奧美拉唑的合成主題講座課件(共15張)

1、目錄一、結(jié)構(gòu)式、化學(xué)名一、結(jié)構(gòu)式、化學(xué)名二、性狀、作用與用途二、性狀、作用與用途三、合成路線三、合成路線四、最優(yōu)路線四、最優(yōu)路線五、試驗方案五、試驗方案六、總結(jié)六、總結(jié)奧美拉唑奧美拉唑化學(xué)名稱：化學(xué)名稱：5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基-亞磺?；?1H-苯并咪唑 消化性潰瘍出血、吻合口潰瘍出血。應(yīng)激狀態(tài)消化性潰瘍出血、吻合口潰瘍出血。應(yīng)激狀態(tài)時并發(fā)的急性胃黏膜損害，和非甾體類抗炎藥引起時并發(fā)的急性胃黏膜損害，和非甾體類抗炎藥引起的急性胃黏膜損傷；亦常用于預(yù)防重癥疾?。ㄈ绲募毙晕葛つp傷；亦常用于預(yù)防重癥疾?。ㄈ?腦出血腦出血 、嚴(yán)重創(chuàng)傷等）胃手術(shù)后預(yù)防再出血等；

2、、嚴(yán)重創(chuàng)傷等）胃手術(shù)后預(yù)防再出血等；全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反全身麻醉或大手術(shù)后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。流合并吸入性肺炎。性狀：性狀：為白色至類白色結(jié)晶性粉末，熔點為白色至類白色結(jié)晶性粉末，熔點156。無。無臭；遇光易變色臭；遇光易變色 無臭；遇光易變色，在二氯無臭；遇光易變色，在二氯甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮甲烷中易溶，在甲醇或乙醇中略溶，在丙酮中微溶，在水中不溶中微溶，在水中不溶作用與用途作用與用途合成路線一H3CONNHSH+NHCH3OCH3H3CCH2ClClH3COSNCH3OCH3H3CH3COSONCH3OCH3H3C6781N

3、aOH/C2H5OHMCPBA此路線具有合成路線短，收率高的特點，是國此路線具有合成路線短，收率高的特點，是國內(nèi)廠家生產(chǎn)奧美拉唑（內(nèi)廠家生產(chǎn)奧美拉唑（1 1）采用的路線。）采用的路線。二H3CONNHCl+NHCH3OCH3H3CCH2SHClH3COSNCH3OCH3H3CH3COSONCH3OCH3H3C212281NaOH/C2H5OHMCPBA與路線一相似，但是兩種原料來源困難，與路線一相似，但是兩種原料來源困難，合成難度大，文獻資料少，實用價值不大。合成難度大，文獻資料少，實用價值不大。H3CONH2NH2+NH3COCH3CH3SOHOHClH3COSNCH3OCH3H3C8H3C

4、OSNCH3OCH3H3C1ONalO41223三缺點：（缺點：（23）合成路線長，制備困難，使整）合成路線長，制備困難，使整個路線較長，后處理麻煩，總收率低于路線一個路線較長，后處理麻煩，總收率低于路線一四NNHH3COSOCH3n-C4H9Li/THFNNHH3COSOCH2Li+NIH3CCH3OCH3OCH3H3COSNCH3OCH3H3C1O242526不使用制備困難的不使用制備困難的2-鹵代吡啶，但是堿金屬鹽鹵代吡啶，但是堿金屬鹽（25）要求在低溫下進行制備，丁基鋰價格昂貴）要求在低溫下進行制備，丁基鋰價格昂貴而且遇水和空氣分解，反應(yīng)條件要求苛刻。而且遇水和空氣分解，反應(yīng)條件要求苛

5、刻。五優(yōu)點：后處理比較 容易，原料易得，污染少缺點：路線有點長最優(yōu)路線選擇優(yōu)點：污染少，后處理比較 容易，原料易得缺點：路線有點長試驗方案：(1)(1)、 2,3,5-2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶-N-N-氧化物（氧化物（2 2） 將將2,3,5-2,3,5-三甲基吡啶（三甲基吡啶（87.2g,0.72mol),87.2g,0.72mol),磷鎢酸磷鎢酸(7.2g,3.15mol)(7.2g,3.15mol)加到加到250ml250ml三口燒瓶中，攪拌加三口燒瓶中，攪拌加熱至熱至90 90 ，緩慢滴加，緩慢滴加30%H30%H2 2O O2 2（92.2g,0.81mol92.2g,0.8

6、1mol）, ,約約2h2h滴加完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)滴加完畢，繼續(xù)保溫反應(yīng)16h,16h,反應(yīng)完畢，加反應(yīng)完畢，加入少量水合肼使用過量的過氧化氫分解，然后減入少量水合肼使用過量的過氧化氫分解，然后減壓蒸餾，水分盡可能除去，剩余物可直接用于硝壓蒸餾，水分盡可能除去，剩余物可直接用于硝化反應(yīng)，如有必要，可以不進行減壓蒸餾，而是化反應(yīng)，如有必要，可以不進行減壓蒸餾，而是加入適量的二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥，濃加入適量的二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥，濃縮得縮得96.6g96.6g白色固體產(chǎn)物（白色固體產(chǎn)物（2 2）收率）收率97.8%97.8%(2)2,3,5-(2)2,3,5-三甲基三甲基-4-4-

7、硝基吡啶硝基吡啶-N-N-氧化物氧化物(3)(3)將化合物將化合物(2) (54.8 g, 0.4 mol)(2) (54.8 g, 0.4 mol)加到加到500 mL500 mL三口瓶三口瓶中中, ,緩慢倒入緩慢倒入48 mL48 mL濃硫酸濃硫酸, ,攪拌加熱至攪拌加熱至90,90,滴加滴加70 mL70 mL濃硫酸與濃硫酸與82.6 mL 65%82.6 mL 65%濃硝酸的混合液濃硝酸的混合液,1.5 h,1.5 h滴加完畢滴加完畢, ,保溫反應(yīng)保溫反應(yīng)5 h,5 h,反應(yīng)完畢反應(yīng)完畢, ,冷卻至冷卻至0,0,分出下層混酸層回分出下層混酸層回用用, ,上層物倒入冰水中上層物倒入冰水中

8、, ,用用5%5%碳酸鈉水溶液中和碳酸鈉水溶液中和, ,并用乙并用乙酸乙酯萃取酸乙酯萃取, ,分出有機相分出有機相, ,無水硫酸鎂干燥無水硫酸鎂干燥, ,溶劑濃縮至溶劑濃縮至干干, ,得得68.5 g68.5 g淡黃色固體淡黃色固體(3),(3),收率收率94.1%,mp: 6994.1%,mp: 697171（3)3)、4-4-甲氧基甲氧基- 2,3,5- 2,3,5-三甲基吡啶三甲基吡啶-N-N-氧化物（氧化物（4 4） 將化合物將化合物(3) (49.2 g, 0.27 mol)(3) (49.2 g, 0.27 mol)和和105 mL105 mL28%28%的工的工業(yè)甲醇鈉溶液加到業(yè)

9、甲醇鈉溶液加到500 mL500 mL無水甲醇中無水甲醇中, ,攪拌加熱至回流，攪拌加熱至回流，反應(yīng)反應(yīng)3h3h，減壓蒸餾回收溶劑至干，冷卻至室溫，加入，減壓蒸餾回收溶劑至干，冷卻至室溫，加入5%5%碳酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)碳酸鈉水溶液，調(diào)節(jié)PHPH至至8 8，用，用100ml100ml2 2的二氯甲烷萃取，的二氯甲烷萃取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，濃縮回收溶劑至干，得合并有機層，無水硫酸鎂干燥，濃縮回收溶劑至干，得43g43g黃色油狀物（黃色油狀物（4 4），無需精制可直接用于下一步反應(yīng)。），無需精制可直接用于下一步反應(yīng)。(4)(4)、甲磺酸、甲磺酸(4-(4-甲氧基甲氧基-3-3，5 5二甲基

10、二甲基-2-2-吡啶基吡啶基)-)-甲酯甲酯(5) (5) 將上一步反應(yīng)粗品將上一步反應(yīng)粗品(4)(43g(4)(43g，0.26mol)0.26mol)，400mL400mL氯仿和甲氯仿和甲磺酸酐磺酸酐67g(0.39mol)67g(0.39mol)混合，攪拌加熱至回流，反應(yīng)混合，攪拌加熱至回流，反應(yīng)5h,5h,回回收氯仿，加入收氯仿，加入100mL100mL異丙醇，濃縮至干，再加入異丙醇，濃縮至干，再加入100mL100mL異異丙醇，冷凍，抽濾得丙醇，冷凍，抽濾得48g48g白色固體甲磺酸酯白色固體甲磺酸酯(5)(5)，HPLC(99.1%)HPLC(99.1%)，兩步收率為，兩步收率為7

11、1.8%71.8%，mp:111mp:111112112(5)(5)、5-5-甲氧基甲氧基-2-(4-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-3,5-二甲基二甲基-2-2-吡啶基吡啶基)-)-亞甲硫基亞甲硫基-1H-1H-苯并咪唑苯并咪唑(6)(6)化合物化合物(5)(29.4 g, 0.12 mol),2-(5)(29.4 g, 0.12 mol),2-巰基巰基-5-5-甲氧基甲氧基苯并咪唑苯并咪唑(21.6 g, 0.12 mol)(21.6 g, 0.12 mol)與與300 mL300 mL無水甲醇混合無水甲醇混合, ,攪攪拌拌, ,加熱至回流加熱至回流, ,緩慢加入緩慢加入50 mL50 m

12、L工業(yè)甲醇鈉溶液工業(yè)甲醇鈉溶液, ,加畢繼加畢繼續(xù)回流反應(yīng)續(xù)回流反應(yīng)1 h,1 h,反應(yīng)完畢回收溶劑反應(yīng)完畢回收溶劑, ,加加20 mL20 mL丙酮丙酮, ,冷凍抽冷凍抽濾濾, ,得得30.8 g30.8 g白色固體白色固體(6),(6),收率收率:78%,mp:118:78%,mp:118119.119.（6 6) )奧美拉唑奧美拉唑(1) (1) 化合物化合物(6)(16.5g,0.05mol)(6)(16.5g,0.05mol)與與165mL165mL二氯甲苯二氯甲苯混合，攪拌，用干冰冷卻至混合，攪拌，用干冰冷卻至-20-20保溫反應(yīng)保溫反應(yīng)2h,2h,隨后加入碳酸鈉隨后加入碳酸鈉(10.6g(10.6g，0.1mol)0.1mol)和和20