婦科VTE預(yù)防1105

1、CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月NCCN20133VTE的發(fā)生使腫瘤患者死亡的可能性增加了2-6倍。VTE是腫瘤患者術(shù)后30天內(nèi)的首要致死原因。ASCO20071腫瘤手術(shù)患者發(fā)生致死性PE(肺栓塞)的風險是相同手術(shù)非腫瘤患者的3倍。ESMO 20112VTE是癌癥患者最主要的致死致殘原因之一，研究顯示2年累積發(fā)病率達0.8%-8%。1. Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2007; 25(34): 54

2、90-505.2. M. Mandala, et al. Annals of Oncology 2011; 22 (Supplement 6): vi85vi92.3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Venous Thromboembolic Disease 2013 V2. CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月46.3%12.2%7.3%7.3%4.9%4.9%17.1%VTE疾病進展肝衰竭出血菌血癥卒中其他前瞻觀察性研究. 共納入2373例腫瘤手術(shù)后患者, 30天死亡率為1.72%Ann Surg

3、 2006;243:89-95CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月15.6%11.1%30.8%38.6%0510152025303540研究1研究2全部婦科術(shù)后婦科惡性腫瘤術(shù)后下肢DVT發(fā)生率(%)n=141，其中惡性腫瘤n=26VTE通過B超診斷1. 劉玉珍等. 中華婦產(chǎn)科雜志 2006; 41(2): 107-110.2. 許濤等. 中國超聲醫(yī)學雜志 2009; 25(12): 1143-1146.n=395，其中惡性腫瘤n=70VTE通過彩超診斷，僅8例出現(xiàn)癥狀CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月VTE患者的腫瘤發(fā)生率 特發(fā)性

4、VTE 與腫瘤發(fā)生l在抗凝藥物的臨床研究中觀察到VTE患者中20%為腫瘤患者1l雙側(cè)特發(fā)性DVT患者中30%為腫瘤患者2l 特發(fā)性VTE患者的隱匿性腫瘤風險是正常人群的2-3倍3l 10%的特發(fā)性VTE患者在1-2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤41. Circulation 2003;107:I17-21. 2. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2004;2:441-444. 3. J Thromb Haemost 2008;6:781-788 4. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:150-152.

5、CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月l 1865年, 法國醫(yī)師 Armand Trousseau 首次報道腫瘤患者合并VTEl 經(jīng)歷150年的探索發(fā)現(xiàn)：腫瘤與VTE密切相關(guān)腫瘤VTETumor 2011;31(10): 911-917.CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月血液淤滯血管壁損傷腫瘤與凝血系統(tǒng)的相互作用促凝因子細胞因子促凝反應(yīng)直接侵蝕手術(shù)中心靜脈置管抗癌損傷內(nèi)皮（化療放療）細胞因子損傷內(nèi)皮臥床體弱腫瘤壓迫Virchow三要素高凝狀態(tài)CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月信息來源于Nicole M,

6、 et al. Journal of clinical oncology 2009; 27(29): 4902-4911.激活血小板激活血小板激活凝血級聯(lián)反應(yīng)激活凝血級聯(lián)反應(yīng)使血管內(nèi)皮處于易栓狀態(tài)使血管內(nèi)皮處于易栓狀態(tài)uPART-PAPAIuPA腫瘤抗原或腫瘤抗原或免疫復合物免疫復合物CytokinesIL-1, TNF, VEGFTFTMPAITPA內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月腫瘤細胞凝血系統(tǒng)促凝纖溶生長因子細胞因子生長侵蝕轉(zhuǎn)移新生血管Nicole M, et al. Journal of clinical oncology 2009;

7、27(29): 4902-4911.CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月老齡長期臥床體弱腫瘤壓迫既往VTE病史肥胖外源性激素治療中心靜脈置管外科手術(shù)化療CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月l癌癥進展期l晚期癌癥l危險較高的癌癥類型：腦瘤胰腺癌胃癌膀胱癌婦科惡性腫瘤肺癌淋巴瘤骨髓增殖性腫瘤腎癌轉(zhuǎn)移性癌癥l 局部大范圍淋巴結(jié)病變伴外部血管壓迫l 家族性和/或獲得性高凝狀態(tài)（包括妊娠）l 內(nèi)科合并癥：感染、腎病、肺病、充血性心力衰竭、動脈血栓栓塞l 體力狀態(tài)差l 高齡如果聯(lián)合以下危險因素，門診化療患者高危l 活動性癌癥伴VTE高發(fā)：胃癌、胰

8、腺癌、肺癌、淋巴癌、婦科惡性腫瘤、膀胱癌和睪丸癌l 化療前血小板計數(shù)300109/Ll 化療前WBC11109/Ll 血紅蛋白10g/dll 使用促紅細胞生成素l 體重指數(shù)35kg/m2或更高l 既往VTE病史l 大型手術(shù)l 中心靜脈插管/IV插管l 化療，特別是使用：沙利度胺/來那度胺加高劑量地塞米松l 外源性激素治療 激素替代治療（HRT）避孕藥他莫昔芬/雷諾昔芬己烯雌酚吸煙、煙草肥胖活動水平/運動量一般性危險因素治療相關(guān)性危險因素化療相關(guān)性危險因素可調(diào)整的危險因素NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Venous Thromboem

9、bolic Disease 2013 V2. CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月NCCN2013（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）ASCO 2013（美國臨床腫瘤學會）中國2010年腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞的預(yù)防與治療專家共識ACCP 9（美國胸科醫(yī)師協(xié)會）NHS（英國國家醫(yī)療服務(wù)體系）ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學會）ACOG（美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會）CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月高危婦科腫瘤手術(shù)患者VTE預(yù)防時程建議直至術(shù)后4周（28天）均推薦低分子肝素作為婦科腫瘤患者的VTE預(yù)防用藥CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1

10、月月若無抗凝治療禁忌癥，應(yīng)進行預(yù)防性抗凝藥物治療（1級）；可配合IPC（間歇充氣壓縮泵）或GCS（分級加壓襪）治療抗凝治療應(yīng)貫穿整個住院期間若有禁忌癥，選擇性進行器械預(yù)防 IPCGCSNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Venous Thromboembolic Disease 2013 V2. CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月建議施行直至術(shù)后4周的院外VTE一級預(yù)防措施特別是VTE高危*的腹部或骨盆癌癥手術(shù)患者 * VTE高危的腹部或骨盆癌癥手術(shù)的患者包括：胃腸惡性腫瘤手術(shù)既往VTE病史麻醉時間超過2

11、h晚期癌癥圍手術(shù)期臥床休息4d患者年齡在60歲或以上NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Venous Thromboembolic Disease 2013 V2. CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月抗凝藥物相關(guān)禁忌請參考經(jīng)審批的藥物說明書近期中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血，高出血風險的顱內(nèi)/脊柱病灶活動性出血： 24小時內(nèi)輸血超過2U椎管內(nèi)麻醉和腰麻穿刺抗凝治療相對禁忌：慢性，臨床顯性出血48h血小板減少癥（ 50109/L）嚴重血小板功能障礙（藥物，尿毒癥，造血異常）近期接受高出血風險的大手術(shù)潛在凝血障礙高跌倒風險

12、（頭顱外傷）抗凝治療絕對禁忌： 低分子肝素 普通肝素 阿司匹林（僅用于低風險的多發(fā)性骨髓瘤門診患者） 華法林（國際標準化比值INR2-3）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Venous Thromboembolic Disease 2013 V2. CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月等同于普通肝素較普通肝素無癥狀DVT風險的降低N=29175個研究N=292111個研究N=276410個研究N=49197個研究p=0.70p=0.55p=0.29p=0.02與普通肝素相比低分子肝素預(yù)防術(shù)后無癥狀DVT的

13、療效：僅速碧林顯著優(yōu)于普通肝素Mismetti P et al. Br J Surg 2001; 88: 913-930. *相對風險值小于1（并且P值小于0.05），提示速碧林較普通肝素更有效39%一項對普外科手術(shù)抗栓治療研究進行的薈萃分析，分析進行了詳盡的文獻檢索，包括手工和計算機輔助（Medline和Current Contents），納入標準為開放性，單盲或雙盲隨機，評估LMWH抗栓療效的研究。1984年到1999年發(fā)表了82個相關(guān)研究，其中59個符合標準的被納入：8個對比了LMWH與安慰劑或無治療，51個對比了LMWH和UFH。普外科手術(shù)定義為胸腹部手術(shù)（除外血管外科），泌尿外科，婦

14、科手術(shù)，以及惡性腫瘤手術(shù)。主要終點為DVT發(fā)生率，次要終點為癥狀性PE（致死和非致死），癥狀性VTE（DVT和/或PE)，死亡，大出血，切口出血，其他出血（除外注射部位出血），需要術(shù)后輸血的患者比例（如果無法獲得，則使用任意時間的輸血患者百分比）。CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006; 4(8): 1693-1700 一項多中心、隨機、雙盲研究，比較速碧林2850 IU (0.3ml)和依諾肝素4000 IU (40 mg)預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后患者靜脈血栓的療效和安全性。研究需納入至少5

15、00名患者/組以體現(xiàn)優(yōu)勢，進行ITT分析，檢驗效能90%，值0.05。入選1288例擇期接受結(jié)直腸癌手術(shù)的患者，分別接受速碧林2850 IU (0.3ml)，qd，皮下注射（n=653），或依諾肝素4000 IU (40 mg)，qd，皮下注射（n=635）。首劑術(shù)前2-4h給藥，之后每日早晨給藥，療程為92天。d1-12評估主要有效性終點，治療結(jié)束后有癥狀性VTE或出血或任何臨床事件發(fā)生的患者在d42-60進行一次隨訪。VTE事件發(fā)生后停止用藥，由研究者判斷下一步治療。研究主要有效終點是第12天靜脈造影證實的DVT、有癥狀DVT或PE的復合事件的發(fā)生率；主要安全性終點為12天內(nèi)大出血，包括致

16、死性。 p0.05被認為有統(tǒng)計學意義FX140研究：預(yù)防結(jié)直腸癌術(shù)后患者VTE，速碧林在癥狀性VTE發(fā)生率更低的同時，出血風險低于依諾肝素。1.4% 0.8% 0.8% 0.2% 0.2% 0.0% 0.0 0.5 1.0 1.5 癥狀性VTE 癥狀性DVT癥狀性PE事件發(fā)生率（%）依諾肝素 4000 IU（n=628）速碧林 2850 IU（n=643）速碧林速碧林p=0.012，NNH=24 7.3%11.5%024681012速碧林組n=643依諾肝素組n=628發(fā)生率（）36%CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月2.3%0.72%0.22%0.96%0.1

17、6%0%0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 遠端DVT近端DVTPE對照組(n=1785)速碧林 組(n=1871)事件發(fā)生率（%）1. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2002; 100: 223226.2. *Sempozyum Dizisi 2003; 36: s.159-174.降低58%降低78%降低100%Cyrkowicz研究結(jié)果顯示，接受速碧林治療的患者VTE的發(fā)生風險顯著降低（p0.05），且未增加出血風險（除皮下出血外）?；仡櫺匝芯?，納入1988-1

18、999年間婦科手術(shù)的患者，n=3656接受速碧林素治療的患者， 7500 ICU（0.3ml速碧林 ）* s.c. 術(shù)前2小時，之后每天重復持續(xù)5-7天直至患者可完全活動；對照組不接受任何低分子肝素治療CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月Current therapeutic research 1992; 51(3) : 469-475一項隨機，單盲，交叉對照試驗，從普內(nèi)科及心內(nèi)科納入60名平均年齡78.6歲的受試者，患者日常均需接受LMWH或其他VTE預(yù)防抗栓治療?；颊唠S機順序接受3種注射：速碧林 0.3ml，依諾肝素0.2ml或依諾肝素0.4ml。均為皮下給藥

19、，每種制劑1次/d*2d，共注射6次，每日8am給藥。注射后30min及3h檢查注射部位。速碧林在注射部位出現(xiàn)血腫、腫脹、水腫、疼痛、灼熱和騷癢的頻率均顯著低于依諾肝素，局部耐受性更佳。6050403020100癥狀和體征的出現(xiàn)頻率（%）血腫腫脹水腫疼痛灼熱瘙癢速碧林 0.3ml依諾肝素20mg依諾肝素40mgp0.05p0.01CNRX/NAD/0009/13有效期至有效期至2016年年1月月婦科腫瘤手術(shù)說明書1劑量Qd，sc 0.3ml持續(xù)時間依據(jù)血栓形成危險度來選擇抗凝治療時間，可以輔助其他一些標準的治療方法如下肢彈力襪,一般直至患者能完全走路為止。NCCN指南2ACCP9指南3盆腹腔腫

20、瘤手術(shù)患者建議VTE預(yù)防時程直至術(shù)后4周1. 速碧林中文說明書 2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Venous Thromboembolic Disease 2013 V2.3. Michael K. Gould, et al. Chest 2012; 141; e227S-e277S. CNRX/NAD/0015/14 有效期至2016年10月速碧林 獨特的安全套裝注射器有效保護醫(yī)護人員咔噠聲妥善保護CNRX/NAD/0015/14 有效期至2016年10月速碧林 （那屈肝素） ：中國安全應(yīng)用20年1963 Jean Choa

21、y發(fā)明肝素鈣1978取得第一個制造作為抗栓藥物的LMWH的專利1986全球上市1987開始應(yīng)用于預(yù)防普外科手術(shù)的血栓栓塞癥開始應(yīng)用于預(yù)防骨科手術(shù)的血栓栓塞癥1992在中國上市199520年臨床信賴超過200萬患者應(yīng)用2014CNRX/NAD/0015/14 有效期至2016年10月速碧林豐富的循證醫(yī)學證據(jù)心內(nèi)科Gurfinkel研究（比較那屈肝素與普通肝素及血小板治療不穩(wěn)定心絞痛及無癥狀心肌缺血的研究），1995FRAX.I.S研究（對比6天，14天那屈肝素及6天普通肝素一線治療不穩(wěn)定心絞痛及非Q波心梗的研究），1999Angiofrax研究（接受那屈肝素治療的不穩(wěn)定心絞痛及非Q波心梗進行介入

22、治療的耐受性），2003骨科Blanchard研究（全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT預(yù)防研究），1999 Yoo研究（韓國，全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后使用那屈肝素預(yù)防血栓的前瞻性隨機研究），1997 KANT研究（對比關(guān)節(jié)鏡手術(shù)后使用LMWH及彈力襪預(yù)防血栓的研究），2008關(guān)于下肢創(chuàng)傷后石膏繃帶固定患者的研究，1993腎內(nèi)科P.LEBON研究（慢性血透病人應(yīng)用速碧林療效與安全性觀察），1995Stefoni研究（普通肝素與LMWH在血透中的應(yīng)用對比），2002婦科Cyrkowicz研究（圍手術(shù)期使用那屈肝素降低致死性PE及血栓事件發(fā)生率的回顧性分析），2002血管外科Prandoni研究（對比皮下注射普通肝素或LMWH初始治療VTE的研究），2004Lopez-Beret研究（對比LMWH和口服抗凝藥長期治療DVT的研究），200