結(jié)核性腦膜炎

1、結(jié)核性腦膜炎張海柳病例分析老年男性，60歲，急性起病主因頭痛5天入院既往高血壓、腦梗死病史，否認(rèn)前驅(qū)感冒、腹瀉病史，否認(rèn)結(jié)核病史。主要表現(xiàn)為頭痛，全頭部脹痛，伴睡眠欠佳，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)發(fā)熱、寒戰(zhàn)，無(wú)咳嗽、咳痰，無(wú)肢體無(wú)力。查體：生命體征平穩(wěn)，神志清楚，言語(yǔ)流利，顱神經(jīng)未見明顯體征，四肢肌力5級(jí)，雙側(cè)腱反射（+），感覺系統(tǒng)及共濟(jì)檢查正常，雙側(cè)病理征（-）。頸抵抗，頜下2橫指，雙側(cè)克氏征（）。初步診斷： 定位診斷：腦膜系統(tǒng) 定性診斷：腦血管??？ 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染？壓力壓力mmH2OmmH2O性狀性狀有核有核細(xì)胞細(xì)胞10106/6/L L單核單核細(xì)胞細(xì)胞多核多核細(xì)胞細(xì)胞糖糖mmol/mmol/L

2、L氯化氯化物物Mmol/Mmol/L L蛋白蛋白g/Lg/L涂片涂片結(jié)核結(jié)核抗體抗體病毒病毒四項(xiàng)四項(xiàng)入院第二天100無(wú)色透明5080%20%2.91161.15陰性其他輔助檢查血常規(guī)：白細(xì)胞、中性粒及淋巴細(xì)胞正常。PPD試驗(yàn)：+胸部CT示：1.兩肺間質(zhì)性肺炎 2.右肺下葉小結(jié)節(jié)，建議隨診 3.縱膈淋巴結(jié)稍大 4.冠狀動(dòng)脈鈣化，心包積液。頭MRI示：右側(cè)基底節(jié)-放射冠區(qū)軟化灶，右側(cè)放射冠區(qū)小變性灶。壓力壓力mmH2OmmH2O性狀性狀有核有核細(xì)胞細(xì)胞10106/6/L L單核單核細(xì)胞細(xì)胞多核多核細(xì)胞細(xì)胞糖糖mmol/mmol/L L氯化氯化物物Mmol/Mmol/L L蛋白蛋白g/Lg/L涂片涂

3、片結(jié)核結(jié)核抗體抗體病毒病毒四項(xiàng)四項(xiàng)入院第二天100無(wú)色透明5080%20%2.91161.15陰性入院第八天150無(wú)色透明24290%10%1.31062.35陰性陰性診斷：結(jié)核性腦膜炎分枝桿菌屬本屬細(xì)菌的主要特點(diǎn)是細(xì)胞壁含有大量脂質(zhì)，主要是分枝菌酸。這和其染色性、生長(zhǎng)特性、致病性、抵抗力等密切相關(guān)。一般不易著色，若經(jīng)加溫或延長(zhǎng)染色時(shí)間而著色后能抵抗強(qiáng)脫色劑鹽酸乙醇的脫色，故又稱抗酸桿菌。該菌屬無(wú)鞭毛、無(wú)芽胞、不產(chǎn)生內(nèi)、外毒素，其致病性和菌體成分有關(guān)。引起的疾病都是慢性，并伴有肉芽腫。結(jié)核分枝桿菌主要菌體成分（1）類脂質(zhì)：含量高，含大量分枝菌酸，不易著色（2）蛋白質(zhì)：結(jié)核蛋白是變態(tài)反應(yīng)的反應(yīng)原

4、，結(jié)核菌素的主要成分是結(jié)核蛋白（3）糖類：如阿拉伯甘露聚糖、甘露聚糖等，一般認(rèn)為多糖是免疫反應(yīng)的抗原物質(zhì) 致病性致病性結(jié)核分枝桿菌不產(chǎn)生內(nèi)毒素和外毒素，引起組織損害的機(jī)制主要由結(jié)核桿菌誘發(fā)的細(xì)胞免疫反應(yīng)所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)和遲發(fā)性超敏反應(yīng)所致。結(jié)核分枝桿菌所致疾病所致疾病肺部感染肺外感染（約15%的肺結(jié)核合并肺外結(jié)核） 腦結(jié)核、腎結(jié)核、腸結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎、 淋巴結(jié)核、皮膚結(jié)核等 結(jié)核性腦膜炎約占肺外結(jié)核病的5-15%結(jié)核分枝桿菌概念結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎（tuberculous meningitis, TBM）是結(jié)核桿菌侵入蛛網(wǎng)膜下腔所引起的腦膜結(jié)核性炎癥改變，病變除累及軟腦膜外，蛛網(wǎng)膜、腦實(shí)

5、質(zhì)、腦血管也常常受累，是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性感染類型。TBM是一種重要的肺外結(jié)核，它在結(jié)核桿菌感染疾病中表現(xiàn)形式最嚴(yán)重，超過(guò)半數(shù)的患者死亡或致殘，病死率20-30% ，是結(jié)核病死亡最主要原因。 空氣飛沫肺泡肺泡腔、巨噬細(xì)胞肺、肝、脾、骨髓、腦、腦膜結(jié)核結(jié)節(jié)完全清除增殖、液化、擴(kuò)展?jié)摲≡罴膊“l(fā)生結(jié)核性腦膜炎發(fā)病機(jī)制結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎肺、骨、腎等結(jié)核腦表面的結(jié)核瘤或微小結(jié)核節(jié)（Rich focus）全身栗粒性結(jié)核血行播散直接蔓延一部分發(fā)病機(jī)制結(jié)核性腦膜炎病理生理結(jié)腦的炎癥變化主要見于腦底，在早期，未經(jīng)抗結(jié)核治療的腦膜以滲出性炎癥為主。如治療不規(guī)范，病變呈慢性經(jīng)過(guò)，則以增殖性病變?yōu)橹鳎B

6、底滲出物粘連，腦膜增厚，隨著病程遷延，纖維組織及肉芽組織的增生更為明顯。結(jié)核性腦膜炎病理生理腦膜的炎癥可沿軟腦膜的血管蔓延侵及腦實(shí)質(zhì)而引起腦膜腦炎，此外腦實(shí)質(zhì)還有結(jié)核結(jié)節(jié)及結(jié)核瘤形成。TBM早期即有腦血管改變，當(dāng)炎癥侵及腦動(dòng)脈內(nèi)膜，因炎性滲出，內(nèi)皮細(xì)胞增生，使管腔狹窄甚至閉塞，從而導(dǎo)致腦缺血，腦實(shí)質(zhì)軟化等?；壮氐难装Y滲出粘連可引起第四腦室和導(dǎo)水管的阻塞，發(fā)生梗阻性腦積水(約80病人可出現(xiàn))。TBM的病理改變不僅限于腦膜，也可見于腦、脊髓、脈絡(luò)叢、室管膜和血管。 TBM病變廣泛，從病理生理角度可以將其理解為全腦結(jié)核或全腦脊髓結(jié)核。結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎 ：腦底視交叉有灰白色斑塊狀滲出物。結(jié)核

7、性腦膜炎病理生理病理生理結(jié)核性腦膜炎 ：腳間池腦膜混濁，腦血管擴(kuò)張。結(jié)核性腦膜炎病理生理結(jié)核瘤 ：右小腦半球內(nèi)可見直徑2cm大的結(jié)核球，中心有干酪樣壞死。結(jié)核性腦膜炎病理生理結(jié)核瘤 ：右前葉見包膜完整團(tuán)塊，呈干酪樣壞死。結(jié)核性腦膜炎臨床表現(xiàn)結(jié)核性腦膜炎多隱襲起病，慢性病程，也可急性或亞急性起病。結(jié)核中毒癥狀腦膜刺激癥狀和顱內(nèi)壓增高 早期輕中度 1-2周 晚期明顯升高腦實(shí)質(zhì)受損 4-8周腦神經(jīng)損害 視神經(jīng)、動(dòng)眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)常受累 臨床表現(xiàn)結(jié)核性腦膜炎老年人TBM特點(diǎn)：腦膜刺激癥狀和顱內(nèi)壓增高不明顯，部分病人腦脊液變化不典型，但易在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上出現(xiàn)結(jié)核性動(dòng)脈炎導(dǎo)致腦梗死常見。 影

8、像學(xué)腦膜強(qiáng)化梗阻性腦積水腦梗死結(jié)核瘤結(jié)核性腦膜炎結(jié)核性腦膜炎顱底信號(hào)強(qiáng)化結(jié)核性腦膜炎 左側(cè)小腦半球結(jié)核瘤。MRI示T1加權(quán)（左圖）為略高信號(hào)，T2加權(quán)（右圖）為低信號(hào)，周圍為水腫帶包繞。結(jié)核性腦膜炎顱內(nèi)結(jié)核瘤 結(jié)核性腦膜炎顱內(nèi)結(jié)核瘤顱內(nèi)結(jié)核瘤圖1-4：腦干結(jié)核瘤圖5、6：多發(fā)結(jié)核瘤結(jié)核性腦膜炎腦脊液檢查項(xiàng)目1、常規(guī)腦脊液2、細(xì)菌學(xué)檢查3、免疫學(xué)方法4、分子生物學(xué)1、常規(guī)腦脊液檢查腦脊液壓力通常明顯升高。腦脊液性狀：常見表現(xiàn)為腦脊液澄清、淡黃色至黃色，靜置后標(biāo)本表面可以形成蜘蛛網(wǎng)樣的膜，被認(rèn)為是結(jié)核性腦膜炎最具特征性的表現(xiàn)。腦脊液中葡萄糖含量可中度降低，而且在不治療的情況下葡萄糖含量呈進(jìn)行性下降

9、。大多數(shù)患者的腦脊液蛋白質(zhì)含量明顯升高。氯化物的改變不如葡萄糖降低的診斷價(jià)值大。臨床上有些患者腦脊液中葡萄糖、氯化物和蛋白質(zhì)僅輕度異常，甚至在正常范圍內(nèi)，但正常項(xiàng)目不應(yīng)超過(guò)1項(xiàng)，若2項(xiàng)或以上生化指標(biāo)均正常者則不支持結(jié)核性腦膜炎的診斷。細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)腦脊液細(xì)胞總數(shù)少有1000/mm3 以上者。早期亦可有中性粒細(xì)胞的少量增多。其細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)為整個(gè)病程中的中性粒細(xì)胞、激活淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的并存。經(jīng)有效治療后，中性粒細(xì)胞下降較細(xì)菌性感染為快，較病毒性感染為慢。如有中性粒細(xì)胞的增多或再現(xiàn)，提示病情加重或復(fù)發(fā)。結(jié)核性腦膜炎2 2、細(xì)菌學(xué)檢查、細(xì)菌學(xué)檢查直接圖片染色 抗酸桿菌 羅氏培養(yǎng)基 花菜狀菌落結(jié)核性腦膜炎3

10、、免疫學(xué)方法抗體（IgG，IgM) （1）方法主要有:酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA） 、斑點(diǎn)免疫金滲濾法以及免疫印跡法。（2）結(jié)核抗原的選擇至關(guān)重要。目前常用的抗原性物質(zhì)有3種: a 結(jié)核菌蛋白; b 結(jié)核菌胞壁脂多糖; c 結(jié)核菌體。如A-60，阿拉伯糖甘露糖脂（LAM）（3）不同的抗原對(duì)結(jié)腦診斷的敏感性和特異性不同。（4）在結(jié)核桿菌未能使機(jī)體產(chǎn)生足夠高的抗抗分支桿菌-60抗原IgG和IgM抗體、免疫力低下患者或使用免疫抑制劑等情況下，此抗體可能會(huì)出現(xiàn)假陰性結(jié)果。結(jié)核性腦膜炎4、分子生物學(xué)方法聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)（1）美國(guó)Getus公司1985年創(chuàng)建該技術(shù)。（2）PCR技術(shù)可檢測(cè)到低至10

11、100fg的結(jié)核菌DNA，相當(dāng)于120個(gè)結(jié)核菌，具有高敏感性，是診斷結(jié)核性腦膜炎最有前途的方法。然而Meta分析顯示:核酸擴(kuò)增診斷結(jié)核性腦膜炎特異性為98%，敏感性僅為56%。（3）CSF中結(jié)核菌的數(shù)量與PCR陽(yáng)性率呈正比,送檢標(biāo)本量少是PCR假陰性的主要原因。外界因素也可引起PCR假陽(yáng)性，所以使用PCR診斷有一定局限性。結(jié)核性腦膜炎其它其它結(jié)核菌素試驗(yàn)血沉：增快血白細(xì)胞：減少、正常、增多血電解質(zhì)：低鈉、低氯胸部影像學(xué)檢查結(jié)核性腦膜炎治療藥物治療鞘內(nèi)注藥外科治療結(jié)核性腦膜炎治療常用的細(xì)胞內(nèi)外殺菌藥(全殺菌劑)有：異煙肼(H)、利福平(R)；細(xì)胞外殺菌藥:鏈霉素(S)細(xì)胞內(nèi)殺菌藥:吡嗪酰胺(z)

12、抑菌藥有:乙胺丁醇(E)等其中異煙肼和吡嗪酰胺均易透過(guò)血腦屏障且殺菌力很強(qiáng)。其中異煙肼和利福平療效最佳，前者干擾結(jié)核桿菌細(xì)胞壁的合成，后者干擾mRNA合成，是抗結(jié)核一線藥物中的首選。1、常用藥物氧氟沙星可以作用于細(xì)菌DNA回旋酶,從而抑制DNA回旋酶A亞單位、從而抑制細(xì)菌DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。易透過(guò)BBB，CSF濃度達(dá)血清濃度70%以上。結(jié)核性腦膜炎治療常用藥物化療原則早期、聯(lián)合、適量、規(guī)則、全程結(jié)核性腦膜炎治療聯(lián)合用藥（1）聯(lián)合用藥的意義在于提高療效及有效控制耐藥、耐多藥TB菌株感染,防治疾病的遷延與復(fù)發(fā)。（2）聯(lián)合用藥的原則是在強(qiáng)化治療期(一般為23個(gè)月),選用易于透過(guò)血腦屏障(BBB)的殺菌

13、藥物34種或其中有一種抑菌藥物(即三聯(lián)或四聯(lián)用藥)。在鞏固治療期(一般為1024個(gè)月),選用至少一種殺菌藥物,同時(shí)輔以一種抑菌藥物。結(jié)核性腦膜炎治療適量、規(guī)則、全程用藥（1）藥物劑量是否充分,直接影響到療效。因此,應(yīng)在充分考慮藥物毒副作用的前提下,足量用藥。（2）盡管近年來(lái)WHO推薦抗TB的短期治療方案,但對(duì)于TBM則不同于一般TB,仍主張較長(zhǎng)療程。一般應(yīng)不少于1年,原則上應(yīng)達(dá)到2年,兒童也不應(yīng)少于12個(gè)月。結(jié)核性腦膜炎治療國(guó)內(nèi)化療方案 我國(guó)學(xué)者主張聯(lián)合應(yīng)用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，存在乙胺丁醇禁忌證者可換用鏈霉素。（1）異煙肼：由于80%的國(guó)人為異煙肼快代謝型，此類型人群的血及腦脊

14、液藥物濃度僅為慢代謝型者的20-50%。為了提高腦脊液中的藥物濃度，成人異煙肼劑量需增至 0.6-1.2g/d；兒童為20-25mg/(kg.d) 。最初的1-3個(gè)月給藥方式為靜脈滴注; 待患者病情穩(wěn)定后改為口服，治療3個(gè)月后酌情減量繼續(xù)服用 9個(gè)月后減至 0.3g/d ，直至治療1-1.5年停藥。由于藥物用量較大，可分為每天 2次給藥。為減少周圍神經(jīng)炎的發(fā)生率，治療期間可合用維生素B6 。結(jié)核性腦膜炎治療國(guó)內(nèi)化療方案（2）利福平：0.45g/d晨起飯前1h空腹頓服，共治療 9-18個(gè)月。（3）吡嗪酰胺：1. 5g/d ，分3次口服，若有關(guān)節(jié)酸痛等痛風(fēng)癥狀時(shí)可減量或暫停，療程為3-4個(gè)月。由于

15、異煙肼、利福平和吡嗪酰胺等藥物均可造成患者肝功能損害，故治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝臟功能。（4）乙胺丁醇：成人0.75-1g/d，頓服或分次服用。約有5%患者服藥后可出現(xiàn)球后視神經(jīng)炎，停藥后視神經(jīng)損害可自行恢復(fù)。結(jié)核性腦膜炎治療腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素作為結(jié)腦治療的輔助用藥早在1950年就開始使用, 其具有減輕感染中毒癥狀、抑制結(jié)締組織增生、防治蛛網(wǎng)膜粘連、減輕腦水腫、降低CSF蛋白等治療作用。用法：地塞米松25mg靜注；每6小時(shí)一次，連用一周，然后逐漸減量，療程為三周；或強(qiáng)的松3060mg日，頓服連用三十天，然后逐漸減量，不宜減量過(guò)早過(guò)快，以免引起反跳現(xiàn)象2、腦脊液置換及鞘內(nèi)注藥在常規(guī)抗結(jié)核藥

16、物治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用CSF置換經(jīng)鞘內(nèi)注藥的方法，可以充分稀釋CSF，減輕炎癥反應(yīng)，減少滲出，促進(jìn)血液與腦脊液循環(huán)，促進(jìn)蛋白等物質(zhì)的吸收，縮短療程，改善預(yù)后。結(jié)核性腦膜炎CSF置換術(shù)當(dāng)CSF蛋白3/時(shí),為防止進(jìn)一步蛛網(wǎng)膜粘連,可經(jīng)腰穿釋放CSF510,后緩慢注入生理鹽水510,如此反復(fù)排出與注入,35次作為一次治療,每周可行34次治療。最后一次放出腦脊液后注入等體積藥物(生理鹽水、異煙肼50100、地塞米松5),注入時(shí)反復(fù)抽取腦脊液稀釋藥物并緩慢地注入鞘內(nèi)(10以上)。根據(jù)病情,每周置換注藥23次。結(jié)核性腦膜炎3、外科治療腦室引流術(shù)主要用于:(1)顱內(nèi)高壓(2.94),且經(jīng)抗TB、降顱壓治療

17、2周無(wú)緩解者。(2)腦疝或腦疝前期征象。(3)腦CT或MRI示腦積水明顯。對(duì)于重癥病例,可于腦室引流管注入INH(100+地塞米松2)或SM,此法可使腦室內(nèi)藥物濃度大為提高,有報(bào)告稱可高于肌肉注射時(shí)數(shù)十至數(shù)百倍。除應(yīng)注意無(wú)菌操作,避免繼發(fā)感染外,引流管與側(cè)腦室之間在高度上要保持一定的落差(一般為15左右),且不宜長(zhǎng)時(shí)留置,以免感染,一般以35為宜。對(duì)于梗阻性腦積水,可在充分抗TB藥物治療基礎(chǔ)上,行腦室腹腔分流術(shù)。結(jié)核性腦膜炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核瘤其它病理變異型：囊性結(jié)核瘤、結(jié)核性腦膿腫可見于大腦半球、基底節(jié)、小腦半球和腦干，兒童幕下比成人常見70%以上多發(fā)偶爾結(jié)核瘤發(fā)生于結(jié)核性腦膜炎治療過(guò)程中或治療以后，大部分結(jié)核瘤和結(jié)核性腦膜炎不同