個(gè)體化給藥方案的研究與監(jiān)測計(jì)劃

1、個(gè)體化給藥方案的研究與監(jiān)測計(jì)劃治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug mornitoring，TDM），是在藥代動力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)與評價(jià)。對藥物治療的指導(dǎo)，主要是指設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。因此，又稱為臨床藥代動力學(xué)監(jiān)測（clinical pharmacokinetic mornitoring，CPM）。傳統(tǒng)的治療方法是平均劑量給藥，其結(jié)果是僅一些患者得到有效治療，另一些則未能達(dá)到預(yù)期的療效，而有一些則出現(xiàn)毒性反應(yīng)。顯然，不同的患者對劑量的需求是不同的。這一不同源于下列多種因素。 個(gè)體差異。 藥物劑型給藥途徑及生物利

2、用度。 疾病狀況。 合并用藥引起的藥物相互作用等等。 因此，只有針對每個(gè)病人的具體情況制定出給藥方案(個(gè)體化給藥方案)，才可能使藥物治療安全有效。特制定我院個(gè)體化給藥方案的研究與監(jiān)測計(jì)劃。 治療藥物監(jiān)測的主要工作就是應(yīng)用化學(xué)分析的方法，測定血液（或其他體液，如尿液、唾液、組織液等）中的藥物濃度，再根據(jù)藥物動力學(xué)的理論擬合成各種數(shù)學(xué)模型，從而掌握藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的規(guī)律。     控制藥品質(zhì)量     隨著科學(xué)技術(shù)的不斷提高和人們對于用藥安全的重視，藥品的質(zhì)量控制已經(jīng)不局限于體外監(jiān)測，藥典和一些廠家已經(jīng)對

3、很多藥物做了生物利用度方面的要求，以提高藥品的有效性、安全性和市場競爭力。     新藥研制及老藥改進(jìn)     在新藥研制過程中和批準(zhǔn)上市前，以及老藥改進(jìn)的研究過程中，均需做藥物動力學(xué)參數(shù)、生物利用度和生物等效性的試驗(yàn)研究。     臨床合理用藥     在治療過程當(dāng)中監(jiān)測血藥濃度，可及時(shí)了解藥物在體內(nèi)的變化情況，從而可根據(jù)患者的藥動學(xué)參數(shù)，制定針對具體患者的給藥方案，減少不良反應(yīng)及毒副作用的發(fā)生，提高療效，實(shí)現(xiàn)“給藥方案個(gè)體化”，使臨

4、床用藥更趨于合理。     藥物監(jiān)測的條件     治療藥物監(jiān)測是一項(xiàng)有意義的工作，要開展這項(xiàng)工作，首先需要建立一個(gè)TDM實(shí)驗(yàn)室，實(shí)驗(yàn)室中需具備滿足測定和數(shù)據(jù)處理所需的各種儀器設(shè)備，能保證測定結(jié)果及時(shí)、準(zhǔn)確。另外，關(guān)鍵還需要有一批能建立血藥濃度測定方法并能對處理后的結(jié)果進(jìn)行解釋的專門人才。最后，領(lǐng)導(dǎo)對開展這項(xiàng)工作的重視和支持也是必不可少的。     需要監(jiān)測的藥物和情況     需要監(jiān)測的藥物    

5、60;治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強(qiáng)的藥物  如地高辛，有效血藥濃度范圍為0.92微克/升，而 > 2.4微克/升即為潛在中毒濃度。再如茶堿，有效血藥濃度范圍為成人及兒童1020微克/毫升，新生兒510微克/毫升；潛在中毒濃度為成人及兒童> 20微克/毫升，新生兒> 15微克/毫升。有效濃度與中毒濃度十分接近。     具有非線性藥物動力學(xué)特征的藥物  如乙酰水楊酸、苯妥英鈉、保泰松等的半衰期均隨劑量的增加而延長，當(dāng)劑量增加到一定程度時(shí)，再稍有增加即可引

6、起血藥濃度的很大變化 需要監(jiān)測的情況     長期用藥  藥物長期使用過程中，血藥濃度可受各種因素的影響而發(fā)生變化，有的可在體內(nèi)逐漸蓄積而發(fā)生毒性反應(yīng)；也有的血藥濃度反而降低，導(dǎo)致無效。另外，環(huán)境因素、生活因素的改變均可影響血藥濃度，具體問題需具體分析。     合并用藥  某些藥物合并使用時(shí)，藥物動力學(xué)參數(shù)會發(fā)生改變，需引起注意。如地高辛與維拉帕米（異搏定）合用時(shí)，后者可使地高辛的t1/2顯著延長，血藥濃度明顯升高。     

7、;特殊人群用藥  患有心、肝、腎、胃腸道疾病者，嬰幼兒及老年人的動力學(xué)參數(shù)與正常人會有較大的差別，用藥時(shí)需格外注意。     常用藥物監(jiān)測的分析方法     血漿或血清中藥物的濃度低，取樣量又要盡可能少，且有時(shí)患者體內(nèi)會含有不止一種藥物，因此用于血藥濃度測定的方法較體外藥物測定的方法需要考慮的問題要更復(fù)雜，要求也更高。下面將常用的幾種方法分類，進(jìn)行簡單介紹并將各種方法的優(yōu)缺點(diǎn)做比較（見表2），同一種藥物可以用多種方法測定，選用時(shí)需權(quán)衡各方面因素考慮。    

8、0;分光光度法（SP）  包括紫外分光光度法（UV）、熒光分光光度法（Fluor）和原子吸收分光光度法（AA）等，是常用的儀器分析方法。由于其專屬性差，容易受血液中其他成分的干擾，在測定前必須進(jìn)行分離，單獨(dú)用于血藥濃度測定時(shí)常常受到限制，在靈敏度、精密度和準(zhǔn)確度方面遜于色譜法。但這種方法具有操作簡單、價(jià)格低廉、速度快等優(yōu)點(diǎn)，如與層析法結(jié)合使用，可提高其專屬性。當(dāng)各單位條件有限時(shí)，仍是一個(gè)值得推廣采用的方法。     氣相色譜法（GC）  是將被測樣品在一定溫度下瞬間氣化，由移動相帶入固定相，具有速度快、分離效率高等

9、優(yōu)點(diǎn)?？捎糜诘头悬c(diǎn)、易汽化、熱穩(wěn)定性好的化合物。     選擇不同的檢測器可改善專屬性、提高靈敏度。用于治療藥物監(jiān)測時(shí)通常選用以下三種檢測器，即氫火焰檢測器（FID）、氮磷檢測器（NPD）和電子捕獲檢測器（ECD）。FID靈敏度在10-10克/毫升，且有很寬的線性，適用于治療濃度范圍較寬，靈敏度要求又不很寬的藥物的測定；NPD和ECD靈敏度為10-12克/毫升，且有很高的選擇性，主要適用于鹵素、氮、磷類藥物的測定。質(zhì)譜（MS）作為氣相色譜的檢測器（即氣質(zhì)聯(lián)用）和液相色譜的檢測器（即液質(zhì)聯(lián)用），是目前專屬性、靈敏度、分離度都較高的方法，特別適用于代謝物的研

10、究，但儀器需要增加許多附加設(shè)備，操作條件要求也高，且價(jià)格昂貴，普及有困難。     高效液相色譜法（HPLC）  是目前使用較普遍的方法，其彌補(bǔ)了氣象色譜不能分離不揮發(fā)且具有一定溶解性物質(zhì)的不足。常用的檢測器有紫外檢測器、熒光檢測器和電化學(xué)檢測器等。紫外檢測器最小檢出量為5×10-10克/毫升，適用于檢測能吸收該波長紫外光的物質(zhì)；熒光檢測器最小檢出量10-9克/毫升，適用于某些生物物質(zhì)及藥物代謝物等；電化學(xué)檢測器最小檢出量為20皮摩爾/毫升，適用于檢測一些可電離的物質(zhì)。     免疫學(xué)

11、方法（IA）  包括放射免疫法（RIA）、酶免疫法（EIA）和熒光免疫法（FIA）等，本法不需要事先分離，且靈敏度高、取樣量少。放射免疫法是應(yīng)用液體閃爍儀或譜儀來測量放射性強(qiáng)度，適用于批量測定，但需要有同位素的防護(hù)設(shè)備；酶免疫法可以不用放射性同位素，成本低，測定速度快，測定一個(gè)樣品僅需幾分鐘，儀器設(shè)備也很簡單，缺點(diǎn)是必須有大量的樣品源，否則會造成試劑盒的浪費(fèi)，反而使成本提高；熒光免疫法是一種新發(fā)展起來的方法，其靈敏度高，穩(wěn)定性好，具有發(fā)展前途。     近年來，藥物分析技術(shù)發(fā)展很快，如用于生物樣品分析的簡便快捷又靈敏度高的柱切換技術(shù)、

12、用于蛋白質(zhì)組學(xué)研究的二維凝膠電泳和質(zhì)譜結(jié)合的分析技術(shù)（2D-PAGEMS），以及TIRNA聚合酶增強(qiáng)免疫檢測技術(shù)（IDTA）等。     給藥方案個(gè)體化     給藥個(gè)體化     藥物劑量和所產(chǎn)生的藥理強(qiáng)度受很多因素影響，存在很大的個(gè)體差異，理想的給藥方案應(yīng)當(dāng)是根據(jù)每個(gè)患者的具體情況量身定制，這就是給藥個(gè)體化。     在臨床工作當(dāng)中，給藥個(gè)體化主要通過以下兩種手段實(shí)現(xiàn)：一是憑借臨床醫(yī)生多年的工作經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)臨床癥狀，盡可能使用藥適合每

13、一個(gè)患者的需要。如應(yīng)用華法林時(shí)可根據(jù)凝血酶原時(shí)間的延長為指標(biāo)；應(yīng)用胍乙啶時(shí)可根據(jù)血壓為指標(biāo)。這就不僅要求藥物要有明確的藥理反應(yīng)作為指標(biāo)，而且要求醫(yī)生要有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。當(dāng)一些藥物很難說清療效、不好由劑量的大小所定時(shí)，單憑經(jīng)驗(yàn)就不具有科學(xué)性而具有冒險(xiǎn)性。如苯妥英鈉常用劑量為每日300毫克，對一部分患者尚不能預(yù)防癲癇發(fā)作，但對另一部分患者卻已引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。最科學(xué)的手段應(yīng)當(dāng)是以測定的血藥濃度作為指標(biāo)，計(jì)算出具體患者體內(nèi)的動力學(xué)參數(shù)，然后再根據(jù)這些參數(shù)計(jì)算出給藥方案。     給藥個(gè)體化的步驟     首先，

14、醫(yī)生對患者要有一個(gè)明確的判斷，根據(jù)診斷結(jié)果及患者的身體狀況等具體因素，選擇認(rèn)為適合的藥物及給藥途徑，再由臨床醫(yī)師和臨床藥師一起擬定初始給藥方案（包括給藥劑量和間隔等），患者按初始方案用藥后，隨時(shí)觀察臨床效果的同時(shí)，按一定時(shí)間采取血樣標(biāo)本，測定血藥濃度，根據(jù)血藥濃度時(shí)間的數(shù)據(jù)，求出患者的藥物動力學(xué)參數(shù)。再一次由臨床醫(yī)師和臨床藥師共同根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和動力學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)資料對初始給藥方案做必要的修改，制訂出調(diào)整后給藥方案，用于患者疾病的治療。根據(jù)具體情況，可重復(fù)上述過程，反復(fù)調(diào)整給藥方案。     給藥個(gè)體化方法   

15、60;比例法  比例法所依據(jù)的公式為：D1/D2=Ct1/Ct2=Cmax1/Cmax2=Cmin1/Cmin2。     首先需要按具體情況設(shè)計(jì)一個(gè)表格，表中包括某一個(gè)需監(jiān)測的藥物針對不同半衰期的人群，在某常規(guī)給藥間隔，給藥劑量達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，各時(shí)間的血藥濃度。按常規(guī)的給藥方案（給藥間隔、給藥劑量）給藥，到達(dá)穩(wěn)態(tài)后，在某一個(gè)給藥間隔的某一時(shí)間，采集一個(gè)血樣，測定其藥物濃度，通常測定Cmin，即在下一次給藥前取血，將測定的結(jié)果與表格對比，可初步確定患者的藥物動力學(xué)參數(shù)，并可按比例調(diào)整，得到一個(gè)較為合理的給藥方案。   

16、  一點(diǎn)法  只需在給一次初劑量后的某一時(shí)間取血，根據(jù)測定的結(jié)果及規(guī)定的穩(wěn)態(tài)時(shí)平均血藥濃度，推算出維持劑量。此法無需求算動力學(xué)參數(shù)，允許患者間的半衰期有一定范圍的波動。適用于血管外給藥時(shí)，藥物在體內(nèi)的吸收與分布很快，藥物的吸收速率常數(shù)與表觀分布容積不隨濃度的改變而改變，誤差的大小由K值或t1/2的波動程度而定，波動范圍越大，誤差也越大。     重復(fù)一點(diǎn)法  是對一點(diǎn)法的改進(jìn)，需要給兩個(gè)相同的試驗(yàn)劑量，在每一個(gè)試驗(yàn)劑量后同一時(shí)間，分別取兩次血樣，同時(shí)求出兩個(gè)參數(shù)K和Vd。此法需要注意的是兩次取血

17、的時(shí)間間隔應(yīng)等于兩次給藥的時(shí)間間隔，且兩次給藥必須是初次給藥和第二次給藥，不是指在給藥過程中的任一連續(xù)的兩次給藥。     血清肌酐法  肌酐清除率是評價(jià)腎功能的常用指標(biāo)，通常由血清肌酐計(jì)算肌酐清除率，公式為：            。     Clcr為肌酐清除率（毫升/分鐘），A為年齡，BW為體重（公斤），Scr為血清肌酐（毫克/100毫升）。     肌酐清除率的正常值：男性為120，女性為108。肌酐清除率如低于正常值，表明患者的腎功能有損害，因此會影響對藥物的清除功能，此時(shí)藥物的清除速率常數(shù)需要進(jìn)行相應(yīng)的校正，公式為：K患者=K正常 &#