如何清潔驗證2016年培訓(xùn)

1、清潔驗證培訓(xùn)清潔驗證培訓(xùn)2014年年10月月培訓(xùn)內(nèi)容培訓(xùn)內(nèi)容1、法規(guī)要求、法規(guī)要求?2、什么是清潔驗證？、什么是清潔驗證？3、如何選擇目標(biāo)化合物？、如何選擇目標(biāo)化合物？4、如何取樣？、如何取樣？5、如何檢測、如何檢測?6、如何做定期監(jiān)測？、如何做定期監(jiān)測？1、法規(guī)要求、法規(guī)要求v中國2010版GMP，第一百四十三條 清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。1、法規(guī)要求、法規(guī)要求vICH Q7： 第12.7 Cleaning V

2、alidationvWHO GMP : 第12.7 Cleaning Validation(同ICH Q7是一致的)1、法規(guī)要求、法規(guī)要求v 制藥工藝驗證實施手冊（何國強主編，化學(xué)工業(yè)出版社出版）v 藥品GMP指南原料藥分冊（國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心編寫，中國醫(yī)藥科技出版社出版）可參考的書籍：可參考的書籍：1、法規(guī)要求、法規(guī)要求v FDA的清潔驗證指南v APIC的清潔驗證指南注APIC：歐盟化學(xué)工業(yè)委員會(CEFIC)的原料藥委員會(APIC）可參考的指南：可參考的指南：2、什么是清潔驗證？、什么是清潔驗證？清潔檢查：清潔檢查：每次清潔后，進行取樣檢測，直至檢測結(jié)果符合要求。這

3、種方式是否適用于我們做新產(chǎn)品的清潔效果評價？如何評價清潔效果如何評價清潔效果是否達到要求？是否達到要求？清潔驗證：清潔驗證：對某一個清潔的方法進行一次驗證，如果驗證能夠符合要求，那么之后每次采用該方法進行清潔都能夠符合要求。2、什么是清潔驗證？、什么是清潔驗證？探討一個問題：探討一個問題：是先有清潔程序還是先有是先有清潔程序還是先有清潔驗證？清潔驗證？2、什么是清潔驗證？、什么是清潔驗證？我們目前的方式是：我們目前的方式是：先有程序；再根據(jù)程序制定清潔驗證方案再根據(jù)方案開展驗證驗證結(jié)束后證明該清潔程序可用2、什么是清潔驗證？、什么是清潔驗證？更為合理的方式是：更為合理的方式是：先有驗證方案，方

4、案中已經(jīng)包括了如何進行清潔（即清潔的程序）；根據(jù)方案中的清潔描述起草清潔記錄（供車間工人使用）；根據(jù)方案開展驗證；起草驗證報告，結(jié)束驗證；將方案中關(guān)于清潔的描述內(nèi)容剝離，形成清潔程序。即在進行清潔驗證的過程中是沒有清潔程序的，按照方案進行即在進行清潔驗證的過程中是沒有清潔程序的，按照方案進行清潔，但是方案中對清潔的描述是詳盡的。清潔，但是方案中對清潔的描述是詳盡的。2、什么是清潔驗證？、什么是清潔驗證？一個完整的清潔驗證包括以下一個完整的清潔驗證包括以下6個方面的內(nèi)容：個方面的內(nèi)容：建立清潔的可接受標(biāo)準(zhǔn)；建立清潔程序，包括：鑒別設(shè)備的最難清潔處、鑒別被清洗物質(zhì)的特性（活性、批量、清洗物、溶解能

5、力等），確定清潔溶劑或試劑、設(shè)計清潔方法；取樣程序及驗證；分析方法及驗證；驗證報告。 3、如何選擇目標(biāo)化合物、如何選擇目標(biāo)化合物需要考慮兩個層次的問題：需要考慮兩個層次的問題：3.1、選擇哪一個作為我們的目標(biāo)化合物？3.2、目標(biāo)化合物選擇了之后，我們的可接受標(biāo)準(zhǔn)是多少？ 3、如何選擇目標(biāo)化合物、如何選擇目標(biāo)化合物首先我們來解決第一個問題：首先我們來解決第一個問題： 3.1 選擇哪一個作為我們的目標(biāo)化合物？ 有以下三種情況：專用的生產(chǎn)線專用的生產(chǎn)線共用生產(chǎn)線：品種一次性增加共用生產(chǎn)線：品種一次性增加共用生產(chǎn)線：品種逐個增加共用生產(chǎn)線：品種逐個增加 3、如何選擇目標(biāo)化合物、如何選擇目標(biāo)化合物首先我

6、們來解決第一個問題：首先我們來解決第一個問題：3.1 選擇哪一個作為我們的目標(biāo)化合物？第一種情況：專用的生產(chǎn)線專用的生產(chǎn)線這是最簡單的情況，通常我們選擇專用產(chǎn)品作為目標(biāo)化合物。如果要做得更加全面還需要考慮以下因素：是否在過程中有使用了毒性大、溶解性差的物質(zhì)，且該物質(zhì)沒有反應(yīng)完 全，殘留比較多？是否在過程中有副反應(yīng)，生成了毒性大、溶解性差的物質(zhì)？是否使用了成分比較復(fù)雜的清洗劑？（一般用水） 3、如何選擇目標(biāo)化合物、如何選擇目標(biāo)化合物首先我們來解決第一個問題：首先我們來解決第一個問題：3.1 選擇哪一個作為我們的目標(biāo)化合物？第二種情況：共用生產(chǎn)線：品種一次性增加共用生產(chǎn)線：品種一次性增加比如一次性

7、增加A、B、C、D四個品種，見下表格： 3、如何選擇目標(biāo)化合物、如何選擇目標(biāo)化合物首先我們來解決第一個問題：首先我們來解決第一個問題：3.1 選擇哪一個作為我們的目標(biāo)化合物？第三種情況：共用生產(chǎn)線：品種逐個增加共用生產(chǎn)線：品種逐個增加這種情況是我們目前最多的情況，比如已有A、B、C三個品種，現(xiàn)在需要增加D品種，見下表格A、B、C為原先已有的產(chǎn)品，其清潔后的殘留數(shù)據(jù)從已有的清潔驗證中收集，需要考慮A、B、C在D中的殘留數(shù)據(jù)是否是可接受的；本次驗證應(yīng)該做的是D的殘留在A、B、C中是否可接受 3、如何選擇目標(biāo)化合物、如何選擇目標(biāo)化合物選擇了目標(biāo)化合物之后，我們來解決第二個問題：選擇了目標(biāo)化合物之后，

8、我們來解決第二個問題：3.2 我們的可接受標(biāo)準(zhǔn)是多少？ 目前通用的計算方式有兩種（目視清潔不描述）殘留物濃度限度：10mg/kg，即10ppm；基于日治療劑量的限度：也稱生物學(xué)活性的限度，即最低日治 療劑量的1/1000；上述兩種計算方式，哪種計算得到的數(shù)據(jù)更加嚴(yán)格，上述兩種計算方式，哪種計算得到的數(shù)據(jù)更加嚴(yán)格，就選擇哪個。就選擇哪個。 3、如何選擇目標(biāo)化合物、如何選擇目標(biāo)化合物選擇了目標(biāo)化合物之后，我們來解決第二個問題：選擇了目標(biāo)化合物之后，我們來解決第二個問題：3.2 我們的可接受標(biāo)準(zhǔn)是多少？ 按第一種方式來計算殘留物濃度限度：10mg/kg，即10ppm；計算公式：計算公式： 先生產(chǎn)品種

9、可接受殘留量=10mg/kg 下一品種生產(chǎn)批量舉例：比如先生產(chǎn)產(chǎn)品A，再生產(chǎn)產(chǎn)品B，產(chǎn)品B的批量為M(kg)，則產(chǎn)品A在產(chǎn)品B中的可接受總殘留量=10 M（mg） 3、如何選擇目標(biāo)化合物、如何選擇目標(biāo)化合物選擇了目標(biāo)化合物之后，我們來解決第二個問題：選擇了目標(biāo)化合物之后，我們來解決第二個問題：1、我們的可接受標(biāo)準(zhǔn)是多少？ 按第二種方式來計算基于日治療劑量的限度：生物學(xué)活性的限度，即最低日治療劑量的1/1000計算公式：計算公式： 3、如何選擇目標(biāo)化合物、如何選擇目標(biāo)化合物選擇了目標(biāo)化合物之后，我們來解決第二個問題：3.2 我們的可接受標(biāo)準(zhǔn)是多少？按第二種方式來計算基于日治療劑量的限度：生物學(xué)活

10、性的限度，即最低日治療劑量的1/1000；舉例：先生產(chǎn)產(chǎn)品A，后生產(chǎn)產(chǎn)品B，產(chǎn)品A的最小劑量為2mg，最大日劑量為10mg，批量為100kg，產(chǎn)品B的最小劑量為5mg，批量為150mg，按照日劑量限度的計算方式，A產(chǎn)品清潔后的可接受殘留總量為？ 3、如何選擇目標(biāo)化合物、如何選擇目標(biāo)化合物舉例：先生產(chǎn)產(chǎn)品A，后生產(chǎn)產(chǎn)品B，產(chǎn)品A的最小劑量為2mg，最大日劑量為10mg，批量為100kg，產(chǎn)品B的最小劑量為5mg，最大劑量為20mg，批量為150kg，按照日劑量限度的計算方式，A產(chǎn)品清潔后的可接受殘留總量為？可接受殘留總量可接受殘留總量 =2 1500000/20/1000=150mg 3、如何選

11、擇目標(biāo)化合物、如何選擇目標(biāo)化合物基于前面的內(nèi)容，我們來考慮實例，以共線生產(chǎn)A、B、C四個品種為例，A、B、C產(chǎn)品信息如下： 注：如A產(chǎn)品每日使用 15片，每片2mg，則最低日劑量為2mg，最大日劑量為10mg 3、如何選擇目標(biāo)化合物、如何選擇目標(biāo)化合物先列出前后生產(chǎn)的矩陣組合1、采用第一種方式計算：、采用第一種方式計算：10ppm濃度計算方式濃度計算方式 完成表格空白部分內(nèi)容 3、如何選擇目標(biāo)化合物、如何選擇目標(biāo)化合物先列出前后生產(chǎn)的矩陣組合2、采用第二種方式計算：日劑量千分之一、采用第二種方式計算：日劑量千分之一完成表格空白部分內(nèi)容 3、如何選擇目標(biāo)化合物、如何選擇目標(biāo)化合物討論以下這種情況

12、：A產(chǎn)品共3個生產(chǎn)崗位涉及的設(shè)備分3段，分別為a1、a2、a3，B產(chǎn)品共4個生產(chǎn)崗位，涉及的設(shè)備分4段，分別為b1、a2、a3、b4。即其中a2、a3設(shè)備是兩個產(chǎn)品共用的。則計算A在B中的殘留或者是B在A中的殘留可以僅僅計算a2和a3設(shè)備殘留的總和。注：需要在清潔驗證中說明設(shè)備列表及與其他產(chǎn)品的共用情況，方便清楚的計算。4、如何取樣？、如何取樣？通常有以下幾種取樣方式：淋洗法擦拭法浸泡法Company Logo4、如何取樣？、如何取樣？淋洗法：淋洗法：優(yōu)點：優(yōu)點：取樣面積大，對于不便拆卸的設(shè)備能夠取到，對擦拭不能擦到的也能夠取到；缺點：缺點：只能基于殘留物易于溶解，并且保證設(shè)備內(nèi)表面需要被浸潤

13、。淋洗法得到的樣品如在外觀上有顏色，有異物，可以直接判定為不合格，無需檢測，所以淋洗法通常先進行目視檢查。淋洗法的回收率：淋洗法的回收率： 我們目前的回收率標(biāo)準(zhǔn)： 不銹鋼是多少？ 搪玻璃是多少？ 襯四氟是多少？4、如何取樣？、如何取樣？擦拭法：擦拭法：優(yōu)點：優(yōu)點：能夠直接對最難清潔部位取樣，能夠有效彌補淋洗取樣不能取到的殘留物；缺點：缺點：對大的復(fù)雜和難以接觸區(qū)域取樣困難。擦拭法的回收率擦拭法的回收率（推薦為不小于50%，推薦做3個濃度，每個濃度做3份計算RSD）：我們目前的做法：1個濃度做5份，計算RSD；回收率標(biāo)準(zhǔn)分別為： 不銹鋼是多少？ 搪玻璃是多少？ 襯四氟是多少？Company Lo

14、go4、如何取樣？、如何取樣？浸泡法：浸泡法：主要是適用于如離心機袋、真空袋、收粉袋的清潔后取樣。浸泡法的的回收率：浸泡法的的回收率： 我們目前的回收率標(biāo)準(zhǔn)是多少？不同材質(zhì)的袋子， 其回收 率都不相同，都需要做。5、如何檢測、如何檢測檢測的方法一般有：檢測的方法一般有：HPLCTLCTOCUVpH（通常作為輔助）電導(dǎo)率目視（通常作為輔助）5、如何檢測、如何檢測 清潔驗證所采用的分析方法，在清潔驗證開始清潔驗證所采用的分析方法，在清潔驗證開始之前應(yīng)完成方法學(xué)驗證。之前應(yīng)完成方法學(xué)驗證。分析方法驗證，代表性的驗證原則：分析方法驗證，代表性的驗證原則：ICH Q2 清潔驗證中的分析對象是殘留物，分析

15、方法的清潔驗證中的分析對象是殘留物，分析方法的驗證與雜質(zhì)定量驗證的原則相似。驗證與雜質(zhì)定量驗證的原則相似。5、如何檢測、如何檢測我們目前采用的儀器分析方法為：我們目前采用的儀器分析方法為： HPLC HPLC分析方法驗證：分析方法驗證： 專屬性； 準(zhǔn)確度； 精密度（重復(fù)性、中間精密度）； 定量限和檢測限；定量限和檢測限； 線性和范圍；線性和范圍； 溶液穩(wěn)定性；溶液穩(wěn)定性； 耐用性；5、如何檢測、如何檢測 定量限和檢測限定量限和檢測限 定量限指試樣中的被分析物能夠被定量測定的最低量，定量限指試樣中的被分析物能夠被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應(yīng)具有一定的準(zhǔn)確度和精密度。其測定結(jié)果應(yīng)具有一定的準(zhǔn)確度

16、和精密度。 檢測限指試樣中的被分析物能夠被檢測到的最低量，但檢測限指試樣中的被分析物能夠被檢測到的最低量，但不一定要準(zhǔn)確定量。不一定要準(zhǔn)確定量。5、如何檢測、如何檢測 定量限和檢測限定量限和檢測限 定量限和檢測限通常采用定量限和檢測限通常采用 信噪比法信噪比法 確定。確定。 定量限：信噪比為定量限：信噪比為 10:1 檢測限：信噪比為（檢測限：信噪比為（2 3）:1 信噪比：已知低濃度的樣品信號：空白樣品的信號信噪比：已知低濃度的樣品信號：空白樣品的信號5、如何檢測、如何檢測 定量限和檢測限定量限和檢測限5、如何檢測、如何檢測 線性和范圍線性和范圍 線性：在設(shè)定范圍內(nèi)，檢測結(jié)果與供試品種被分析

17、物的濃度（量）直接呈線性比例關(guān)系的能力。 范圍：能夠達到一定的準(zhǔn)確度、精密度和線性，測試方法適用的試樣中被測物的高、低限濃度或者量。 5、如何檢測、如何檢測 線性和范圍線性和范圍 清潔驗證的分析范圍一般從定量限至殘留物限度的100%，線性試驗至少有5個濃度水平，每個濃度水平至少平行做2次，一般3次。 線性的合格標(biāo)準(zhǔn)不同的分析方法，要求不同。通常清潔驗證中線性的可接受標(biāo)準(zhǔn)：要求回歸方法的相關(guān)系數(shù)大于0.99。 5、如何檢測、如何檢測 溶液穩(wěn)定性溶液穩(wěn)定性 化合物可能在進行分析前發(fā)生降解，比如：在樣品溶液貯存的過程中可能發(fā)生降解。在這些情況下，方法開發(fā)時應(yīng)考慮被分析物和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的穩(wěn)定性。 使用同一份溶液，測定其在預(yù)定的時間間隔里產(chǎn)生的結(jié)果偏差，以此來測定溶液的穩(wěn)定性。5、如何檢測、如何檢測討論一個問題：討論一個問題：按照10ppm的計算方式，A的可接受殘留僅為1g，淋洗液的體積總共為10000L，則A的可接受濃度為0.1ppm，已經(jīng)低于某臺液相的檢測限？如何處理比較合適？6、如何