw 177.5中間體AC29H27N2O10P Mw=594MAPC22H24CIN5O6S Mw=521.5中間體BCi5Hi8N4O4S=350.41比阿培南2、細操作步驟2. 1 中間體(B)的制備將 MAP(5.94g , 10mmo)和中間體 A (2.3g , 13mmo)溶于乙腈(18ml),丙 酮(18ml)和DMF( 1.8ml )的混合液中，降溫至0C滴加 N,N-二異丙基

31、乙胺 (2.1g,16.3mmol),在0C下繼續(xù)攪拌2小時，反應液中析出大量淺黃色的固體，過 濾,濾餅用少量二氯甲烷淋洗,真空干燥(v 50C)得淺黃色固體4.6g,收率88.2%.中間體檢測：TLC:乙酸乙酯：石油醚=1: 1 原料Rf=0.5 產物 原點a 25d =+54°文獻a 25d =+55.4°熔點 162166C文獻 168C2. 2.比阿培南的合成將中間體A(4.2g , 8mmo)溶于0.35M磷酸緩沖液(140ml)中，加入鋅粉(16.6g , 0.254mol),在室溫下攪拌1小時后，反應液用硅藻土過濾，濾液用0.1N鹽酸調 PH5.5后,濾液低溫

32、濃縮得油狀物，油狀物上SP207大孔樹脂柱分離，用異丙醇： 水=5: 95洗脫，收集目標產物洗脫液，冷凍(-10C)干燥得白色固體2.13g， 收率76%檢測： 熔點210219C文獻210218CHPLC條件：含量99%2. 3.詳細精制方法比阿無菌工藝過程均在無菌操作間進行 取比阿培南50g,溶于2500ml注射用水中，攪拌使溶解，加入2.5g針用活性炭， 攪拌均勻，靜置15分鐘。0.22卩濾膜過濾除菌，在濾液中慢加入 7500ml無水 乙醇（無水乙醇需經過過濾除菌和熱源處理） ，攪拌 10 分鐘， 靜置 2 小時析出結 晶（保持溫度1030C）, 1.2卩有機系濾膜過濾，濾餅在40C真空

33、干燥，12小 時后取樣測定，檢測合格即得無菌粉末 40g，收率80%3、產品質量標準 （注冊標準）性狀 本品為白色、類白色或淡黃色粉末或結晶性粉末。 本品在甲酸中易溶；在水中略溶；在甲醇、無水乙醇、乙腈中幾乎不溶。比 旋 度 取 本品 ， 精 密 稱 定 ， 加 水 溶解 并制成 每 1ml 中 含 比 阿 培南 （CdH4NNaCS）5mg的溶液，依法測定（中國藥典2000年版二部附錄VI E），比旋 度為 -30 。至-36。【鑒別】（1）取本品10mg置試管中，加1ml鹽酸羥胺試液使溶解，靜 置 3 分鐘，加 1ml 酸性硫酸鐵銨試液，振搖，溶液應顯紅棕色或棕色。（2）取本品適量，用水制

34、成每1ml含20yg的溶液，照分光光度法（附錄 IV A ）測定，在293nm波長處有最大吸收。（3） 本品紅外光吸收圖譜應與對照品圖譜一致（中國藥典 2000 年版二部附 錄 IV C ）【檢查 】酸度 取本品 0.15g ，加水 10ml 溶解，依法測定（中國藥典 2000 年版二部 附錄VI H ），pH值應為4.55.8。溶液的澄清度與顏色 取本品 0.1g ，加水 10ml 使溶解，溶液應澄清無色； 如顯渾濁，與1號濁度標準液（中國藥典2000年版二部附錄IXB）比較，不得 更濃；如顯色，與黃色3號標準比色液（中國藥典2000年版二部附錄IX A第一 法）比較，均不得更深。有關物質

35、照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄V D）測定。（注: 因本品在溶液中不穩(wěn)定， 測定時應隨時配制隨時測定， 并且測定時應先測定供試 品溶液，再測定對照品溶液）色 譜 條 件 與 系 統(tǒng) 適 用 性 試 驗用 十 八 烷 基 硅 烷 鍵 合 硅 膠 為 填 充 劑（4.6mmx 150mm 5卩）；以0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液（用1mol/L氫氧化鉀溶 液調pH 5.0 ）:乙腈二100: 1.5為流動相，檢測波長：216 nm柱溫25C，流速： 1ml/min，取比阿培南樣品適量用水制成約含比阿培南 0.5mg/ml的溶液，進樣 10卩l(xiāng)，理論板數按比阿培南峰計算應不低于 2

36、000。測定法：取本品約50mg精密稱定，置10ml量瓶中，加流動相溶解并稀釋 至刻度，做為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加水至刻度，搖勻，做為對照溶液。取供試品溶液與對照品溶液各5卩l(xiāng)，分別注入液相色譜儀，調節(jié)機器靈敏度，使對照溶液主成分的峰高為色譜圖滿量程的20%-25%，記錄供試品溶液色譜圖至主成分保留時間的5倍。供試品溶液如顯雜質峰，量取總雜質峰面積（除去空白溶劑產生的雜質峰）與對照溶液主成分峰面積比較， 總雜質峰面積不得大于對照溶液主成分峰面積的 1.5 倍（1.5%）。干燥失重 取本品，在60C下用五氧化二磷減壓干燥至恒重，減失重量不 得過0.5 % （

37、中國藥典2000版二部 附錄毗L ）。熾灼殘渣 取本品1g，依法檢查（中國藥典2000版附錄毗N），遺留殘渣 不得過 0.1%。重金屬 取熾灼殘渣項下遺留殘渣，依法檢查（中國藥典 2000年版二部附 錄毗H第二法），與1.0ml標準鉛溶液比較，不得更深。（百萬分之十）游離磷酸鹽的檢查取本品約50mg加水15ml使溶解，加鉬酸銨硫酸試液2.5ml與1-氨基-2-萘酚-4-磺酸試液1.0ml，用水稀釋成25ml，搖勻。如顯色， 與標準磷酸鹽溶液（精密稱取經105C干燥至恒重的磷酸二氫鉀143.3mg,置1000ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水稀釋

38、至刻度，搖勻，每1ml相當于10ug的PQ3-） 1.0ml，加水15ml， 再加鉬酸銨硫酸試液 2.5ml 與 1-氨基-2- 萘酚-4- 磺酸試液 1.0ml ，用水稀釋成 25ml，搖勻制成的對照液比較，不得更深。（0.02 %）細菌毒素：取本品，依法檢查（中國藥典 2000年版附錄XI E ），每1mg比 阿培南中含毒素的量應小于 0.5EU。無菌：取本品，分別加入 100ml 0.9%無菌氯化鈉溶液中使溶解，用薄膜過 濾法處理后，依法檢查（附錄 XI H ），應符合規(guī)定。甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃： 精密稱取甲醇、乙醇、 丙酮、乙腈、二氯甲烷和四氫呋喃各適量，加水稀

39、釋制成每 1ml 中分別約含甲醇40卩g、乙醇200卩g、異丙醇40卩g、乙腈16.4卩g、二氯甲烷24俱 和四氫呋 喃28.8 yg的溶液，作為對照品貯備液。精密量取對照品貯備液5.0 ml置10ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；另取本品約0.2g，精密稱定，置10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；照有機溶劑殘 留量測定法（中國藥典2000版二部附錄毗P）測定，色譜柱為HP-624 （6%氰丙 基苯一94%T甲基硅氧烷，30m x 0.53mm X3卩m）色譜柱；柱溫40C ；進樣口溫 度：180C；檢測器為氫離子火焰檢測器（FID）,檢測器溫度300C,氫氣

40、45ml/min， 空氣350ml/min，尾吹氣為氮氣12ml/min ;載氣為氮氣，流速 5ml/min。照上述 色譜條件，取對照品及供試品溶液各 1 yl注入氣相色譜儀，依法測定。供試品 溶液如顯示甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、二氯甲烷和四氫呋喃峰，分別量取各峰 面積，按外標法以峰面積計算，含甲醇不得過0.1 %;乙醇不得過0.5 %;異丙醇不得過0.1%;乙腈不得過0.041 %，二氯甲烷不得過0.06 %;四氫呋喃不得 過 0.072%?！竞繙y定】 照高效液相色譜法（中國藥典2000年版二部附錄V D）測定。 （注：因本品在溶液中不穩(wěn)定，測定時應隨時配制隨時測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試

41、驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（4.6mmX 150mm 5y）;以0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液（用1mol/L氫氧化鉀溶 液調pH 5.0 ）:乙腈二100: 1.5為流動相檢測波長：293nm柱溫25C，流速： 1ml/min，理論板數按比阿培南峰計算應不低于 2000。測定法 精密稱取恒重樣品適量，加水溶解并定量稀釋制成每1ml含比阿培南0.25mg的溶液，作為供試品溶液，取供試品溶液10 y l，注入高效液相色譜 儀，記錄色譜圖和峰面積，另精密稱取對照品適量，同法測定，按外標法以峰面 積計算本品的含量，即得。二、法羅培南2、操作方法（5 R ,6 S ） 6 （ R） 1羥乙基2

42、 （ R）四氫2呋喃青霉烯3羧酸單鈉鹽(1)8(10 g )溶于0.062 L二氯甲烷中,在室溫下加入三苯磷(0.0375g ),四(三苯磷)鈀(0.0375 g )和2乙基己酸鈉的乙酸乙酯溶液(0.062 L ,0.5 m olL -1)。攪拌1h，加入水,水一層用乙醚洗后,冷凍干燥。所得固體用反相 色譜純化,得白色粉狀固體法羅培南(6.8 g ), mp 160162C, a 20 D +80° ( C 1.24, H20)。三、美羅培南1.工藝流程圖2. 操作方法2. 1. 1-羥乙基卜1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸鈉(5)在反應瓶中加入碳酸氫鈉 (0.07g,0.83mmol)、5,5-二甲基環(huán)己-1,3-二酮 (0.07g,0.50mmol)、水(2ml),在氮氣下，于室溫加入四氫呋喃(5ml)、亞磷酸三乙 酯(0.05ml,0.27mmol)、乙酸鈀()(0.01g,0.04mmol), 反應 5min,力卩入 4(0.46g,0.76mmol)的四氫呋喃溶液(1ml),加熱至3537°C反應45min,加水 (6ml)稀釋,用二氯甲