工藝用水系統(tǒng)驗證

1、工藝用水系統(tǒng)驗證一、 工藝用水的含義 藥品生產(chǎn)使用的水統(tǒng)稱為工藝用水。主要有飲用水、純化水、注射用水三類。藥品生產(chǎn)工藝用水的分類，不是根據(jù)制備過程劃分的，而是根據(jù)化學(xué)和微生物的質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行分類的。因此，工藝用水的類型要看水質(zhì)達(dá)到什么樣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。達(dá)到飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的就是飲用水，達(dá)到純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的就是純化水，達(dá)到注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的就是注射用水。工藝用水更是一種分級的劃分，因為其主要成分都是水，只是污染程度和純度不同，就成為不同品質(zhì)和不同用途的水。滅菌注射用水屬于藥品，是按照注射劑生產(chǎn)工藝制備的注射用水，主要用于注射用滅菌粉末的溶劑和注射劑的稀釋劑。其他工藝用水還有：初淋水、終淋水、滅菌鍋冷卻用

2、水、冷卻用氨水等。這里主要講純化水、注射用水系統(tǒng)的驗證與日常管理。二、 工藝用水在藥品生產(chǎn)中的地位與用途及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1、 工藝用水的重要性與意義：水是藥品生產(chǎn)重要的物料，藥品生產(chǎn)離不開水而且用量很大，可以說，離開了水就談不上制藥，老祖宗就是從煎湯熬水開始的。工藝用水的質(zhì)量直接影響藥品的質(zhì)量和用藥的安全、有效，工藝用水質(zhì)量必須得到切實的保障。2、 藥品生產(chǎn)工藝用水的應(yīng)用范圍水質(zhì)類別用 途水質(zhì)要求飲用水制備純化水的水源設(shè)備、容器的初洗藥品包裝材料初洗中藥材和中藥飲片的清洗、浸潤、提取等應(yīng)符合生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)（GB5749-85）純化水制備注射用水（純蒸汽）的水源非無菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備、器具和

3、包裝材料最后一次洗滌用水注射劑、無菌藥品用瓶的初洗非無菌藥品的配制非無菌原料藥精制應(yīng)符合中國藥典相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)注射用水無菌產(chǎn)品直接接觸無菌藥品的包裝材料的最后一次精洗用水注射劑、無菌沖洗劑等無菌制劑的配料用水無菌原料藥精制無菌原料藥直接接觸無菌原料的包裝材料的最后洗滌用水應(yīng)符合中國藥典相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)純蒸汽無菌藥品物料、容器、設(shè)備、無菌衣或其他物品需進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)的濕熱無菌處理培養(yǎng)基不溫?zé)釡缇冋羝淠畱?yīng)符合中國藥典注射用水標(biāo)準(zhǔn)3、 工藝用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1） 原水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求符合飲用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)即國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)（GB5749-85），而且一年的每個季度應(yīng)取樣進(jìn)行檢測，觀察其狀

4、況。2） 純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（中國藥典）項 目中國藥典2000版中國藥典2005版中國藥典2010版來源蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備性狀無色澄明液體、無臭、無味無色澄明液體、無臭、無味無色澄明液體、無臭、無味酸堿度pH符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定氨0.3g/ml0.3g/ml0.3g/ml氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發(fā)物符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定硝酸鹽0.6g/ml0.6g/ml0.6g/ml重金屬0.5g/ml0.5g/ml0.5g/ml易氧化物符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定總有機(jī)

5、碳0.50mg/l電導(dǎo)率5.1s/cm (25)微生物限度100個/ML100個/ML3） 注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（中國藥典）注：總有機(jī)碳和易氧化物兩項可選做一項。項 目中國藥典2000版中國藥典2005版中國藥典2010版來源純化水經(jīng)蒸餾所得的水純化水經(jīng)蒸餾所得的水純化水經(jīng)蒸餾所得的水性狀無色澄明液體、無臭、無味無色澄明液體、無臭、無味無色澄明液體、無臭、無味酸堿度pH符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定氨0.2g/ml0.2g/ml0.2g/ml氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、亞硝酸鹽、二氧化碳、不揮發(fā)物符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定硝酸鹽0.6g/ml0.6g/ml0.6g/ml重金屬0.5g/ml0.5g/ml0.5g

6、/ml易氧化物符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定總有機(jī)碳0.50mg/l電導(dǎo)率1.3s/cm (25)微生物限度100個/ML100個/ML細(xì)菌內(nèi)毒素0.25E.U/ML0.25E.U/ML0.25E.U/ML三、 工藝用水的制備工藝用水的制備簡單地說就是把水中的異物和雜質(zhì)即污染物去掉，使之達(dá)到不同的純凈程度，制成達(dá)到一定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水，用到藥品生產(chǎn)的不同環(huán)節(jié)中去。水處理，就是根據(jù)藥品生產(chǎn)工藝用水的水質(zhì)要求，采取有效措施，除去相關(guān)的異物和雜質(zhì)，制備符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各種工藝用水。工藝用水的制備是分階段、逐級提純處理，成為不同類別或者更明確的說是不同級別、不同用途的水。（一） 水的主要污染物要想處理好水，制備出

7、符合要求的工藝用水，就必須知道水中的污染物是什么，才能有的放矢進(jìn)行水處理。作為藥品工藝用水的水源，有城市自來水和天然水（包括井水、深井水及江河湖泊水）。這些水源的水質(zhì)受自然界地理環(huán)境、以及人為的廢物排放污染的影響，往往含有多種有害物質(zhì)。包括各種可溶物、不可溶物，如：黏土、砂石、鹽類化合物、細(xì)菌、微生物、熱原、藻類浮游生物、各種鹽類、膠體、氣體等。對于水中的這些污染物，進(jìn)行清理或處理時，應(yīng)根據(jù)污染物的不同，采取不同的純化方法。 水處理的難易與規(guī)模，取決于原水水質(zhì)、生產(chǎn)用水量及藥品生產(chǎn)工藝對水質(zhì)的要求。（二） 水處理系統(tǒng)的構(gòu)成 水處理系統(tǒng)分為水制備系統(tǒng)、存貯系統(tǒng)、分配系統(tǒng)三個部分。 制備系統(tǒng)：就是

8、去除水中異物和雜質(zhì)的設(shè)備或設(shè)施等的組合。 存貯系統(tǒng)：就是將制備出的水進(jìn)行存儲、監(jiān)測、保護(hù)等的設(shè)備或設(shè)施等的組合。分配系統(tǒng)：就是將制備的工藝用水輸送到使用點的水泵、管網(wǎng)、閥門等設(shè)備或設(shè)施等的組合。不同的工藝用水，就有不同要求的制備系統(tǒng)、存貯系統(tǒng)、分配系統(tǒng)。制水是各種純化手段的有效組合與應(yīng)用，既要受原水性質(zhì)、用水標(biāo)準(zhǔn)及用水量的制約，又要考慮制水效率的高低、能耗的大小、設(shè)備及管理維護(hù)的成本和難易程度。 純化水的制備過程 純化水的制備過程通常由前處理、脫鹽和后處理三個階段組成。一般來講，藥品生產(chǎn)工藝用水的水處理的起點，即原水的水質(zhì)要求達(dá)到飲用水的標(biāo)準(zhǔn)，然后做進(jìn)一步的處理，以達(dá)到純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 前處

9、理 前處理有物理的、化學(xué)的和電化學(xué)等的方法。其中，物理方法有澄清、砂濾、脫氣、膜過濾、活性炭吸附等；化學(xué)方法有混凝、加藥殺菌、消毒、氧化還原、絡(luò)合、離子交換等；電化學(xué)方法有凝聚等。主要是為了去除水中的懸浮物、膠體、微生物等，并消除過高的含氯量、硬度和濁度。前處理的工藝設(shè)施：用機(jī)械過濾器（砂濾）粗濾，活性炭吸附器（炭濾）或大樹脂吸附器吸附，蜂房式過濾器或陶瓷燒結(jié)濾棒等深度過濾裝置精密過濾。前處理常用來減少進(jìn)水的懸浮雜質(zhì)、有機(jī)物質(zhì)、細(xì)菌及含氯量等。脫鹽脫鹽工序有電滲析（ED）、反滲透（RO）、離子交換（IE）等。近年來，電再生混合床（EDI）技術(shù)得到了快速發(fā)展，可取代傳統(tǒng)的離子交換法。后處理后處理

10、（精處理）是脫鹽以后水質(zhì)處理的統(tǒng)稱。一般包括終端離子交換去除離子痕跡、紫外線殺菌、臭氧殺菌、超過濾、微孔過濾等。（三）水處理設(shè)備的選擇原則：通常根據(jù)原水含鹽量、堿度、強(qiáng)酸性陰離子含量等來考慮選用合適的水處理設(shè)備。（四） GMP對工藝用水的規(guī)定規(guī)范（1998年修訂）規(guī)定：純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。貯罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管、貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的貯存可采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。 （五）純化水、注射用水系統(tǒng)的特點為了有效控制

11、微生物污染且同時控制細(xì)菌內(nèi)毒素的水平，純化水、注射用水系統(tǒng)的設(shè)計和制造出現(xiàn)了兩大特點：一是在系統(tǒng)中越來越多地采用消毒/滅菌設(shè)施；二是管路分配系統(tǒng)從傳統(tǒng)的送水管路演變?yōu)檠h(huán)管路。此外，還要考慮到管內(nèi)流速對微生物繁殖的影響，流速要快，形成亂流或者是湍流。 （六）純化水、注射用水系統(tǒng)的基本要求純化水、注射用水系統(tǒng)是由水處理設(shè)備、存儲設(shè)備、分配泵及管網(wǎng)等組成。制水系統(tǒng)存在著由原水及制水系統(tǒng)外部原因所致的外部污染的可能，而原水的污染則是制水系統(tǒng)最主要的外部污染源。美國藥典、歐洲藥典及中國藥典均明確要求，制藥用水的原水至少達(dá)到飲用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。若達(dá)不到飲用水標(biāo)準(zhǔn)的，先要采取預(yù)凈化措施。由于大腸桿菌是水質(zhì)遭

12、受明顯污染的標(biāo)志，因此，國際上對飲用水中大腸桿菌均有明確的要求。其他污染菌則不做細(xì)分，在標(biāo)準(zhǔn)中以“細(xì)菌總數(shù)”表示，我國規(guī)定的細(xì)菌總數(shù)限度為100個/ml，這說明符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)的原水中，也存在著微生物污染，而危及制水系統(tǒng)的污染菌主要是革蘭陰性菌。其他如貯罐的排氣口，無保護(hù)措施或使用了劣質(zhì)氣體過濾器，水從污染了的出口倒流等，也可導(dǎo)致外部污染。此外，在制水系統(tǒng)制備及運(yùn)行過程中，還存在著內(nèi)部污染。內(nèi)部污染與制水污染系統(tǒng)的設(shè)計、選材、運(yùn)行、維護(hù)、貯存、使用等因素密切相關(guān)。各種水處理設(shè)備可能成為微生物的內(nèi)部污染源，如原水中的微生物被吸附于活性炭、去離子樹脂、過濾膜和其他設(shè)備的表面上，形成生物膜，存活于生物

13、膜中的微生物受到生物膜的保護(hù)，一般消毒劑對他不起作用。另一個污染源存在于分配系統(tǒng)里。微生物能在管道表面、閥門和其他區(qū)域生成菌落，并在那里大量繁殖，形成生物膜，從而成為持久性的污染源。因此，國外一些企業(yè)對制水系統(tǒng)的設(shè)計有比較嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。1、對前處理設(shè)備的要求 純化水的預(yù)處理設(shè)備可根據(jù)原水水質(zhì)情況配備，要求先達(dá)到飲用水標(biāo)準(zhǔn)。 多介質(zhì)過濾器及軟水器要求能自動反沖、再生、排放。 活性碳過濾器為有機(jī)物集中地，為防止細(xì)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素的污染，除了要求能自動反沖外，還可用蒸汽消毒。 由于紫外線激發(fā)的255nm波長的光強(qiáng)與時間成反比，要求有記錄時間和光強(qiáng)度的儀表，其浸水部分采用316L不銹鋼，石英燈罩應(yīng)可拆卸。

14、 通過混合床去離子后的純化水必須循環(huán)，使水質(zhì)穩(wěn)定。但混合床只能去除水中的陰、陽離子，對去除熱原是無用的。2、對純化水制取設(shè)備的要求純化水一般可通過以下任意一種方法獲得：去離子器、反滲透裝置、蒸餾水機(jī)。但這三種設(shè)備有不同的要求： 去離子器可采用混合床，應(yīng)能連續(xù)再生，并具有無流量和低流量時連續(xù)流動的措施。 反滲透裝置在進(jìn)口處須安裝3.0m的水過濾器。 蒸餾水機(jī)宜采用多效蒸餾水機(jī)，其316L不銹鋼材料內(nèi)壁電拋光（240粒）并鈍化處理。 3、對注射用水（清潔蒸汽）制取設(shè)備的要求 注射用水可通過蒸餾法、反滲透法、超過濾器法等獲得，各國對注射用水的生產(chǎn)方法作了十分明確的規(guī)定： 美國藥典（2004年版）規(guī)定

15、“注射用水必須由符合美國環(huán)境保護(hù)協(xié)會或歐共體或日本法定要求的飲用水經(jīng)蒸餾或反滲透純化而得”。 歐洲藥典（1997年版）規(guī)定“注射用水為符合法定標(biāo)準(zhǔn)的飲用水或純化水經(jīng)適當(dāng)方法蒸餾而得”。 中國藥典（2000年版）規(guī)定“本品（注射用水）為純化水經(jīng)蒸餾所得的水”?？梢娮⑸溆盟眉兓?jīng)蒸餾而得是世界公認(rèn)的首選方法，而清潔蒸汽可用同一臺蒸餾水機(jī)或單獨的清潔蒸汽發(fā)生器獲得。蒸餾法對原水中不揮發(fā)性的有機(jī)物、無機(jī)物，包括懸浮物、膠體、細(xì)菌、病毒、熱原等雜質(zhì)有很好的去除作用。蒸餾水機(jī)的機(jī)構(gòu)、性能、金屬材料、操作方法以及原水水質(zhì)等因素，均會影響注射用水的質(zhì)量。多效蒸餾水機(jī)的“多效”主要是節(jié)能，可將熱能多次合理使

16、用。蒸餾水機(jī)去除熱原的關(guān)鍵部件是汽水分離器。對蒸餾水機(jī)的要求： 采用316L醫(yī)藥級不銹鋼制的多效蒸餾水機(jī)或清潔蒸汽發(fā)生器； 電拋光（240粒）并作鈍化處理； 裝有測量、記錄和自動控制電導(dǎo)率的儀器，當(dāng)電導(dǎo)率超過設(shè)定值時自動轉(zhuǎn)向排水。 4、對貯水容器（貯罐）的基本要求對貯水容器的總體要求是，防止生物膜的形成，減少腐蝕，便于用化學(xué)品對貯罐消毒；貯罐要密封，內(nèi)表面要光滑，有助于熱力消毒和化學(xué)消毒，并能阻止生物膜的形成。 貯罐對水位的變化要作補(bǔ)償，通常有兩種方法：一是采用呼吸器；另一種方法是采用充氮氣的自控系統(tǒng)，在用水高峰時，經(jīng)無菌過濾的氮氣送氣量自動加大，保證貯罐能維持正壓，在用水量小時送氣量自動減少

17、，但仍對貯罐外維持一個微小的正壓，這樣做的好處是，能防止水中氧含量的升高，防止二氧化碳進(jìn)入貯罐，并能防止微生物污染。 對貯罐的要求： 采用316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并作鈍化處理； 貯罐上安裝0.2m疏水性的通氣過濾器（呼吸器），并可以加熱消毒或有夾套； 能經(jīng)受至少121高溫蒸汽的消毒； 排水閥采用不銹鋼隔膜閥； 若充以氮氣，須安裝0.2m的疏水性過濾器過濾。 5、對管路及分配系統(tǒng)的基本要求管路及分配系統(tǒng)的建造，應(yīng)考慮到水在管路中能連續(xù)循環(huán)，并能定期清潔和消毒。不斷循環(huán)的系統(tǒng)易于保持正常的運(yùn)行狀態(tài)。水泵的出水應(yīng)設(shè)計成“紊流式”，以阻止生物膜的形成。分配系統(tǒng)的管路安裝，應(yīng)有足夠的坡度，并設(shè)有排

18、放點，以便系統(tǒng)在必要時能夠完全排空。水循環(huán)的分配排放系統(tǒng)應(yīng)避免低流速。隔膜閥具有便于去除閥體內(nèi)溶解雜質(zhì)和微生物不易繁殖的特點。 對管路及分配系統(tǒng)的要求是： 采用316L不銹鋼管材，內(nèi)壁電拋光作鈍化處理； 管道采用熱熔式氬弧焊焊接，或者采用衛(wèi)生夾頭分段連接； 閥門采用不銹鋼聚四乙烯隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接； 管道有一定的傾斜度，便于排除存水； 管道采取循環(huán)布置，回水流入貯罐，可采用并聯(lián)或串聯(lián)的連接方法，以串聯(lián)連接方法較好。使用點閥門處的“盲管”的長度，對于加熱系統(tǒng)，不得大于6倍管徑，冷卻系統(tǒng)不得大于4倍管徑。 管路用清潔蒸汽消毒，消毒溫度121。6、對純化水和注射用水輸送泵的基本要求 采用316L不

19、銹鋼（浸泡部分），電拋光鈍化處理； 衛(wèi)生夾頭作連接件； 潤滑劑采用純化水或注射用水本身； 可完全排除積水。7、對熱交換器的基本要求熱交換器用于加熱或冷卻注射用水，或者作為清潔蒸汽冷凝用。其基本要求如下： 采用316L不銹鋼制； 按衛(wèi)生要求設(shè)計； 電拋光和鈍化處理； 可完全排除積水。（七） 純化水和注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行方式純化水和注射用水系統(tǒng)的運(yùn)行，須考慮到管道分配系統(tǒng)的定期清潔和消毒，通常有兩種運(yùn)行方式：一種是將水像產(chǎn)品一樣做成批號，即批量式運(yùn)行方式。“批量式”運(yùn)行方式主要是出于安全性的考慮，因為這種方法能在化驗期內(nèi)將一定量的水分隔開來，直到化驗有了結(jié)論為止。另一種是連續(xù)制水的“直流式”運(yùn)行方式

20、，可以一邊生產(chǎn)一邊使用。四，工藝用水系統(tǒng)驗證（一）純化水、注射用水系統(tǒng)驗證的方法 人們對工藝用水的水質(zhì)從最終的檢驗，轉(zhuǎn)移到水系統(tǒng)的設(shè)計、運(yùn)行、監(jiān)控及管理的多個方面。工藝用水驗證的基本思路是：證明水系統(tǒng)在已有的或未來的操作情況下，工藝用水的質(zhì)量與預(yù)期設(shè)計的相一致，因此，文件必須用以證明：根據(jù)設(shè)計的操作方法和生產(chǎn)工藝作業(yè)時，系統(tǒng)能夠生產(chǎn)出一定數(shù)量和質(zhì)量的水。 純化水和注射用水（包括清潔蒸汽）是兩個獨立的系統(tǒng)，應(yīng)單獨進(jìn)行驗證。 FDA（美國食品和藥物管理局的簡稱）認(rèn)為，考核水系統(tǒng)的可靠性應(yīng)當(dāng)采取以下方法： 一是定期監(jiān)測微生物指標(biāo)；二是在特定的監(jiān)控部位安裝監(jiān)控裝置，對水系統(tǒng)各有關(guān)部位取樣檢驗，以確保整

21、個系統(tǒng)始終達(dá)標(biāo)運(yùn)行。1、水系統(tǒng)驗證方案的內(nèi)容水系統(tǒng)驗證方案的重要內(nèi)容有： 對系統(tǒng)詳細(xì)的描述資料 合格標(biāo)準(zhǔn)（包括設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)并單獨列出） 系統(tǒng)流程圖 取樣點位置及編號（在平面圖上反映出來） 取樣和監(jiān)控計劃 長期監(jiān)控結(jié)果及數(shù)據(jù)表 偏差處理及對系統(tǒng)可靠性的評估 2、水系統(tǒng)驗證的階段2.1初始驗證階段首期驗證 目的：按供貨單位提供的運(yùn)行機(jī)制參數(shù)驗證出水質(zhì)量。 操作：連續(xù)運(yùn)行34周，每周抽樣至少3個樣品，出水質(zhì)量達(dá)到要求后，確定SOP供生產(chǎn)使用。 要求：當(dāng)確認(rèn)所有設(shè)備和管路均已正確安裝，并能按要求運(yùn)行后，進(jìn)入首期驗證。此階段，應(yīng)制定出運(yùn)行參數(shù)、清潔/消毒方案及其頻次。2.2運(yùn)行驗證階段同步驗證 目的：在首期

22、驗證的基礎(chǔ)上，投入運(yùn)行的同時進(jìn)行有計劃的監(jiān)控，以考察進(jìn)水水質(zhì)變化對出水質(zhì)量的影響，確定系統(tǒng)穩(wěn)定運(yùn)行的控制參數(shù)范圍，也是對首期驗證的再確認(rèn)。取樣方案及檢測時間與首期驗證相同。 要求：客觀、準(zhǔn)確、完整、全面地積累數(shù)據(jù)。2.3長期運(yùn)行考察 按SOP（標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程）運(yùn)行，系統(tǒng)能在相當(dāng)長的時間里始終穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的水。此階段，應(yīng)找出原水的任何變化給系統(tǒng)運(yùn)行和成品水質(zhì)所造成的影響，即找出原水、水系統(tǒng)及出水水質(zhì)的相關(guān)性。通過一年多的監(jiān)控，對系統(tǒng)參數(shù)予以確認(rèn)。 現(xiàn)在普遍采用的方法是二階段制，即安裝后的首期驗證和長期運(yùn)行考察。 3、純化水、注射用水系統(tǒng)驗證的文件 ¤ 驗證管理程序文件

23、4; 確定的驗證方案¤ 驗證的標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)定¤ 確定的分析檢測方法 水處理的工藝流程和設(shè)備 1.典型的工藝流程 PAC系統(tǒng) PAM系統(tǒng) 自來水、地下水、地表水水箱水泵多介質(zhì)過濾器活性碳過濾器5m過濾器二級反滲透系統(tǒng)中間水桶混合床（串聯(lián)酸堿再生系統(tǒng)、電再生EDI則不用）紫外線滅菌燈0.2m過濾器純化水貯存水泵 純化水使用點 多效蒸餾水注射用水貯存使用點 純蒸汽發(fā)生器與工藝用水循環(huán)系統(tǒng)相連注：TOC（總有機(jī)碳）測定儀安裝在總出水口的水泵后面2.水處理設(shè)備 A、PAC 加藥系統(tǒng) PAC即堿式氯化鋁（28）凝聚劑 B、PAM加藥系統(tǒng) PAM即聚丙烯酰胺 作助凝劑，增加聚集效果C、多介質(zhì)

24、過濾器過濾罐內(nèi)充填石英砂和無煙煤，壓差應(yīng)控制在0.1MPa或污染指數(shù)SDI5.0，超過此標(biāo)準(zhǔn)即應(yīng)反洗。D、阻垢加藥系統(tǒng)加入阻垢劑后，防止反滲透膜上結(jié)垢而影響使用壽命，阻垢劑代號為191.E、活性碳過濾器充填活性炭和石英砂，除掉水中的自由氯和有機(jī)物，保護(hù)離子交換樹脂和某些類型的反滲透裝置。有的企業(yè)用大孔陰離子樹脂有機(jī)物去除器來取代活性炭過濾器?；钚蕴恐ü蓿河没钚愿咤i酸鉀COD法測定有機(jī)物去除率，監(jiān)控其效果，通常每年更換一次。F、微孔過濾器規(guī)格5m，去除活性炭等顆粒，保護(hù)反滲透膜不受阻塞。蜂房過濾器：壓差0.1MPa，超過應(yīng)及時更換。G、電滲析電滲析器一般由膜堆、電極、堅固裝置三大部分組成。H

25、、反滲透系統(tǒng)設(shè)備和構(gòu)造：高壓泵、反滲透裝置。反滲透膜一般采用非對稱膜或TFC復(fù)合膜（半透膜）。設(shè)備確認(rèn)要點： 膜的完整性 流量、壓力、溫度、CI、pH、濃水排放率、TOC、電導(dǎo)率的監(jiān)測 余氯、pH、污染指數(shù)SDI對去除率的影響 對進(jìn)水水質(zhì)的要求：余氯、pH、污染指數(shù)SDI反滲透：脫鹽率應(yīng)60，即電導(dǎo)率從400s/cm至少下降到160s/cm以下，低于此指標(biāo)時，應(yīng)予以更換。I、軟化器充填樹脂，降低硬度，用于混合床的再生用水J、離子交換系統(tǒng)設(shè)備構(gòu)成：水泵、再生罐、混合樹脂柱、紫外燈、微過濾器。離子交換柱：對前道水的氨氮要求為<5PPM，更換樹脂周期一般每年一次。循環(huán)回路：對控制微生物污染有一

26、定效果。K、多效蒸餾水器多效蒸餾水器是由多個蒸餾水器串聯(lián)（有垂直和水平兩種）而成，通過多效蒸發(fā)、冷凝的辦法，分段截留去除各種雜質(zhì)，可制得高質(zhì)量的蒸餾水，熱量得到充分利用，大大節(jié)省蒸汽和冷卻水，是一種經(jīng)濟(jì)適用的方法。其去除熱原的關(guān)鍵設(shè)備，是汽水分離器，因為熱原跟水滴走，不隨蒸氣而蒸發(fā)。3.水系統(tǒng)的消毒和滅菌 ¤ 巴氏消毒 ¤ 臭氧消毒 ¤ 紫外線水中殺菌 ¤ 酒精消毒 ¤ 純蒸汽滅菌 純化水系統(tǒng)的驗證 一、純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn) 純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)所需文件 由質(zhì)量部門或技術(shù)部門認(rèn)可的流程圖、系統(tǒng)描述及設(shè)計參數(shù)； 水處理設(shè)備及管路安裝調(diào)試記錄； 儀器

27、儀表的檢定記錄； 設(shè)備操作手冊及標(biāo)準(zhǔn)操作、維修規(guī)程SOP. 純化水系統(tǒng)安裝確認(rèn)的主要內(nèi)容純化水系統(tǒng)的安裝確認(rèn)，主要是根據(jù)生產(chǎn)要求，檢查水處理設(shè)備和管道系統(tǒng)的安裝是否合格，檢查儀表的校準(zhǔn)以及操作、維修規(guī)程的編寫。1、純化水制備裝置的安裝確認(rèn)純化水制備裝置的安裝確認(rèn)，是指機(jī)器設(shè)備安裝后，對照設(shè)計圖紙及提供的技術(shù)資料，檢查安裝是否符合設(shè)計及規(guī)范。純化水處理裝置主要有機(jī)械過濾器、活性碳過濾器、電滲析、混合床、水泵、蒸餾水機(jī)等，檢查的項目有電氣、連接管道、蒸汽、壓縮空氣、儀表、供水、過濾器等的安裝及連接情況。2、管道分配系統(tǒng)的安裝確認(rèn) 管道及閥門的材料管道采用不銹鋼（304、316L、321等型號）。不

28、銹鋼材料的特點是：鈍化后呈化學(xué)惰性；易于消毒；工作溫度范圍廣。因隔膜便于去除閥體內(nèi)的溶解雜質(zhì)，微生物不易繁殖，應(yīng)采用隔膜閥。 管道的連接和試壓純水輸送管道，應(yīng)采用熱熔式氬弧焊焊接，要求內(nèi)壁光滑，應(yīng)檢查焊接質(zhì)量，記錄焊接接頭的數(shù)量，并做X光拍片。由于管道在夾層中難以拍片，采取先拍片的形式。一般采用自動氬弧熱熔式焊機(jī)，根據(jù)設(shè)備手冊，先確定焊接控制參數(shù)，如流量大小、頻率等，然后再按照此焊接參數(shù)焊幾個接頭，在安裝前先拍片（無條件的可送外拍片），如符合要求，以后在安裝時可控制在這些焊接參數(shù)內(nèi)，可保證焊縫平整光滑。焊接結(jié)束后，再用去離子水進(jìn)行試壓，試壓壓力為工作壓力的1.5倍，無滲漏為合格。 管道的清洗、

29、鈍化、消毒不銹鋼管道的處理（清洗、鈍化、消毒），可大致分為：純化水循環(huán)預(yù)沖洗堿液循環(huán)清洗純化水沖洗鈍化純化水再次沖洗排放純蒸汽消毒等幾個步驟。 純化水循環(huán)預(yù)沖洗：準(zhǔn)備一個貯液罐和一臺水泵，與需鈍化的管道連成一個循環(huán)通路，在貯存罐中注入足夠的常溫去離子水，用水泵加以循環(huán)，15min后打開排水閥，邊循環(huán)邊排放，最好能接一只流量計。 堿液清洗：準(zhǔn)備NaOH化學(xué)純試劑，加入熱水(溫度不低于70)配置成1（體積濃度）的堿液，用泵進(jìn)行循環(huán)，時間不少于30min，然后排放。 沖洗：將純化水加入貯液罐，啟動水泵，打開排水閥排放，直到各出水口水的電阻率與罐中水的電阻率一致，排放時間至少30min。 鈍化：a、用

30、純化水及化學(xué)純的硝酸配置8的溶液，在49-52溫度下循環(huán)60min后排放。b、或用3的氫酸(體積分?jǐn)?shù))、20的硝酸(體積分?jǐn)?shù))、77的純化水配制溶液，溶液溫度在25-35，循環(huán)10-20min，然后排放。 初始清洗：用常溫純化水沖洗，時間不少于15min。 最后沖洗：再次沖洗，直到進(jìn)、出水口純化水的電阻率一致。 純蒸汽消毒：將清潔蒸汽通入整個不銹鋼管道系統(tǒng)，每個使用點至少沖洗15min。此階段清洗、鈍化、消毒過程及其參數(shù)應(yīng)加以記錄。 完整性試驗貯水罐上安裝的各種通氣過濾器必須做完整性試驗。 儀器儀表的校準(zhǔn) 操作規(guī)程SOP和管理規(guī)程 二、純化水系統(tǒng)的運(yùn)行確認(rèn) 運(yùn)行確認(rèn)，是為證明工藝用水系統(tǒng)是否達(dá)

31、到設(shè)計要求及生產(chǎn)工藝要求而進(jìn)行的實際試驗，所有的水處理設(shè)備均應(yīng)開動運(yùn)行，觀察其運(yùn)行是否符合設(shè)計和工藝要求。 主要工作： 系統(tǒng)操作參數(shù)的檢測 1、檢查水處理各個設(shè)備的運(yùn)行狀況。要從鍋爐島使用點，從設(shè)備主體到附屬設(shè)施，從儀器到儀表。 2、測定各個設(shè)備的參數(shù)。 3、檢查管路情況，堵漏、更換有缺陷的閥門和密封圈。 4、檢查水泵，保證水泵按規(guī)定方向運(yùn)轉(zhuǎn)。 5、檢查閥門和控制裝置工作是否正常。 6、檢查貯水罐的狀況。 純化水水質(zhì)的預(yù)先測試分析 測試項目主要以中國藥典的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)。 三、純化水系統(tǒng)的驗證（監(jiān)控） 純化水系統(tǒng)按照設(shè)計要求正常運(yùn)行后，記錄日常操作的參數(shù)，如溫度、壓力、電導(dǎo)率、進(jìn)水量、產(chǎn)水量、

32、貯水罐的狀況、以及充放水時間等。 純化水系統(tǒng)的驗證，分為初期驗證和長期監(jiān)測兩個階段。 純化水的初期驗證 純化水系統(tǒng)按設(shè)計要求安裝、調(diào)試、運(yùn)行正常后即可進(jìn)行驗證，驗證需3個周期，每個周期7天。 1、取樣規(guī)程 建立取樣規(guī)程。每次取樣前，必須先沖洗取水口，保證水樣的真實性和代表性。總送水口、總回水口、貯水罐應(yīng)每天取樣檢測；用水點每個周期至少取樣3次進(jìn)行全檢，平時進(jìn)行部分項目的檢測。 2、純化水的合格標(biāo)準(zhǔn) 純化水水質(zhì)分析主要有化學(xué)指標(biāo)、溫度、電導(dǎo)率、微生物指標(biāo)。必須符合中國藥典的規(guī)定和GMP的有關(guān)規(guī)定。 3、重新取樣 由于抽樣、化驗等的因素，有時會出現(xiàn)個別取樣點水質(zhì)不合格的現(xiàn)象，這時必須重新取樣化驗。

33、即同一取樣點取樣，重測不合格指標(biāo)，而且重測必須合格，否則，應(yīng)對系統(tǒng)進(jìn)行檢查。 長期監(jiān)測純化水系統(tǒng)在初期驗證符合要求后，隨后轉(zhuǎn)入長期監(jiān)測階段。長期監(jiān)測應(yīng)根據(jù)日常監(jiān)控規(guī)程，進(jìn)行取樣和檢測。該階段應(yīng)持續(xù)一年時間，積累的所有數(shù)據(jù)應(yīng)完整歸檔，并入到初期驗證的材料中去。 1、取樣規(guī)程和測試指標(biāo) 每天至少兩次取樣，進(jìn)行部分項目的檢測，如pH、電導(dǎo)率、TOC或易氧化物、CI-、亞硝酸鹽、氨、微生物。每周進(jìn)行全檢。 2、合格標(biāo)準(zhǔn) 必須符合中國藥典的要求。 3、重新取樣 同純化水的初期驗證。四、純化水系統(tǒng)驗證的周期 1、純化水系統(tǒng)新建或改建后（包括關(guān)鍵設(shè)備和使用點的改動）必須驗證。 2、純化水系統(tǒng)正常運(yùn)行后，循環(huán)

34、水泵一般不得停止工作。若長期停用，應(yīng)做好養(yǎng)護(hù)工作。正式生產(chǎn)前應(yīng)做好驗證工作。 3、純化水管道，一般每周清潔一次，至少每兩周用清潔蒸汽滅菌一次。 4、純化水系統(tǒng)的日常監(jiān)控，見“取樣規(guī)程和測試指標(biāo)”。 5、純化水系統(tǒng)運(yùn)行時，應(yīng)當(dāng)做好日常監(jiān)測，如出現(xiàn)異常情況，應(yīng)及時糾正，尤其是系統(tǒng)偏差糾正后，應(yīng)做好驗證，確保工藝用水質(zhì)量。五、注射用水系統(tǒng)的驗證注射用水系統(tǒng)的驗證，基本上與純化水系統(tǒng)驗證一樣，只是注射用水增加了內(nèi)毒素的檢測，微生物指標(biāo)限度更小。注射用水的貯存，要求采用80以上保溫、65以上保溫循環(huán)或4以下存放。純蒸汽滅菌應(yīng)是121，壓力0.15MPa保持20分鐘以上，而且純蒸汽滅菌時，先期的純蒸汽冷凝

35、水的內(nèi)毒素檢測，如果不符合注射用水的要求，其時間不應(yīng)算為滅菌保持時間。通過驗證，應(yīng)建立管理和操作規(guī)程，如純化水和注射用水系統(tǒng)運(yùn)行規(guī)程、純化水和注射用水系統(tǒng)維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程、工藝用水質(zhì)量監(jiān)控計劃。 六、工藝用水的日常管理 工藝用水系統(tǒng)的日常管理，主要包括監(jiān)測、清潔、消毒、滅菌、運(yùn)行、保養(yǎng)、維護(hù)等內(nèi)容，它對驗證及正常使用關(guān)系極大，所以，應(yīng)建立監(jiān)控監(jiān)測規(guī)程和應(yīng)急預(yù)案，以確保水系統(tǒng)的運(yùn)行狀態(tài)始終處于受控狀態(tài)。 這些內(nèi)容包括： 制水系統(tǒng)的操作、維修規(guī)程； 關(guān)鍵的水質(zhì)參數(shù)和運(yùn)行參數(shù)的監(jiān)測計劃，包括關(guān)鍵儀表的校準(zhǔn)； 定期消毒/滅菌計劃； 水處理設(shè)備的預(yù)防性維修計劃； 關(guān)鍵水處理設(shè)備（包括主要的零部件）、管路分配

36、系統(tǒng)及運(yùn)行條件變更的管理方法。七、工藝用水質(zhì)量的日常監(jiān)控工作我們?nèi)粘１O(jiān)控分兩部分：現(xiàn)場制水人員每天上班前，應(yīng)對制水間總出總回純化水進(jìn)行檢測，檢測項目包括酸堿度、氯化物、鈣離子、電導(dǎo)率；注射用水還需增加檢測內(nèi)毒素。質(zhì)保部門每周對制水間總出總回以及部分使用點進(jìn)行全檢，保證使用點一月輪回一次。驗證周期，可按企業(yè)生產(chǎn)可能的最長時間再延長3-7天進(jìn)行設(shè)計，每天在線控制氯化物、酸堿度、電導(dǎo)率，每三天進(jìn)行一次全檢（總送、總回每次全檢均要進(jìn)行，其它影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵用水點在驗證周期內(nèi)輪完），微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素項目，所有用水點在整個驗證周期內(nèi)均要檢驗一次，驗證至少要進(jìn)行三個周期。驗證之后，除了在線控制項目外

37、，注射用水每周取樣檢驗，每次均進(jìn)行總送總回的取樣，關(guān)鍵用水點應(yīng)在生產(chǎn)周期內(nèi)至少進(jìn)行一次全檢，其它用水點在整個周期內(nèi)至少進(jìn)行一次微生物限度與細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗；純化水每個生產(chǎn)周期的第一天，進(jìn)行總送總回的質(zhì)量控制，每周期對關(guān)鍵用水點的微生物限度進(jìn)行一次檢驗。 八、工藝用水的檢查內(nèi)容 制水設(shè)備：檢查水處理設(shè)備的構(gòu)成和組合情況，設(shè)備的狀況。 系統(tǒng)驗證：檢查驗證是否合理、符合要求，數(shù)據(jù)是否真實、完整、全面。 儀表狀態(tài)：檢查儀表是否已檢定，是否完好等。取樣點：檢查取樣點是否合理，是否簡潔、順暢，工藝用水流向是否清晰，能否產(chǎn)生污染，是否有死角或盲管等。使用點狀況：檢查閥門是否符合要求，冷卻設(shè)備安裝是否合理等。需

38、動手?jǐn)Q動閥門，檢查其狀況。水質(zhì)監(jiān)測：工藝用水的生產(chǎn)時動態(tài)連續(xù)的過程，工藝用水的使用是動態(tài)、連續(xù)或斷續(xù)的過程。所以，水質(zhì)監(jiān)測也是全過程的。檢查其有關(guān)記錄，現(xiàn)場有關(guān)檢測試劑、儀器等。規(guī)程制度：檢查SOP、SMP等操作、管理的規(guī)程規(guī)章等，看其是否具有可操作性，是否全面。滅菌消毒：檢查其是否按規(guī)程進(jìn)行定期消毒或滅菌，檢查純蒸汽發(fā)生器是否與工藝用水循環(huán)管路相連，檢查其末端是否能安裝壓力表和溫度表，純蒸汽滅菌溫度一般應(yīng)以121為宜，檢查臭氧發(fā)生器的臭氧量是否起到消毒的作用。附錄 純化水的檢測【涉及11項指標(biāo)及相關(guān)檢測方法】 1?！拘誀睢浚簾o色、無味、無臭澄明液體。 2?！舅釅A度】：取本品10ml加甲基紅指

39、示液2滴，不得顯紅色；另取10ml，加溴麝香草酚藍(lán)指示液5滴，不得顯藍(lán)色。 3?！鞠跛猁}】：取本品5ml置試管中于冰浴中冷卻，加10%氯化鉀溶液0.4ml與0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，搖勻，緩緩滴加硫酸5ml，搖勻，將試管于50水浴中放置15分鐘，溶液產(chǎn)生的藍(lán)色與標(biāo)準(zhǔn)硝酸鹽溶液【取硝酸鉀0.163g，加水溶解并稀釋至100ml，搖勻，即得（每1ml相當(dāng)于1g NO3）】0.3ml，加無硝酸鹽的水4.7ml，用同一方法處理后的顏色比較，不得更深（0.000006%） 4。【亞硝酸鹽】：取本品10ml，置納氏管中，加對氨基苯磺酰胺的稀鹽酸溶液（1100）1ml與鹽酸萘乙二胺溶液（0.1100）1ml，產(chǎn)生的粉紅色，與標(biāo)準(zhǔn)的亞硝酸鹽溶液【取亞硝酸鈉0.75g（按干燥品計算），加水溶解，稀釋至100ml，精密量取1ml加水稀釋成100m