藥物毒理學(xué)復(fù)習(xí)要點

1、第二章藥物毒性代謝動力學(xué)1 .毒代動力學(xué)的 研究目的：1）.描述藥物在動物的全身暴露及其與毒性劑量和時間的關(guān)系；2）了解毒性研究中藥物暴露量與毒理學(xué)結(jié)果之間的關(guān)系；3）描述重復(fù)給藥的暴露延長對代謝過程（包括代謝酶）的影響；4）評價藥物在不同種屬、性別、年齡、生理及病理狀態(tài)下的毒性反應(yīng)；5）評價毒理學(xué)試驗間的關(guān)聯(lián)性、毒理學(xué)實驗與藥效學(xué)試驗的關(guān)聯(lián)性、毒理學(xué)結(jié) 果對臨床試驗特別是臨床 I期試驗的支持作用；6）闡明藥物的制毒機制和毒性發(fā)生、發(fā)展 規(guī)律；7）為進一步的非臨床毒性研究設(shè)計和臨床試驗的給藥劑量設(shè)置和藥物的安全性評價 提供資料。2 .毒代動力學(xué)的 研究內(nèi)容：1）單次給藥毒性研究：即急性毒性研究

2、，指動物一次（或 24h內(nèi)多次）給予受試物后， 一定時間內(nèi)所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。單次給藥的毒性研究一般用兩種嚙齒類動物或一種嚙齒類和一種非嚙齒類動物。常用的方法有：最大耐受量法、最大給藥量法、半數(shù)致死量法、固定劑量法、序貫法、近似致死劑量法和積累劑量設(shè)計法。（前四種方法常用于嚙齒類動物，后兩種方法主要用于非嚙齒類動物）2）重復(fù)給藥毒性研究：也稱長期毒性研究，通過長期的重復(fù)給藥顯示動物的毒性，預(yù)測 藥物可能對人的不良反應(yīng)，降低其臨床用藥風(fēng)險。重復(fù)給藥毒代動力學(xué)研究的信息：全身暴露情況、性別和種屬差異、劑量相關(guān)性、蓄積程度、肝藥酶的變化等。一般先提供4周給藥的毒代動力學(xué)資料，以支持一期臨床研究。然后在

3、嚙齒動物（如大鼠）進行可長達6個月月和非嚙齒動物（如 Beagle犬）9個月（國內(nèi)）或12個月（國外）的進 一步的重復(fù)給藥毒性的毒代動力學(xué)研究。進彳f 4周給藥的肚帶動力學(xué)研究，一般在給藥的首日、 末日和4周期間測定各劑量組合對照組的藥物濃度，觀察 AUC和穩(wěn)態(tài)濃度的變化。采樣時間可根據(jù)毒代動力學(xué)而定，但通常是 給藥后 0.5、1、2、4、8、12、24h。3）組織分布研究4）遺傳毒性研究5）致突變、致畸、致癌試驗6）生殖毒性研究：主要研究藥物對生殖能力、胚胎和胎兒生長發(fā)育及分娩前后動物的影 響。3 .房室模型復(fù)雜的房室模型可由一個中央室連接數(shù)個外周室組成。方式的歸屬與器官、組織的血流量、生物

4、膜的通透性以及藥物的性質(zhì)有關(guān)，而不代表體內(nèi)真正的解剖位置。常見的有一室模型、二室模型和三室模型，并配以相應(yīng)的數(shù)學(xué)方程式。4 .主要參數(shù)：消除率、速率常數(shù)、消除半衰期、表觀分布容積、曲線下面積、生物利用度、 藥峰濃度、達峰時間、穩(wěn)態(tài)濃度、峰濃度和谷濃度、蓄積因子。5 .毒代動力學(xué)研究的試驗設(shè)計原則1）藥物暴露2）采樣時間和采血量：通常的采樣時間在給藥后0.5、1、2、4、8、12和24h。嚙齒動物通常采血0.250.5ml/d ,而非嚙齒動物為 1ml/d。3）給藥劑量：一般先進行預(yù)實驗，在此基礎(chǔ)上確定高、中、低3個劑量。低劑量：常相當于人擬用的高劑量或動物實驗的有效劑量；中劑量：出現(xiàn)輕微毒性的

5、劑量，通常是低劑量暴露的合適倍數(shù)和高劑量暴露的合適分數(shù)。高劑量：出現(xiàn)明顯毒性的劑量。4）動物數(shù)5）給藥途徑：改變給藥途徑時應(yīng)比較兩種給藥途徑下原藥和/或其代謝物（AUC和Cmax）的全身暴露。6）性別和年齡：有些藥物在體內(nèi)的代謝存在性別差異，應(yīng)分別進行雌雄動物體內(nèi)的毒代 動力學(xué)研究。兒科用藥有必要在幼年動物進行毒代動力學(xué)研究。7）在下列情況，需注意測定代謝物的暴露：a、受試物作為“前藥”且其代謝物是主要活性成分；b、代謝物具有藥理或毒理活性，可導(dǎo)致組織器官反應(yīng)；c、藥物在體內(nèi)代謝，毒性研究只能通過測定代謝物濃度來進行暴露評估。8）統(tǒng)計學(xué)分析：常用均數(shù)土標準差表示，通常不需要高精度的統(tǒng)計學(xué)處理。

6、9）分析方法：分析物（藥物和代謝物）和基質(zhì)（生物體液或組織）分析方法應(yīng)排除樣本 中內(nèi)源性物質(zhì)的干擾。 通常選擇血漿、血清或全血作為研究的基質(zhì)。 如果藥物是消旋體或其 他對映異構(gòu)體的混合物，對所選的分析物（消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體）應(yīng)進行附加說明。10）其他：熔點、沸點等。第三章藥物對肝臟的毒性作用1.四氯化碳引起肝損害的機理：四氯化碳是工人的典型的肝臟毒物，毒性較強。其急性作用 主要是引起脂質(zhì)過氧化， 變性和細胞膜結(jié)構(gòu)的破壞，是直接肝臟毒物，但它又可通過游離基引起細胞大分子發(fā)生烷化作用而致癌，故又可作為間接肝臟毒物。四氯化碳造成產(chǎn)生游離基直接作用于肝細胞造成肝壞死，又通過破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)或抑制某些酶的

7、活性，使脂蛋白及組成脂蛋白的磷脂、 蛋白質(zhì)合成發(fā)生障礙， 以致不能將脂肪運輸出去， 造成脂肪在肝細胞內(nèi)堆 積形成脂肪肝。2.按病因?qū)W分類的肝臟毒物的性質(zhì)和特點分類預(yù)測性發(fā)生率實驗 復(fù)制與劑量 關(guān)系機制組織學(xué) 表現(xiàn)舉例防治措施真性直接可高可有關(guān)直接損害肝細胞 成分，致結(jié)構(gòu)破 壞，代謝紊亂壞死和 （或）脂肪變性四氯化 碳、三氯 甲烷間接可高可有關(guān)干擾特異性代謝 途徑，致結(jié)構(gòu)損 害脂肪變 性或壞 死四環(huán)素、霉菌毒 素控制染毒劑量可高可有關(guān)膽汁排泄途徑受 損，致膽汁郁積膽汁郁積同化類 固醇、避 孕藥體質(zhì)依賴性難低難無關(guān)藥物過敏膽汁郁 積或壞 死磺胺氟 烷避免染毒難低難無關(guān)代謝異常引起膽汁郁 積或壞 死

8、異煙脫3 .引起膽汁郁積的作用機制可能有以下幾方面：一室毛細膽管細胞膜損傷，造成膽汁酸排泄 功能障礙；二是膽小管官腔不暢，膽汁流動出現(xiàn)障礙；三是膽管壁細胞膜通透性改變，水、 電解質(zhì)、膽汁酸重吸收增多，毛細膽管內(nèi)膽汁濃縮哦、沉積和膽酸形成。黃疸和瘙癢是膽汁郁積的典型癥狀。4 .異煙腫、a -甲基多巴等通過肝壞死而最終形成肝硬化，其壞死表現(xiàn)與亞急性肝壞死相似， 或表現(xiàn)得像面型壞死炎性損傷，如慢性活動性肝炎。5 .乙醇引起肝硬變的特點是早期出現(xiàn)脂肪變和肝腫大，然后隨著病理過程的發(fā)展，肝臟逐漸 縮小。6 .肝臟腫瘤：具有致癌作用的化合物：偶氮化合物、黃曲霉素、口比咯咤生物堿、芳香胺類、亞硝胺類、芳香類

9、氟化物等。肝實質(zhì)細胞腺瘤：促進蛋白合成類固醇和避孕類類固醇可以誘發(fā)；肝實質(zhì)細胞癌：甲胎蛋白實驗增高、 血清膽紅素輕度升高， 黃曲霉素、口比咯咤生物堿可誘發(fā)。7 .血清酶學(xué)檢查的意義：各種血清酶在不同類型肝損害時敏感性并不一致。1）膽汁郁積性損害： 堿性磷酸酶（AKP）、5'-核甘酸酶（5' -NT）、亮氨酸氨肽酶（LAP）、 丫-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）;2）肝實質(zhì)細胞損害：天門安冬酸氨基轉(zhuǎn)換酶（ AST）、蘋果酸脫氫酶（MDH）、乳酸脫氫 酶（LDH ）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（ALT）、精氨酸酶等。3）肝外組織損害：肌酸磷酸激酶（CPK）;4）第四種酶與前三種相反，肝損害時酶活性降

10、低。此類酶有：膽堿酯酶（CHE）。第四章 藥物對腎臟的毒性作用8 .腎臟作為藥物毒性的重要靶器官：1）腎臟血流量豐富；2）腎臟具有尿濃縮功能，是某些藥物在腎小管中的濃度提高；3）毛細血管神和腎小管周圍的毛細血管，使藥物暴露在組織的面積大；4）具有酸化尿液的的功能，PH的改變影響藥物的溶解性形成管內(nèi)沉積；5）代謝功能使得有毒代謝產(chǎn)生于腎臟；6）外源性化合物對腎臟還可造成間接損害；7）腎小球濾過屏障的結(jié)構(gòu)特點，使大分子物質(zhì)易于停滯于局部。9 .長期過量使用水楊酸鹽類鎮(zhèn)痛劑，如水楊酸類、保泰松、口引喋美辛、非那西汀等，可導(dǎo)致 慢性間質(zhì)性腎炎一一 鎮(zhèn)痛劑腎炎。10 引起急性腎小管壞死的藥物：以氨基糖昔

11、類抗生素、兩性霉素 B、環(huán)抱素A和造影劑引起的最常見。11 引起腎小球腎炎與腎病綜合征的藥物：阿霉素、絲裂霉素C、金鹽、青霉胺、口引喋美辛、保泰松、雙氯芬酸鈉、生物制劑（如疫苗、馬血清） 、新青霉素類（甲氧苯青霉素等）、甲磺 丁月尿、他巴陛等。 其中非管體抗炎劑、鋰鹽、含疏基藥物引起的最為多見。12 梗阻性腎臟損害：各種鹽類結(jié)晶在腎小管內(nèi)沉積所致。腎小管機械性阻塞。1）曝嗪類利尿藥可引起尿酸結(jié)石；2）磺胺類的磺胺喀咤和磺胺曝陛，由于它們的溶解度低，排泄時容易在腎小管中析出結(jié)晶。3）乙酰陛胺與維生素 D可引起磷酸鈣結(jié)石；維生素 A和碳酸鈣可引起碳酸鈣結(jié)石。6.去甲腎上腺素和腎上腺素，用藥劑量過大

12、或時間過久，可因腎血管強烈收縮、腎血管流量 嚴重減少導(dǎo)致急性腎功能衰竭，出現(xiàn)少尿、無尿和腎實質(zhì)損傷。第五章藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用1 .與藥物毒性有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和生理特點1）血腦屏障和血-神經(jīng)屏障：脂溶性高的、非離子型化合物可以通過血腦屏障和完整的細胞膜，應(yīng)予注意。還有，腦膜炎時，BBB通透性升高，容易致毒。2）能量要求：神經(jīng)細胞對能量要要求較多。腦組織不僅可受到毒物直接損害而發(fā)生形態(tài) 和結(jié)構(gòu)的改變，而且也受氧、血液和葡萄糖的供應(yīng)的影響而間接受到損害。3）軸索運輸：當損害進局限于軸索水平時，軸索發(fā)生變性，而神經(jīng)元胞體可以繼續(xù)存活 這種病理變化成為軸索病。4）髓鞘形成與維護：髓鞘形成與維護需

13、要神經(jīng)系統(tǒng)特有的代謝性蛋白質(zhì)和結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)。一些藥物可干擾髓鞘維護的復(fù)雜過程，從而導(dǎo)致髓鞘病。5）神經(jīng)傳導(dǎo)：許多藥物是通過影響神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮藥理作用的，同時也是藥物產(chǎn)生毒性的 毒理學(xué)機制。6）神經(jīng)元與修復(fù)2 .影響神經(jīng)遞質(zhì)功能1）氨基糖昔類抗生素、新霉素、多粘菌素B和多粘菌素E等抗菌藥物具有神經(jīng)一肌肉阻滯作用，引起神經(jīng)一肌肉綜合征；2）苯妥英鈉、吩曝嗪類、丙咪嗪、三甲雙酮、利多卡因、蔡哌酸等許多藥物都可能引起 癲癇發(fā)作，其機制是使腦內(nèi)興奮性遞質(zhì)增多或抑制性遞質(zhì)減少，從而導(dǎo)致興奮與抑制失衡， 引發(fā)癲癇；3）異煙腫可引起中毒性精神病，出現(xiàn)精神錯亂、不安、歡欣、失眠等，成人在服用過程 中常出現(xiàn)健忘癥。3

14、 .可引起嚴重精神癥狀的藥物主要是抗精神病藥及催眠鎮(zhèn)靜藥，抗組織胺藥，且常與劑量、 療程有密切關(guān)系。4 .解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林用于兒童感染病毒性疾病，如流感、水痘、麻疹和流行性腮腺炎 等的退熱時，偶可見瑞夷綜合癥（Reye's syndrome）,即急性肝脂肪變性-腦病綜合征，以肝衰合并腦病為突出表現(xiàn)，雖少見，但后果嚴重，可導(dǎo)致死亡。5 .乙胺丁醇、異煙腫、氯霉素、青霉胺、普魯卡因、地高辛、氯磺丙月尿、甲苯磺丁月尿、保泰松、麥角胺、六甲濱胺、奎寧、氯碘唾咻及有機神均可損害視神經(jīng)，但較少見。6 .氨基糖昔類抗生素損害第VIII對腦神經(jīng)，引起前庭毒性和耳蝸毒性。理念算、吠塞米、水楊酸鹽、

15、奎寧、奎尼丁等也具有 耳毒性。第六章藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用1 .藥物對免疫功能的抑制：有些化合物可能是免疫功能處于抑制狀態(tài)，即降低機體的免疫功 能。如吸入氟烷、乙烯、環(huán)丙烷、乙快及氤氣，可引起外周血白細胞明顯減少。2 .免疫抑制劑的治療藥物：1）環(huán)磷酰胺（CYP）:減少自身免疫疾病，排斥反應(yīng)，用于腫瘤治療；免疫抑制造模及細胞陽性對照藥；2）糖皮質(zhì)激素：小劑量發(fā)生細胞免疫，大劑量發(fā)生體液免疫，抑制T細胞功能；3）環(huán)抱素A :肝腎毒性大，T細胞抑制；4）齊多夫定：AIDS治療藥，骨髓毒性大，發(fā)生細胞免疫和體液免疫；5）大麻素類：治療青光眼用藥，對細胞免疫和體液免疫均有介導(dǎo)。3 .免疫毒性試驗的各

16、種因素：1）動物的選擇：免疫學(xué)研究通常應(yīng)用小鼠，而毒理學(xué)研究中多應(yīng)用純系大鼠。2）年齡：通常應(yīng)用剛成年的嚙齒動物做試驗；3）給藥劑量、時間和途徑：可因染毒途徑而異，所以動物染毒應(yīng)盡可能與自然狀況相似,以便于將實驗結(jié)果外推到人。用過預(yù)實驗，確定劑量和療程。第七章藥物對血液系統(tǒng)的毒性作用1 .骨髓造血的調(diào)節(jié)因子：1）粒細胞集落刺激因子（G-CSF）2）巨噬細胞集落刺激因子（ M-CSF）3）紅細胞生成素（EPO）4）血小板生成素（TPO）5）淋巴細胞的調(diào)節(jié)2 .對血細胞生成的抑制作用：1）抑制或損傷骨髓：引起特殊類型血細胞或全血細胞減少；2）特殊血細胞譜系數(shù)目減少：a.紅細胞生成減少：抑制骨髓或損

17、傷腎臟（EPO在腎臟產(chǎn)生）b.血小板減少：抑制骨髓或血小板生長因子減少c.白細胞減少：抑制骨髓或 GM-CSF、IS-3減少。3 .很多化合物包括藥物可引起骨髓細胞的減少，比如苯、三硝基甲苯、有機神、金制劑、抗 腫瘤藥（氮芥等烷化劑、抗代謝藥）、抗生素（氯霉素等）、抗甲狀腺藥（他巴嚏）、抗風(fēng)濕 藥（保泰松）以及腫苯噠嗪、氯磺丙月尿等，另外，電離輻射如X線、放射性同位素等，在達到一定劑量時，也能抑制骨髓的造血功能，導(dǎo)致血細胞減少。4 .白細胞的誘發(fā)因素有電離輻射、某些化合物和雌激素等，接觸苯或使用抗有絲分裂藥物的 病人以及骨髓再生障礙性貧血的病人，白血病發(fā)病率比普通人高。5 .葡萄糖-6-磷酸脫

18、氫酶（G-6-PD ）缺乏者對伯氨唾咻、磺胺類、碉類、硝基吠喃類、乙酰 水楊酸、非那西丁、苯胺及醍類衍生物等的溶血作用特別敏感。6 .溶血性貧血：某些藥物如青霉素、奎尼丁、奎寧、磺胺類等，可作用于紅細胞使其抗原發(fā) 生變異，導(dǎo)致自身抗體的形成而觸發(fā)變態(tài)反應(yīng)。7 .通過免疫機制導(dǎo)致血小板減少的藥物有：奎尼丁、奎寧、磺胺類、水楊酸鈉、異煙腫、對氨基水楊酸、氯霉素、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺、青霉素、甲基汞、有機碑制劑；奎寧、奎尼丁藥物可與血小板結(jié)合形成抗原復(fù)合物，當藥物、血小板及相應(yīng)抗體同時存在時，導(dǎo)致大量的血小板破壞；氯霉素、秋水仙堿、環(huán)磷酰胺等可使血小板的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化， 如血小板內(nèi)顆粒減少和線粒體受損等。8、補充：骨髓毒性表現(xiàn)為：血液有形成分