四安定的工藝技術方案

1、四安定的工藝技術方案1.國內(nèi)外工藝技術概況2011年地西泮片曾用名：安定片產(chǎn)量（產(chǎn)值）地區(qū)分布統(tǒng)計圖2.工藝技術方案的比較與選擇3.所選工藝技術方案的可行性、可靠性和先進性，以及技術來源和技術依托4.主要工藝設備和裝置的選擇及說明設備一覽表編號設備名稱材料規(guī)格型號生產(chǎn)能力數(shù)量(套)1高速混合制粒機不銹鋼GHL-250100kg/次12高效沸騰干燥機不銹鋼GFG-30050-100kg/批13旋轉壓片機不銹鋼ZP37A15.9萬片/小時44旋轉式數(shù)片灌裝機不銹鋼XSG48瓶/分15三維運動混合機不銹鋼SYH-600300kg16二維運動混合機不銹鋼EYH-40001000kg17快速整粒機不銹鋼

2、KZL-200100-500kg/小時18旋振篩不銹鋼ZS-650180-2000kg/小時19萬能粉碎機不銹鋼30B100-300kg/小時110回轉式自動塞紙機不銹鋼SZ4545瓶/分111自動理瓶機不銹鋼LPJ-80瓶/分112鋁箔封口機不銹鋼LBF-60瓶/分113圓盤定位式旋蓋機不銹鋼XS-60瓶/分1稱量和預處理從質量部門批準的供貨單位購進原輔材料。原輔料須檢驗合格由質量部門放行后，方可使用。原輔料生產(chǎn)商的變更應通過小樣試驗，必要時須通過驗證。 物料應經(jīng)緩沖區(qū)脫外包裝或經(jīng)適當清潔處理后才能進入備料室。原輔料備料室的環(huán)境和空氣潔凈度與生產(chǎn)一致,并有捕塵和防止交叉污染措施。 原輔料使用

3、前應目檢，核對毛重。 稱量用的衡器應定期校驗，做好校驗記錄，并在已校驗的衡器上貼上合格證，稱量衡器使用前應由操作人員進行校正。篩網(wǎng)每次使用前后，應檢查其磨損和破裂情況，發(fā)現(xiàn)問題要追查原因并及時更換。 配料、混合 配料前應按領料單先校對原輔料品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)廠家、包裝情況。 按處方量將地西泮、淀粉、糊精分別稱量，盛放在清潔的容器內(nèi)，容器內(nèi)外都應有標簽，寫明物料品名、批號、重量、日期和操作者姓名。 將稱量好的原輔料按等量遞加法混合后再加入三維運動混合機內(nèi)。充分混合15分鐘。 按處方量配制35%-37%的乙醇，盛放于不銹鋼桶內(nèi)。 處方計算、稱量及配料、投料必須復核，操作者及復核者均應在記錄上簽

4、名。 制粒采用高速混合制粒機制粒。使用的容器、設備和工具應潔凈，無異物。將混合好的料加入高速混合制粒機內(nèi)。按工藝要求設定干混時間2分鐘。 加入配制好的粘合劑，設定濕混時間4分鐘，粘合劑要分次加入，不要一次加完，要經(jīng)常觀察顆粒的軟硬程度。 攪拌槳和制粒刀的速度要由低速到高速，嚴格進行控制，一個批號制的顆粒的松緊度要一致。 當混合制粒結束時，徹底將混合器的內(nèi)壁和蓋子上的物料刮擦干凈，以減少損失，消除交叉污染的風險。清場：制粒崗位按清場SOP進行清場，并填寫生產(chǎn)記錄。制粒時可能發(fā)生的問題及處理方法：顆粒松散無粘性主要是粘合劑加量不夠，或攪拌時間短，可適當增加粘合劑用量，或適當增加攪拌時間。粘合劑加量

5、過多，粒太硬需要把料倒出后，涼至半干，再進行制粒。本品主藥含量少，宜采用遞加法投料。干燥在高效沸騰干燥機中進行干燥。嚴格控制干燥溫度控制在50-65。顆粒水分控制在1%-3%之間。否則，高了易粘沖，低了易裂片。嚴格控制干燥溫度，防止顆粒融熔、變質，并定時記錄溫度。應定期檢查干燥溫度的均勻性。清場：制粒崗位按清場SOP進行清場，并填寫生產(chǎn)記錄。干燥過程中可能發(fā)生的問題及處理方法濕粒制成后，應立即進行干燥，放置過久，易受壓變形或結塊。干燥進程中應特別注意控制干燥溫度，過高可引起顆粒變色和藥物變質。干燥進程中溫度應逐步升高，否則顆粒表面干燥后結成一層硬膜，而影響顆粒內(nèi)部水份的蒸發(fā)，使顆粒表面變黃，造

6、成顆粒片面有斑點。整粒、混合 在整粒機用14目不銹鋼網(wǎng)整粒，其顆粒要大小均一，顆粒率要求在65%-75%。 如果顆粒過硬或過大，可重新再過一遍。 干粒加硬脂酸鎂混勻，采用二維混合機進行總混，每混合一次為一個批號?；旌蠙C內(nèi)的裝量一般不宜超過該機總容積的三分之二。 混合好的顆粒裝在潔凈的容器內(nèi)，容器內(nèi)、外均應有標簽，寫明品名、規(guī)格、批號、重量、日期和操作者等，及時送中間站貯存，填寫半成品進站記錄和半成品請驗單監(jiān)測規(guī)定項目。清場：按清場SOP進行清場，并填寫生產(chǎn)記錄。中間站中間站必須有專人負責驗收、保管半成品。按品種、規(guī)格、批號明顯標志，加蓋分區(qū)存放。并按作業(yè)計劃向各工序發(fā)放，做好記錄。顆粒存放在顆

7、粒中轉站，外包裝為不銹鋼桶，內(nèi)套無毒塑料袋，袋口扎緊，不銹鋼桶加蓋。統(tǒng)一管理車間半成品的各種周轉容器及盛具。各工序使用后的容器及盛具退回中間站后要檢查，清洗并烘干后才能再使用。壓片 用5.5mm的淺凹沖壓片，理論片重為0.083g。 壓片室與外室保持相對負壓，粉塵由吸塵裝置排除。 壓片工段應設沖模室，由專人負責沖模的核對、檢測、維修、保管和發(fā)放。建立沖模使用檔案和沖模清潔保養(yǎng)管理制度，保證沖模質量，提高沖模使用率。沖模使用前后均應檢查品名、規(guī)格、光潔度，檢查有無凹槽、卷皮、缺角、爆沖和磨損，發(fā)現(xiàn)問題應追查原因并及時更換。為防止片重和厚度差異，必須控制沖頭長度。 壓片前應試壓，并檢查片重、硬度、

8、厚度、脆碎度和外觀，測含量、溶出度和均勻度。符合要求后才能開車，開車后應定時（每隔15分鐘）抽樣檢查平均片重，確保片重差異在允許范圍內(nèi)。壓片機的加料宜采用密閉加料裝置，減少粉塵飛揚。壓片機應有吸塵裝置，除去粉塵。 壓制好的半成品放在清潔干燥的容器中，容器內(nèi)、外都應有標簽，寫明品名、規(guī)格、批號、重量、操作者和日期，然后送中間站貯存，填寫半成品進站記錄。 清場：壓片崗位按清場SOP進行清場，并填寫生產(chǎn)記錄。9 壓片過程中取出供測試或其他目的之藥片不應放回成品中。壓片時可能發(fā)生的困難及處理方法： 松片：松片在壓片操作中時常發(fā)生，片劑置于中指與食指之間，如用拇指輕壓即碎裂，或放入空瓶內(nèi)，輕輕振搖即碎裂

9、者稱之為松片，究其原因可分以下幾點： 壓片時壓力不足。由于壓片時壓力不足，不能使顆?；ハ嗝芮姓辰Y，如適當加大壓力，即可克服松片現(xiàn)象，但壓力不可過大，以免導致片劑崩解困難或產(chǎn)生裂片，故壓力必須適宜。 因顆粒不合要求所引起的松片 粘合劑或濕潤劑用量不足或選擇不當導致所制得的顆粒質松，細粉較多，壓片時即使加大壓力亦不能克服，只有另選粘性更加強有力的粘合劑或濕潤劑重制顆粒。 原料過于干燥。 操作不當，例如由于粉末堵塞下沖而不能動，裝的顆粒少。裂片：裂片亦稱頂裂，即片劑壓成后，一經(jīng)振動或放置后，即自片腰中部分裂成二片或三片的現(xiàn)象。 壓力過大：壓力過大，顆粒受壓力增加，膨脹程度亦增加，粘合劑的結合力，能抑

10、制其膨脹，故造成裂片，應減低壓力處理。 上沖與?？撞缓弦?。使用日久的沖模，日漸磨損，導致上沖與?？孜呛喜徽?，上沖帶有尖銳向內(nèi)的卷邊，壓力便不勻使片子的部分受壓過大，而造成頂裂或模圈走樣變形，其情況大致有三種：?？變?nèi)部傾斜，形成上大下小。 ?？變?nèi)徑中部稍大，而兩端小，則在片劑頂擊?？讜r裂片。?？變?nèi)徑中部較小而兩端較大，則不易裂片。壓片機轉速過快，片劑受壓時間過短，使片子突然受壓而緊縮，接著又突然發(fā)生膨脹而裂片。粘合劑或濕潤劑選擇不當，制粒時粘合劑及濕潤劑過少，粘性不足則顆粒干燥后，細粉較多時則干顆粒太堅硬，可造成崩解困難，片面麻點，故加入粘合劑要適當，如細粉過多，可篩出少許，顆粒太硬，應返工

11、重新制粒并追加崩解劑。顆粒不合要求，質地疏松，細粉過多而造成裂片，改進方法應調整粘合劑的濃度與用量，改進制粒方法或將結晶體粉碎制粒，加以克服。纖維性藥物所成的顆粒，所壓成的片劑常易發(fā)生裂片，需在制粒時，加用糖粉，在制粒時部分糖粉溶化，被纖維吸收，可減少纖維的彈性。粘沖：一般發(fā)生在上沖，沖頭或?？渍秤蟹勰┗蚣毩r所壓出之片劑表面有凹痕或邊緣現(xiàn)缺口，非但影響片子外觀，亦常使主藥含量不足，其原因為：新制沖頭在用時表面不光滑或因沖頭長久使用，或在保存及裝入機體時不慎，而使沖頭表面發(fā)生碰撞，倒致沖頭遭受損壞，易在壓片過程中產(chǎn)生粘沖現(xiàn)象，故應將新用沖頭仔細磨光。表面刻有圖案或字體的沖頭在壓片時，及時清涮紋

12、路或適當涂潤滑劑，減少粘沖現(xiàn)象。顆粒中潤滑劑用量不足。潤滑劑的主要作用，即為避免粘沖現(xiàn)象，故用量不足即可發(fā)生粘沖現(xiàn)象?？杉尤胱懔康臐櫥瑒?，并應混合均勻。如加過多將發(fā)生裂片現(xiàn)象，所以用量要適當。顆粒不干或受潮：顆粒干燥至一定程度，如其中水分過多將出現(xiàn)粘沖，干顆粒受潮后可使?jié)櫥饔脺p低而發(fā)生粘沖現(xiàn)象，尤其是原料中含有易吸水或粘性物質，或含有多量細粉者，更易吸潮、發(fā)粘。故烘干顆粒應密閉保存。處理方法：可將濕顆粒再烘干后壓片。若再粘沖時，可再在機械上酌加潤滑劑。片重差異增加：壓片過程中，重量差異不能超出藥典所規(guī)定的限度方為合格，但在壓片過程中，常發(fā)現(xiàn)片重差異增加，其原因為：加料斗與刮粉器不平衡：在使用

13、多沖雙軌旋轉式壓片機時，其前后各裝有一只加料斗與刮粉器，如裝時不平衡，則可造成一只加料斗中顆粒落下的速度快，而刮粉器上堆積的顆粒多；另一只加料斗中顆粒，落下的速度較慢，而刮粉器上堆積的顆粒少，故易造成顆粒加入?？讜r不平衡，而造成片重差異增加。處理方法是：可調整加料斗與刮粉器的位置，使兩加料斗中顆粒相似，使顆粒能均勻地加入模內(nèi)。加料斗中顆粒過少，或顆粒落下不勻：加料斗中顆粒裝量的多少，可影響其中顆粒落入刮粒器上顆粒的多少，如填入?？字械牧坎蛔?，致壓出片重量減輕，故加料斗中的顆粒應保持一定數(shù)量。加料斗堵塞。在壓片時如所用的顆粒細小，有粘性或過濕，可能系因加料斗裝得過滿，易使加料斗飼粒器堵塞，流動不

14、暢，使填充?？椎臄?shù)量不等，導致片重差異增加。處理方法：可將加料斗飼粒管稍加擴張，并在加顆粒時避免過滿，防止堵塞。 刮粉器堵塞。顆粒中偶有棉紗頭或藥料等異物，混入顆粒而落于刮粉器時，亦能使加入?？椎念w粒減少，影響片重，若遇片重突然減輕時，應立即停車檢查。顆粒引起片重變化。顆粒過濕，細粉過多，顆粒相差過大，以及顆粒中潤滑劑不足，亦均能引起片重差異的變化，應予注意。產(chǎn)生片重變化的原因，絕大多數(shù)系由于壓片機產(chǎn)生故障，或工作上疏忽所造成；故在壓片過程中，應該做好機件保養(yǎng)工作，詳細檢查機件有無損害，并每隔一定時間（15分鐘）稱片重一次，使片重準確。變色或表面有斑點:片劑制成后，有時發(fā)生變色或表面出現(xiàn)斑點，

15、不僅有礙美觀，且影響質量和療效，此種情況的產(chǎn)生多系主藥發(fā)生變化所致，其原因如下:顆粒污染：壓片時，上沖與下沖多涂以油類潤滑劑，用時，因上沖加油過多，則油垢可因沖頭的上下移動而流下，使顆粒污染，致片劑表面發(fā)生油斑或其它斑點，故操作時應隨時注意顆粒中有無異物，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)立即停車檢查。沖頭與模圈發(fā)生磨擦，裝置模圈位置不正時，在壓片過程中，由于沖頭與?？變?nèi)壁相磨擦，致有金屬油屑落下，附著藥片邊緣四周，發(fā)生黑色條紋或黑斑，需立即停車調整位置。主藥結晶過大可產(chǎn)生斑點，處理方法：先將主藥粉碎制粒烘干后壓片。 濕顆粒干燥不當，顆粒本身也存在顏色不同，壓出的片子也會有斑點。 刮粉器底部與轉合平面發(fā)生磨擦：如果刮粉

16、裝置過低，易使其底部與轉臺平面接觸而發(fā)生磨擦，由于磨擦，而有細的金屬粉末隨顆粒填入?？字?，則壓出的藥片表面即發(fā)現(xiàn)黑紋或斑點，應將刮粉器裝置的位置略加提高，即可克服。疊壓現(xiàn)象：正常壓片時，下沖每次下降時所填顆粒經(jīng)上沖壓制成片后，必須推出方可填充新顆粒，如因機件發(fā)生故障，在第一片尚未推出，即繼續(xù)填充顆粒，即發(fā)生疊壓現(xiàn)象，此時上沖即陷入模孔中不能移動，須將下沖調節(jié)器放松，減低壓力后，取出再調整片重，發(fā)生疊壓現(xiàn)象，須立即停車調整，否則常使機件損壞。不易崩解：片劑壓成后，如崩解時限不合格，多因壓力過大，粘合劑、潤滑劑、崩解劑等用量不適當或顆粒過硬過干等因素所致，已于前述。應根據(jù)原因加以處理。包裝包裝基本

17、要求：待包裝藥品在貯存、運送過程中，應有妥善的防塵、防潮、防菌和安全措施。待包裝或已包裝的藥品，應按品種，批量的不同，分別貯存，一個包裝間不可同時包裝兩種藥品（包括不同規(guī)格），每批包裝結束時應保證做好清場工作，防止混藥，交叉污染。 包裝材料的選用應符合國家藥品監(jiān)督管理局藥品包裝用材料容器管理辦法（暫行）的規(guī)定，在使用前應經(jīng)預處理：棕色玻璃瓶、白色塑料瓶直接接觸藥品的內(nèi)包裝材料應與藥品不起作用，并采取適當方法清潔消毒后干燥密閉保存。瓶盒內(nèi)所用襯墊物應起防震、防潮保護作用。各類包裝必須加封口、封簽以示原裝，標簽必須準確。用數(shù)片機包裝。數(shù)片用具應專人檢查、清洗、保管和發(fā)放。包裝瓶瓶蓋除去外包后，消毒

18、處理進入內(nèi)包間。包裝瓶內(nèi)填充物（紙脫脂棉干燥劑），經(jīng)處理進入內(nèi)包間。裝好片子的塑料瓶塞紙密封旋蓋后，計數(shù)通過傳遞窗傳遞到外包裝室。外包裝室貼簽放入說明書、裝箱單裝箱，打包捆扎。對包裝標簽的品名、規(guī)格、批號、有效期等必須復核校對。包裝結束后，應準確統(tǒng)計標簽的實用數(shù)、損壞數(shù)及剩余數(shù)，與領用數(shù)相符。剩余標簽和報廢標簽按規(guī)定處理。包裝全過程QA監(jiān)督員應隨時檢查包裝質量。要求貼簽端正、批號正確、密封墊平整嚴密、裝箱數(shù)量準確及外箱文字內(nèi)容清晰正確。入庫管理員根據(jù)批包裝記錄，減去取樣數(shù)填寫產(chǎn)品入庫單，入庫待驗，交倉庫初驗，指定地點按批號、品種分開堆放。8.8.8 清場：現(xiàn)場生產(chǎn)在換批號或更換品種、規(guī)格時，需

19、按清場SOP進行徹底清場，并填寫生產(chǎn)記錄。清場合格后應掛標示牌，清場合格證應納入批記錄。5.工藝流程圖和生產(chǎn)車間布置的說明5.1生產(chǎn)工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分示意圖為D級區(qū)為一般生產(chǎn)區(qū)原輔料稱 量混 合粘合劑制 粒沸騰干燥整 粒潤滑劑崩解劑中 轉總 混中 轉壓 片暫 存分 裝去 皮包 裝包裝材料內(nèi)包裝材料入 庫 5.2生產(chǎn)車間布置說明技術安全a) 嚴格按照工藝規(guī)程規(guī)定進行生產(chǎn)，熟練掌握標準操作規(guī)程的每個操作要領，不得任意更改。b) 新產(chǎn)品投產(chǎn)時，生產(chǎn)技術質量監(jiān)督部門應在場對關鍵崗位進行指導和監(jiān)督生產(chǎn)人員的操作，車間主任和技術負責人參加全過程的操作，并對監(jiān)控點進行核對。c) 生產(chǎn)設備在使用前應先檢查

20、，必要時作空機試驗，正常后再進行生產(chǎn)，生產(chǎn)結束后，要把設備清潔干凈，摩擦部件要按規(guī)定加油拆洗。d) 壓力容器、管道、閥門要小心操作，不可使壓力超過規(guī)定，要按規(guī)定定期檢查容器，做耐壓測試，并做記錄。e) 各車間要設有安全小組、義務消防隊，車間及倉庫配備消防器材及泡沫滅火器。操作室內(nèi)嚴禁煙火。f) 機器旋轉部位應有防護罩。g) 電器設備要定期檢查，電線開關不得裸露，管道破損時要及時修理或更換，不得受潮，不得用濕手去碰電器開關。廠內(nèi)設有變壓器，車間內(nèi)應設總空氣開關，不準車間內(nèi)的電線外漏，以防操作人員觸及。h) 加熱容器，管道要有隔熱保溫設施，防止燙傷。i) 禁止用鐵錘或類似工具敲打包裝機、管道等。j

21、) 發(fā)生安全事故后，要立即報告有關領導，事后寫出詳細的事故報告。k) 新工人上崗位操作前，要經(jīng)過培訓，并有上崗證。l) 生產(chǎn)過程中各工序必須層層嚴格把關，不合格的半成品不得流入下工序；未取得檢驗合格報告的成品不準出廠。m) 換批號或更換生產(chǎn)品種規(guī)格前，應按要求認真進行清場，取得“清場合格證”后方可轉入下一品種或規(guī)格的生產(chǎn)；清場合格證隨生產(chǎn)記錄一起保存。n) 檢修的設備，如果需要用電焊氣割時，對易燃物品（如汽油等）應予以分離隔絕，妥善安放。周圍場地用水沖等，要切實做好防范措施。勞動保護a) 紫外燈或臭氧發(fā)生器必須在下班后滅菌，不準在上班時間滅菌。b) 要按GMP規(guī)定，定時開動空調機，使車間內(nèi)的濕度、溫度等環(huán)境條件符合規(guī)定。c) 防塵設備：粉碎等高塵工序應安裝吸塵裝置以降塵。d) 崗位操作人員每年體檢一次。e) 按不同工種，每半年進行一次勞動安全教育。f) 按不同工種，及時發(fā)放勞動保護用品，對高溫作業(yè)崗位的勞動保護，按有關規(guī)定執(zhí)行。g) 企業(yè)的安全生產(chǎn)組織每月對生產(chǎn)車間的安全生產(chǎn)檢查一次，每年考核班組的情況。工藝衛(wèi)生執(zhí)行的管理規(guī)程及清潔規(guī)程編號如下表：（具體內(nèi)容參見各項目下規(guī)程）序號