國內(nèi)外藥品包裝體系及其包材相應(yīng)試驗(yàn)

1、國內(nèi)外藥品包裝體系及其包材相應(yīng)試驗(yàn)（一）藥品包裝是指直接接觸藥品的包裝材料和容器，屬于專用包裝范疇，它具有包裝的所有屬性，并有其特殊性：1、能保護(hù)藥品在貯藏、使用過程中不受環(huán)境的影響, 保持藥品原有屬性2、藥品包裝材料自身在貯藏、使用過程中性質(zhì)應(yīng)有一定的穩(wěn)定性3、 藥品包裝材料在包裹藥品時(shí)不能污染藥品生產(chǎn)環(huán)境。4、藥品包裝材料不得帶有在使用過程中不能消除的對(duì)所包裝藥物有影響的物質(zhì)。5、藥品包裝材料與所包裝的藥品不能發(fā)生化學(xué)、生物意義上的反應(yīng)。為了確認(rèn)藥品包裝材料可被用于包裹藥品, 有必要對(duì)這些材料進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)控 一、藥品包裝分類（一）按藥品包裝材料、容器所使用的成份可分為：塑料、橡膠（

2、或彈性體）、玻璃、金屬及其它類（如布類、陶瓷類、紙類、干燥劑類）等五類。（二）按藥品包裝材料、容器的形狀也可分為：容器（如口服固體藥用高密度聚乙烯瓶等）、硬片或袋（如PVC固體藥用硬片、藥品包裝用復(fù)合膜、袋等）、塞（如藥用氯化丁基橡膠塞）、蓋（如口服液瓶撕拉鋁蓋）、輔助用途（如輸液接口）等五類。 二、藥品包裝材料標(biāo)準(zhǔn)體系為確保藥品的安全、有效使用，各國均對(duì)藥品包裝材料和容器進(jìn)行質(zhì)量控制，標(biāo)準(zhǔn)體系主要有 1、藥典體系：各發(fā)達(dá)國家藥典附錄均收載有藥品包裝材料的技術(shù)要求2、ISO體系: 根據(jù)材料及形狀制定標(biāo)準(zhǔn)(如鋁蓋、玻璃輸液瓶)3、各國工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)體系: 如英國工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)BS等，已逐

3、漸向ISO標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化4、國內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)體系: 工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)形式上與ISO標(biāo)準(zhǔn)相同, 安全項(xiàng)目略少于先進(jìn)國家藥典。為有效控制藥品包裝材料的質(zhì)量，國家食品藥品監(jiān)督管理局已于2002年始，制定并頒布相應(yīng)的藥品包裝材料容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，加強(qiáng)對(duì)材料的物理、機(jī)械性能、化學(xué)性能、安全性能的控制。 國際標(biāo)準(zhǔn)、各國藥典都是藥品包裝國際市場共同遵循的技術(shù)依據(jù)，其中，藥典側(cè)重于材料、容器的安全性評(píng)價(jià)，國際標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重于產(chǎn)品使用性能的評(píng)價(jià)。 三、各國藥品包裝容器質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系內(nèi)容介紹1、美國藥典對(duì)玻璃產(chǎn)品控制的項(xiàng)目有：透光率試驗(yàn)、耐水性試驗(yàn)、砷浸出量試驗(yàn)等；對(duì)PE或PET產(chǎn)品（適用于口服固體制劑）控制的項(xiàng)目有：紅外測(cè)

4、定、熱分析、透光率試驗(yàn)、水蒸氣透過量測(cè)定、重金屬、不揮發(fā)物測(cè)定等。 2、日本藥局方對(duì)注射劑用玻璃容器的檢測(cè)項(xiàng)目有：封口要求、可溶性堿（耐水性）測(cè)定、鐵測(cè)定（避光容器）、透光率測(cè)定；對(duì)塑料容器的特殊要求是（1）應(yīng)考察容器的溶出或遷移（2）應(yīng)考察容器的物理性能（3）應(yīng)考察容器的阻隔性能（4）應(yīng)考察對(duì)惡劣氣候的耐受力（5）應(yīng)考察容器的耐滅菌性能（6）在設(shè)計(jì)階段對(duì)容器毒性的評(píng)價(jià)。其中，對(duì)注射劑用膠塞的檢測(cè)項(xiàng)目有：鎘、鉛、浸出液試驗(yàn)、急性毒性試驗(yàn)、溶血試驗(yàn)、熱原試驗(yàn)；對(duì)PE或PP注射劑用容器的檢測(cè)項(xiàng)目有：透明度、水蒸氣透過量、重金屬、鎘、鉛、浸出液試驗(yàn)、細(xì)胞毒性試驗(yàn)；對(duì)PVC注射劑用容器的檢測(cè)

5、項(xiàng)目有：厚度、透明度、滲漏性、柔韌性、水蒸氣透過量、鎘、鉛、錫、氯乙烯單體、不溶性微粒、浸出液試驗(yàn)、細(xì)胞毒性等。 3、歐洲藥典主要應(yīng)用的塑料材料有：PE（分為不含添加劑和含添加劑的PE）、PP及PET。上述材料主要控制的項(xiàng)目有：鑒別（采用紅外光譜和密度試驗(yàn)）、浸出液試驗(yàn)、金屬離子、灰份試驗(yàn)、添加劑檢查；對(duì)玻璃容器控制的項(xiàng)目有：耐水性、透光率、抗熱震性、砷等；PVC材料分為靜脈輸液容器用PVC（含增塑劑）和不含增塑劑的PVC（適用于非注射劑用的液體瓶）。上述材料的控制項(xiàng)目有：紅外鑒別、浸出液試驗(yàn)、金屬離子、灰份試驗(yàn)、添加劑檢查、氯乙烯含量測(cè)定和氯乙烯單體控制等；對(duì)膠塞的控制項(xiàng)目有：鑒別

6、、浸出液試驗(yàn)、揮發(fā)性硫化物、穿刺力、穿刺落屑、自密封性等。4、ISO標(biāo)準(zhǔn):國際標(biāo)準(zhǔn)化組織制定的國際標(biāo)準(zhǔn)是國際間貿(mào)易順利進(jìn)行的技術(shù)保證，其中，ISO/TC76以制定藥品包裝材料、容器標(biāo)準(zhǔn)為主要工作內(nèi)容。ISO收載的藥品包裝材料標(biāo)準(zhǔn)有：ISO8362-1注射劑容器及附件-第1部分：管制玻璃注射瓶、ISO8362-4   注射劑容器及附件-第4部分：模制玻璃注射瓶、ISO8536-1   醫(yī)用輸液器具-第3部分：玻璃輸液瓶、ISO9187-1     注射用安瓿、ISO9187-2   點(diǎn)刻痕安瓿、I

7、SO11481-1   滴劑用瓶、ISO11481-2   糖漿用螺旋瓶、ISO11481-3   固體和液體藥品用螺旋瓶、ISO11481-4   片劑瓶、ISO8362-3   注射劑容器及附件-第3部分：注射瓶鋁蓋、ISO8536-3   醫(yī)用輸液器具-第3部分：輸液瓶鋁蓋、ISO8872      輸血、輸液、注射瓶鋁蓋-通用要求和試驗(yàn)方法、ISO8362-6   注射劑容器及附件-第6部分：鋁塑組

8、合注射瓶蓋、ISO8536-7   醫(yī)用輸液器具-第7部分：鋁塑組合輸液瓶蓋、ISO10985   輸液瓶和注射瓶鋁塑組合瓶蓋-要求和試驗(yàn)方法、ISO8362-2   注射劑容器及附件第2部分：注射瓶瓶塞、ISO8362-5   注射劑容器及附件第5部分：凍干注射瓶塞、ISO8536-2   醫(yī)用輸液器具第2部分：輸液瓶瓶塞、ISO8536-6   醫(yī)用輸液器具第6部分：輸液瓶冷凍干燥瓶塞、ISO8871   非腸道水制劑用彈性件、ISO15747：200

9、3  靜脈注射用塑料容器等。 5、YBB標(biāo)準(zhǔn)：為加強(qiáng)藥品包裝容器的質(zhì)量控制，在前期對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量充分調(diào)研的基礎(chǔ)上，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）于2002年制定并頒布實(shí)施了國家藥品包裝容器標(biāo)準(zhǔn)（YBB標(biāo)準(zhǔn)）。其中:2002年頒布二輯計(jì)34個(gè)標(biāo)準(zhǔn)；2003年又頒布了二輯40個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。涉及產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)47個(gè)，其中產(chǎn)品通則2個(gè)，具體產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)45個(gè)；方法標(biāo)準(zhǔn)26個(gè)，藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則1個(gè)。包括塑料產(chǎn)品19個(gè)，類型有輸液瓶（袋）、滴眼劑瓶、口服固體（或液體）瓶、復(fù)合膜（袋）、硬片類等；金屬產(chǎn)品5個(gè)，類型有鋁箔、鋁管、鋁蓋等；橡膠產(chǎn)品2個(gè)，均為丁基橡膠產(chǎn)品；玻璃類產(chǎn)品19個(gè)

10、，類型有安瓿、輸液瓶、口服液瓶等。2004年又頒布了41個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。涉及產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)25個(gè)，方法標(biāo)準(zhǔn)16個(gè)。包括塑料產(chǎn)品4個(gè)，類型有復(fù)合膜（袋）、栓劑用AL/PE冷成型復(fù)合硬片、口服固體防潮組合瓶蓋等；金屬產(chǎn)品2個(gè)，類型有筆式注射器用鋁蓋、注射針等；橡膠產(chǎn)品7個(gè)；類型有聚異戊二烯墊片、口服液硅橡膠塞、筆式注射器用活塞、預(yù)灌封注射器用活塞；玻璃類產(chǎn)品8個(gè)，類型有藥瓶、輸液瓶、口服液瓶等；膠囊用明膠1個(gè)；組合式產(chǎn)品3個(gè)，類型有輸液容器用組合蓋、封口墊片、預(yù)灌封注射器等。 SFDA制定頒布的藥包材標(biāo)準(zhǔn)是國家為保證藥包材質(zhì)量，保證藥品安全有效的法定標(biāo)準(zhǔn)，是我國藥品生產(chǎn)企業(yè)使用藥包材、藥包材企業(yè)生產(chǎn)藥

11、包材和藥品監(jiān)督部門檢驗(yàn)藥包材的法定標(biāo)準(zhǔn)。YBB標(biāo)準(zhǔn)對(duì)不同材料控制的項(xiàng)目涵蓋了鑒別試驗(yàn)、物理試驗(yàn)、機(jī)械性能試驗(yàn)、化學(xué)試驗(yàn)、微生物和生物試驗(yàn)。這些項(xiàng)目的設(shè)置為安全合理選擇藥品包裝材料和容器提供了基本的保證，也為國家對(duì)藥品包裝容器實(shí)施國家注冊(cè)制度提供了技術(shù)支持。四、藥品包裝材料的基本選擇要求（一）藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)的目的藥品包裝材料對(duì)保證藥品的穩(wěn)定性起著重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的（如氣霧劑等）。由于藥品包裝材料、容器組成配方、所選擇的原輔料及生產(chǎn)工藝的不同，導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)牟牧?/p>

12、引起活性成分的遷移，吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物失效，有的還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。這就要求在為藥品選擇包裝容器（材料）之前，必須檢驗(yàn)證實(shí)其是否適用于預(yù)期用途，必須充分評(píng)價(jià)其對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，評(píng)定其在長期的貯存過程中，在不同環(huán)境條件下（如溫度、濕度、光線等），在運(yùn)輸使用過程中（如與藥物接觸反應(yīng)，對(duì)藥物的吸附等）、容器（材料）對(duì)藥物的保護(hù)效果和本身物理、化學(xué)、生物惰性，所以在使用藥包材之前需做相容性試驗(yàn)。 （二）藥包材與藥物的相容性試驗(yàn)藥包材與藥物的相容性試驗(yàn)是指考察藥包材與藥物間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象，進(jìn)而影響藥物質(zhì)量而進(jìn)行的一種試驗(yàn)。廣義來說是指藥包材與藥物間的相互影響或遷移，它包

13、括物理相容、化學(xué)相容、生物相容。選用對(duì)藥物無影響、對(duì)人體無傷害的藥用包裝材料必須建立大量的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上。 （三）相容性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要求及應(yīng)注意的問題1.設(shè)計(jì)要求藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)提供的是一種試驗(yàn)方法，是一種試驗(yàn)信息的反映，并不單純作為實(shí)驗(yàn)結(jié)果的評(píng)判，它對(duì)于選擇適宜的包裝材料（形式）起指導(dǎo)作用。 藥品包裝材料與藥品穩(wěn)定性（藥用包裝材料與藥物的相容性）試驗(yàn)是在一個(gè)具有可控的環(huán)境內(nèi)，選擇一個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，使藥用包裝材料與藥物互相接觸或彼此接近地持續(xù)一定的時(shí)間周期，考察藥用包裝材料與藥物是否會(huì)引起相互的或單方面的遷移、變質(zhì)，從而證實(shí)在整個(gè)使用的有效期內(nèi)，藥物能保持其安全性、有效性

14、、均一性、并能使藥物的純度繼續(xù)受到控制。 試驗(yàn)第一部分：實(shí)驗(yàn)條件（1）影響因素試驗(yàn)本試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激列的條件下進(jìn)行，以探討藥物固有的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物或發(fā)生物質(zhì)遷移的途徑與遷移物質(zhì)，為藥物生產(chǎn)工藝、包裝材料的選擇、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學(xué)的依據(jù)。 A、高溫試驗(yàn)將供試品于 40溫度下放置10天，與第5天和第10天取樣，按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)；若供試品有明顯變化的話，則宜在25條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若40無明顯變化，可不再進(jìn)行25試驗(yàn)。對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（48）條件下，同法

15、進(jìn)行試驗(yàn)。B、濕度試驗(yàn)將供試品置于恒濕密閉容器中，在（25±2）、相對(duì)濕度（90±5）%的條件下，放置10天，于第5天和第10天取樣，按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕、潮解的性能。必要時(shí)，可在（25±2）、相對(duì)濕度（20±2）%的條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)。C、強(qiáng)光照射試驗(yàn)將供試品置于裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為4500lx±500lx條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。此

16、外，根據(jù)藥物及藥包材的性質(zhì)，必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn)，探討遷移、富氧及其它條件對(duì)產(chǎn)品的影響，著力研究分解產(chǎn)物的分析方法。（2）加速試驗(yàn)此試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。在溫度40± 2、相對(duì)濕度75±5%的條件下，放置6個(gè)月。在試驗(yàn)期間于第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末取樣一次，按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對(duì)濕度。對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（48）條件下保存的藥物制劑，可在（25±2）、相對(duì)濕度（60±10）%的條件下，時(shí)間為6個(gè)月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、滴眼劑、栓劑、氣物劑、泡騰片及炮騰

17、顆粒宜直接采用溫度（30±2）、相對(duì)濕度（60±5）%的條件下進(jìn)行試驗(yàn)，時(shí)間為6個(gè)月。對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液、如滴眼劑用塑料容器、滴鼻劑用塑料容器等，宜在相對(duì)濕度（20±2）%的條件下進(jìn)行試驗(yàn)，時(shí)間為6個(gè)月。（3）各種貯存條件與長期試驗(yàn)長期試驗(yàn)是在藥品包裝材料、容器包裝藥物后，在模擬藥物的實(shí)際貯存的條件下進(jìn)行試驗(yàn)，以考察藥用包裝材料對(duì)藥物的保護(hù)功能，確保藥物在有效期內(nèi)的質(zhì)量。試驗(yàn)時(shí)，取供試品于溫度（25±2）、相對(duì)濕度（60±10）%，放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按本試驗(yàn)所設(shè)計(jì)的藥品及藥包材相應(yīng)的考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個(gè)月24個(gè)月、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較，以考察藥用包裝材料對(duì)藥品的保護(hù)功能。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%的可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如三批