布洛芬合成設(shè)計(jì)培訓(xùn)講學(xué)

1、布洛芬合成設(shè)計(jì)課程設(shè)計(jì)說明書所屬課程藥物合成反應(yīng)設(shè)計(jì)題目 布洛芬合成路線設(shè)計(jì)專業(yè)制藥工程 班級 1101班學(xué)生姓名設(shè)計(jì)組別指導(dǎo)教師武昌理工學(xué)院生命科學(xué)學(xué)院印制摘要布洛芬，英文名ibuprofen，化學(xué)名異丁基苯丙酸，屬于 NSAIDs非甾體抗炎藥）, 其療效比Aspirin（阿司匹林）更佳，不良反應(yīng)較小，是目前全世界最熱銷的非處方藥之 一，有關(guān)布洛芬合成方法的文獻(xiàn)報(bào)道很多。文獻(xiàn)報(bào)道了多種合成路線，但都存在不同缺 點(diǎn)。國內(nèi)廠家采用傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)位重排法存在操作困難、費(fèi)用較高、污染較重等問題。國外 大部分廠家采用的BHC工藝路線，是最先進(jìn)的綠色生產(chǎn)工藝，具有步驟短、原子利用率 高、污染低的特點(diǎn)。本文根據(jù)

2、要求設(shè)計(jì)了布洛芬的氰化物法合成路線，敘述了布洛芬合 成方法研究進(jìn)展，并將兩者進(jìn)行對比，比較設(shè)計(jì)路線的可行性。由于氰化物的毒性大， 設(shè)計(jì)路線的產(chǎn)率低，因此設(shè)計(jì)路線只適用于實(shí)驗(yàn)室，不能用于工業(yè)生產(chǎn)。關(guān)鍵詞：布洛芬；BHC工藝；合成路線設(shè)計(jì)；氰化物法AbstractIbuprofen,whose chemical name is Isobutyl benzene aci, is NSAIDs (non-steroidal antiin flammatory drugs),its efficacy tha n Aspiri n better,less adverse react ions Ibupro

3、fe n is one of the world 'S selling non-prescription drugs,many reported about ibuprofen synthesis The literature reports a variety of synthetic routes but there are different disadvantages.The literatures report a variety of synthetic routes but there are different disadvantages The domestic ma

4、nufacturers using traditional indexable rearrangement operating difficulties higher cost, heavier pollution problems. BHC process route most foreign manufacturers to adopt the most advaneed green manufacturing processwith short steps, atom utilization , low polluti on.ln thispaper,it desig ned syn t

5、hesis rout of Ibuprofe n with the requireme nts, details the research progress of ibuprofe n syn thesis method.The cyanide toxicity, route desig n of low yield, so the desig n of the route is only applicable to the laboratory, cannot be used for in dustrial producti on.Keyword : Ibuprofen； BHC proce

6、ss； Designed synthesis rout Cyanide process目 錄摘要AbstractI第一章緒論01.1布洛芬簡介01.2布洛芬藥理作用 01.3布洛芬生產(chǎn)現(xiàn)狀及其存在問題 1第二章設(shè)計(jì)合成路線22.1布洛芬的氰化物法合成 2第三章實(shí)際生產(chǎn)路線33.1布洛芬的1-(4-異丁基苯基)乙醇羰化法(BHC)合成 3第四章 比較路線的可行性 44.1布洛芬的氰化物法合成機(jī)理 44.2布洛芬的1-(4-異丁基苯基)乙醇羰化法(BHC)合成機(jī)理 54.3比較路線的可行性 5第五章總結(jié)與展望 65.1總結(jié)65.2展望7參考文獻(xiàn)8致謝10第一章緒論1.1布洛芬簡介布洛芬(ibupr

7、ofen)，中文別名拔怒風(fēng)。物理性質(zhì)：白色結(jié)晶狀粉末，稍有特異臭，幾乎無味，在乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶，在NaOH和Na2CO3溶液中易溶，熔點(diǎn)745C/77.5C。化學(xué)名為2- (4-異丁基苯基)丙酸。分子式：Oil布洛芬是新一代重要的非箔體消炎鎮(zhèn)痛藥物。布洛芬作為阿司匹林的替代品，具有更強(qiáng)的解熱、消炎和鎮(zhèn)痛作用，而副作用卻比阿司匹林小得多。因此，布洛芬自二十世紀(jì)七十年代末上市以來，獲得快速發(fā)展，已在世界各地廣泛應(yīng)用，成為最暢銷的非處方藥之一，和阿司匹林、撲熱息痛并列為解熱鎮(zhèn)痛藥的三大支柱產(chǎn)品。近年來，布洛芬在 歐洲和美國的銷售量平均每年都以2%。4%的速度遞增，在南亞次

8、大陸，增長達(dá) 10%左右。進(jìn)入21世紀(jì)，ibuprofen全世界年生產(chǎn)能力已達(dá)到2萬余噸，年產(chǎn)量為1萬多噸。1.2布洛芬藥理作用布洛芬(ibuprofen)作用機(jī)制是可遏制環(huán)氧化酶(COX)，削減合成前列腺素，進(jìn)而產(chǎn)生 消炎、止痛的作用；該藥物醫(yī)治痛經(jīng)的藥理應(yīng)該是其遏制了前列腺素(Prostagla ndin),以達(dá)到降低子宮內(nèi)壓、縮減宮縮；此外該藥還對胃、腎組織原型(生理性)環(huán)氧酶(OXI)有抑制作用3。布洛芬的常見的副作用4: 16%長期用藥者，可出現(xiàn)消化不良、惡心、嘔吐、胃痛。停藥上述癥狀消失，不停藥者大部分亦可耐受；少數(shù)患者會出現(xiàn)胃出血及消化不良的癥狀，另有少數(shù)患者可能會出現(xiàn)頭暈、惡心

9、、無力等神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。瘙癢是布洛芬 副作用最常見的皮膚反應(yīng)之一。布洛芬是一個(gè)被使用多年，經(jīng)過長期臨床考驗(yàn)的成熟藥。中國藥典1995版收載有布洛芬片（0.1g, 0.2g）和布洛芬緩釋膠囊（0.3g）兩種劑型。目前國內(nèi)市場供應(yīng)的有片劑、緩釋 片、緩釋膠囊劑、顆粒劑、口服溶液劑、乳膏劑、栓劑、搽劑等劑型，由數(shù)十家藥廠生 產(chǎn)。布洛芬臨床應(yīng)用非常廣泛，主要有：用于鎮(zhèn)痛，對于頭、牙齒、關(guān)節(jié)、肌肉等鈍痛以及痛經(jīng)等慢性鈍痛。有研究表明，布洛芬可以很好的療治腰腿痛以及頸肩痛，當(dāng)然 前提是這些病狀是由多數(shù)神經(jīng)根壓制較輕的腰椎間盤突出或頸椎問盤突出所引起的?？寡住⒖癸L(fēng)濕，布洛芬能緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊

10、椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎等癥狀，起到控制病程的作用。對于如頸痛、滑膜炎及運(yùn)動性損傷疼痛等非關(guān)節(jié)型的 軟組織風(fēng)濕痛，布洛芬療效較好。對于一般的風(fēng)濕性疼痛（非關(guān)節(jié)性軟組織）來說，如肩痛、滑囊炎及運(yùn)動后疼痛等，布洛芬有較好的效用。與葡糖胺相互作用提高療效。美國專家進(jìn)行了前期研究，認(rèn)為葡糖胺（即氨基葡萄糖）與布洛芬相互作用后，可能提供布洛 芬活性，并提高其鎮(zhèn)痛的效果，還可起到降低胃部不適的副作用。1.3布洛芬生產(chǎn)現(xiàn)狀及其存在問題對于布洛芬這種醫(yī)藥結(jié)晶產(chǎn)品而言，質(zhì)量的好壞對產(chǎn)品能否在國際市場競爭中占據(jù)有利地位往往起著重要的作用。目前，國內(nèi)布洛芬同國外同類產(chǎn)品相比存在著晶形不好、顆粒不均勻等質(zhì)量方面

11、的差距。國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)所使用的落后結(jié)晶技術(shù)與設(shè)備，一方 面導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量差，另一方面導(dǎo)致生產(chǎn)成本居高不下，使得國內(nèi)布洛芬產(chǎn)品難以與國外 產(chǎn)品相競爭，導(dǎo)致在國內(nèi)市場和中國外的布洛芬產(chǎn)品占主導(dǎo)地位，如中美史可公司的布 洛芬制劑占據(jù)了中國的70%的市場份額。如今我國已經(jīng)加入 WTO,要改變這種現(xiàn)狀，就 必須對結(jié)晶及裝置進(jìn)行改進(jìn)，從而生產(chǎn)出高質(zhì)量的布洛芬結(jié)體產(chǎn)品。有關(guān)其工藝改進(jìn)和 新工藝、拆分或不對稱合成獲得其手性體、其衍生物以及各種制劑的研究報(bào)道層出不窮。第二章設(shè)計(jì)合成路線2.1布洛芬的氰化物法合成根據(jù)布洛芬的分子結(jié)構(gòu)式可知其合成的中間體有:是，可以看到（2）（ 3）離我們的目標(biāo)產(chǎn)物較近，特別是（3）只

12、需氧化醛基為羧基即可，但是反應(yīng)很難控制，也不太好操作。（4）這種芳基取代烯烴離我們的目標(biāo)產(chǎn)物也較近，但是大量得到它似乎不是很方便。因此初步的從原料來源考慮，選擇（1）烷基取代芳烴作為起始原料。設(shè)計(jì)的合成路線如下圖1：即以烷基取代芳烴與圖1布洛芬的氰化物法合HCHO在催化劑ZnCI2作用下生成氯代芳烴，然后以氰基取代氯原子生成氰基化的芳烴，再進(jìn)行甲基取代，最后水解得到目標(biāo)產(chǎn)物第三章實(shí)際生產(chǎn)路線3.1布洛芬的1-（4-異丁基苯基）乙醇羰化法（BHC）合成近十余年來，對化學(xué)工業(yè)的“清潔生產(chǎn)”呼聲日益高漲期望不論是原料、助劑、合成路線的選擇還是生產(chǎn)工藝的確定，盡可能滿足原子經(jīng)濟(jì)性高、零排放的要求，以確

13、保 減少或消除對人類健康或環(huán)境的危害。由美國Hoechs Celanese公司與Boots公司聯(lián)合開發(fā)的布洛芬生產(chǎn)BHC5工藝，被譽(yù)為這一進(jìn)程中的成功典范，并因此而獲得1997年度美國“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎”的變更合成路線獎。1992年，美國Hoechst Celanese公司與 Boots公司聯(lián)合開發(fā)實(shí)現(xiàn)了通過 1-（4-異丁基 苯基）乙醇的羰化反應(yīng)合成布洛芬的工業(yè)化生產(chǎn)（稱作BHC法），并建成一套年產(chǎn)布洛芬3500噸的裝置。合成路線見圖2：OH圖2布洛芬的BHC法合即以異丁苯為原料，經(jīng)與乙酸酐的傅克酰化、催化加氫還原和催化羰基化3步反應(yīng)制得布洛芬。第四章比較路線的可行性4.1布洛芬的氰化物法

14、合成機(jī)理以烷基取代芳烴與HCHO在催化劑ZnCl2作用下生成氯代芳烴，然后以氰基取代氯原子生成氰基化的芳烴，再進(jìn)行甲基取代，最后水解得到目標(biāo)產(chǎn)物。首先，烷基取代芳烴與HCHO在催化劑ZnCl2作用芳基下發(fā)生Bianc反應(yīng)，進(jìn)行親電取代，生成氯代芳烴。然后-CN對碳鏈上的-Cl取代生成氰基化的芳烴，使其活性變大，更利于下一步反應(yīng)的發(fā)生。然 后在NaOH/PTC催化下與（CH3O） 2SO2進(jìn)行甲基化反應(yīng)，最后-CN水解成-COOH，即得我們所需要的產(chǎn)物4.2布洛芬的1-（4-異丁基苯基）乙醇羰化法（BHC）合成機(jī)理以異丁苯為原料，經(jīng)與乙的傅克?；⒋呋託溥€原和催化羰基化3步反應(yīng)制得布洛芬。即，

15、首先是乙酸酐在 HF的催化下加到苯環(huán)取代基的對位，然后用 H2對羰基進(jìn)行 親電加成，最后在PdCl2（PPh3）2催化劑的催化下CO對羥基氧進(jìn)行親電加成，得到目標(biāo)產(chǎn) 物。其中羰化反應(yīng)步采用 PdCl2（PPh）2作催化劑，在IBPE/PdCl2（PPh3）2=1500，反應(yīng)溫度 130C。CO壓力16.5MPa, IBPE本身為溶劑或以甲乙酮（MEK）為溶劑的反應(yīng)條件下，在 10%26%的鹽酸介質(zhì)中反應(yīng)4 h,轉(zhuǎn)化率高達(dá)99%，布洛芬的選擇性為96%。Manimaran等對經(jīng)典?；に囘M(jìn)行了詳盡的研究，發(fā)現(xiàn)在很低溫度下如0、-10C，甚至-35C酰化仍很容易進(jìn)行，但產(chǎn)生的異構(gòu)體大為減少。有報(bào)道

16、稱羰基化反應(yīng)在鹵離子 源、質(zhì)子酸、水和具有合適催化劑及有機(jī)溶劑存在下，與CO在2相或均相狀態(tài)下反應(yīng)：其中羰基化催化劑的中心金屬為鈀或鉑，主要配體為8-羥基喹啉、2-羥基吡啶、2-（2-羥乙基）吡啶、吡啶-2-甲酸、哌啶-2-甲酸、喹啉-2-甲酸、異喹啉-卜甲酸和異喹啉-3-甲 酸。Chaudhari等報(bào)道的催化體系具有反應(yīng)速率快，即使在較低壓力下也有很高的選擇 性，催化劑回收簡單高效等優(yōu)點(diǎn)，避免使用過量配體，反應(yīng)可在2相也可在均相條件下溫和地進(jìn)行。4.3比較路線的可行性從反應(yīng)步驟來看，布洛芬的氰化物法合成與實(shí)際用的最多的布洛芬的BHC法合成相比需要4步才能完成。雖然，氰化物法合成具有原料易得的

17、優(yōu)點(diǎn)。但是，氰化物法合成中氯 甲基化、氰化步驟中用的原料都有毒性、操作要求高、存在設(shè)備腐蝕和三廢問題、反應(yīng) 也很不好控制，從有關(guān)資料可知該法的發(fā)展也沒有BHC發(fā)成熟。因此在實(shí)際生產(chǎn)中可行性有待進(jìn)一步研究。況且與經(jīng)典的Boots7工藝相比，BHC工藝是一個(gè)典型的原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)，不但合成 簡單，原料利用率高，而且無需使用大量溶劑和避免產(chǎn)生大量廢物，對環(huán)境造成的污染 小。Boots工藝肟化法從原料到產(chǎn)物要經(jīng)過六步反應(yīng)，每步反應(yīng)中的底物只有一部分進(jìn)入收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系管理員刪除產(chǎn)物，所用原料中的原子只有 40.03%進(jìn)入最后產(chǎn)品中。而 BHC工藝只需三步反應(yīng)即可得 到產(chǎn)品布洛芬，其原子經(jīng)濟(jì)性達(dá)

18、到 77.44%。也就是說新方法可少產(chǎn)廢物 37%。如果考慮 副產(chǎn)物乙酸的回收，BHC合成布洛芬工藝的原子有效利用率則高達(dá) 99%。所以，BHC法還 是更實(shí)用一些。第五章總結(jié)與展望5.1總結(jié)布洛芬作為一種消炎鎮(zhèn)痛的老藥，其療效已久經(jīng)考驗(yàn)，產(chǎn)量和銷量之大從同常生活中可見一斑。根據(jù)資料顯示，目前布洛芬全球的年產(chǎn)量已超過2萬噸，其合成方法在報(bào)道中有很多。但目前已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的僅有 Boots法和BHC法8。BHC工藝是迄今布洛芬生產(chǎn)中最為先進(jìn)的技術(shù)，這一方法具有合成簡單、原子經(jīng)濟(jì)性高、污染小的特點(diǎn)，是典型 的環(huán)境友好清潔生產(chǎn)工藝。BHC公司研發(fā)出的布洛芬合成方法只需 3步反應(yīng)，與傳統(tǒng)的6步生成方法相比

19、，其“原子經(jīng)濟(jì)利用率”所需產(chǎn)品的化學(xué)式重量除以所有參與化學(xué)反應(yīng)的反應(yīng)物分子量總和）明顯提高。經(jīng)過計(jì)算，新反應(yīng)的“原子經(jīng)濟(jì)利用率”百分比為77%。另外，第一步反應(yīng)中的醋 酸酐還可以回收重復(fù)使用，這樣的話，可以說該反應(yīng)的“原子經(jīng)濟(jì)利用率”百分比接近 99%,這與傳統(tǒng)方法的40%形成了鮮明的對比。采用新的工藝體系，可以有效防止反應(yīng)產(chǎn) 生大量的化學(xué)副產(chǎn)品，相應(yīng)地也減少了對反應(yīng)物數(shù)量的需求9。與傳統(tǒng)方法相比，新的綠色布洛芬合成體系，不僅使催化合成步驟減少到3步，其優(yōu)勢還在于避免了舊方法需要化學(xué)助劑進(jìn)行計(jì)量反應(yīng)的麻煩。例如，在兩種合成體系的第 一步中，異丁基苯將進(jìn)行酞化反應(yīng)。在舊體系中，必須使用化學(xué)定量的

20、三氯化鋁，因此 會生成大量的三氯化鋁水合物，作為廢產(chǎn)物只能進(jìn)行填埋處理。相應(yīng)的，新方法使用氫 氟酸作為催化劑，可以回收重復(fù)利用。另外，除了減少了大量廢料的生成、減化生產(chǎn)步驟，新方法的產(chǎn)品產(chǎn)量也要比舊方法有所增加，即在更少的時(shí)間內(nèi)可以生成更多量的布洛芬，且投資更少，經(jīng)濟(jì)回報(bào)率更高因此，新方法在環(huán)保和經(jīng)濟(jì)角度來說，都得到了良好的效果。5.2展望產(chǎn)品的質(zhì)量是企業(yè)的生命，新華制藥經(jīng)過多年的發(fā)展，已成為國內(nèi)最大的布洛芬原料藥的生產(chǎn)企業(yè)，出口歐美等發(fā)達(dá)國家，隨著國際市場的不斷分化，我們將會在高端市場爭取更多的市場份額，面對越來越挑剔的高端客戶，我們必須進(jìn)一步創(chuàng)新結(jié)晶以及生產(chǎn)工藝，改進(jìn)生產(chǎn)工藝，進(jìn)一步降低生

21、產(chǎn)的成本，提高藥品的品質(zhì)。根據(jù)市場需求的特殊規(guī)格開發(fā)不同的結(jié)晶工藝，將是今后工藝研究的主要方向。我們認(rèn)為，今后布洛芬合成的研究和開發(fā)重點(diǎn)是進(jìn)一步解決 BHC工藝中貴金屬催化劑的分離回收問題。如能很好 地解決這一問題，BHC工藝將更加完美。通過對在國內(nèi)外布洛芬合成路線的比較，可以 看出目前國內(nèi)合成路線存在以下不足 ，合成路線較長、 生產(chǎn)工藝復(fù)雜、周期長、 成本 高、原子利用率低、 副產(chǎn)物多、 污染嚴(yán)重，并存在安全隱患，應(yīng)該淘汰，新的合成 工藝值得我們推廣。參考文獻(xiàn)1 王愛平等大鼠灌胃布洛芬與鹽酸苯丙醇胺重復(fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn)J 中華醫(yī)學(xué)研究雜志,2005-11-5 卷 11 期：11312 中華人民共

22、和國藥典委員會，臨床用藥須知S2005版二部：2893 韓華，李海霞，劉維彬 0. 2%布洛芬滴眼液的制各及臨床應(yīng)用J 制劑技術(shù)，2005, 14(3): 524 屈桂秋，楊偶愛，劉樺布洛芬的臨床鎮(zhèn)痛抗風(fēng)濕作用 J.首都醫(yī)藥，1999, 20(1): 634 李學(xué)珍，成登菊幾種+JL退熱藥的臨床療效比較J.中國藥物與臨床，2005-12第5卷 第12期：9526 李興泰，隋靜，楊賢梅1-氯乙基4異丁苯酮的綠色合成工藝：中國，I807383P. 2006-07-267 于鳳麗，趙玉亮，布洛芬合成綠色化進(jìn)展J.有機(jī)化學(xué)20038 石文平，盧旭軍，李國文S042。/Fe203. ZrOE/La203固體超強(qiáng)酸催化劑及其催化合成縮酮J.精細(xì)石油化工進(jìn)展，2003, 4(10): 33 35, 858 舒瑞友布洛芬產(chǎn)品中重排工藝改進(jìn)J.齊魯藥事，2006, 25：242-2439 喬俊波，優(yōu)化布洛芬生產(chǎn)工藝J.山東大學(xué)，