慢作用抗風(fēng)濕藥安全性的臨床研究進展

1、慢作用抗風(fēng)濕藥安全性的臨床研究進展【綜述】Clinical Research Pr ogress on Safety of Antirheumatic D rugs with Sl ow Acting沈思鈺,張俊慧,張永文,董曉蕾,趙凌杰,蔡輝SHEN S i 2yu,ZHAN G Jun 2hui,ZHAN G Yong 2w en,DON G X iao 2lei,ZHAO L ing 2jie,CA I Hu i關(guān)鍵詞類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;淋巴瘤;硫唑漂呤;甲氨蝶呤;環(huán)孢素A;T NF 拮抗劑中國圖書資料分類號:R451文獻標識碼:A 文章編號:1004-1257(200822-2472-03作

2、者簡介:沈思鈺,男,副教授、副主任醫(yī)師,主要從事自身免疫性疾病的臨床研究工作。作者單位:中國人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院,江蘇省南京市210002類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheu mat oid arthritis,RA 是一種以骨關(guān)節(jié)滑膜細胞增生、破壞為特點的自身免疫性疾病,多數(shù)患者數(shù)年后可發(fā)生關(guān)節(jié)變形和功能受損,并可縮短預(yù)期壽命。因此,本病治療目標是以最小的藥物不良反應(yīng)減輕癥狀,減少致死與致殘。慢作用抗風(fēng)濕藥(sl ow acting anti 2rheu mat oid drugs,S AARD s ,過去通稱為改變病情藥(disease modifying anti 2rheu mat oid

3、drugs,DMARD s ,是臨床RA 治療的主要措施,其療效與開始治療的早晚、用藥的劑量與時間、患者的遺傳類型、預(yù)后指標、嚴重程度和藥物不良反應(yīng)等有關(guān),一般少則二三個月,多則半年才見效。1979年,Kinlen 等首先發(fā)現(xiàn)硫唑嘌呤(Azathi op rine,AZ A 在移植患者使用時,有增加淋巴瘤發(fā)生的危險1。隨后,又相繼發(fā)現(xiàn)甲氨蝶吟(M ethotrexate,MTX 、環(huán)孢素A (Cycl os porine A,Cs A 及腫瘤壞死因子(T NF 拮抗劑等在RA 治療中發(fā)生淋巴瘤,然而,可以用于指導(dǎo)治療的資料僅限于病例報告和觀察性研究,多數(shù)為回顧性分析。因此,其與淋巴瘤,特別是與

4、惡性淋巴瘤的確切關(guān)系,始終困擾著風(fēng)濕病學(xué)界,而國內(nèi)對此尚缺乏足夠的認識,我們從風(fēng)險與受益的角度,探討其臨床安全性。1RA 與淋巴瘤目前,有證據(jù)顯示RA 是在易感基因基礎(chǔ)上由多因素促發(fā),起病隱匿,病程多樣且難以預(yù)測。Ehrenfeld 等2發(fā)現(xiàn)自身免疫性疾病與淋巴系統(tǒng)惡性疾病不僅明顯相關(guān),而且是雙向的,即淋巴瘤常發(fā)生于自身免疫病的病程中,且惡性淋巴瘤常伴有自身免疫病的表現(xiàn),特別是在RA 、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征及自身免疫性甲狀腺病中。并且,Hoshida 等3研究53例自身免疫病相關(guān)淋巴細胞增殖性疾病(ly mphop r oliferative dis orders,LP D 患者,主要為

5、RA 相關(guān)LP D (RA 2LP D ,發(fā)現(xiàn)平均年齡為60歲,女性占優(yōu)勢(男女比為0.41,平均病程為45個月。其中,原位淋巴瘤21例,轉(zhuǎn)移性24例;臨床期17例,期5例,期13例;期13例,免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)39例為B 細胞型,10例為T 細胞型,4例為HodRkin 淋巴瘤,B 細胞型中主要為彌漫性大B 細胞淋巴瘤(diffuse large Bcell ly mphoma,DLBCL ,2例為彌漫多形型。而且,E B 病毒(Ep stein 2barrvirus,E BV 原位雜交顯示16例為陽性(30.2%,且T 細胞型LP D (70%高于B 細胞型LP D (12.8%,4例Hod

6、gkin 淋巴瘤均陽性,5a 生存率為33%,多變量分析發(fā)現(xiàn)淋巴瘤與RA 及其預(yù)后明顯相關(guān)。同時,考慮到RA 本身高免疫狀態(tài)或應(yīng)用M TX 后的免疫抑制狀態(tài)均可能導(dǎo)致LP D,Hoshida 等4通過研究MTX 相關(guān)性及非相關(guān)LP D (MTX 2LP D 和non 2M T X 2LP D 、散發(fā)性LP D 的特點,發(fā)現(xiàn)RA 2LP D 較散發(fā)LP D 以早發(fā)RA 及女性多見,診斷RA 與發(fā)生LP D 間隔以MTX 2LP D (平均132月較non 2M T X 2LP D (平均240月明顯縮短。并且,RA 2LP D 發(fā)生DLBCL 和E BV 陽性率較散發(fā)LP D 明顯增高(分別為5

7、7.9%與42.7%,27.6%與9.9%。當(dāng)撤減MTX 后,瘤體可以自發(fā)回縮,但RA 2LP D 的5a生存率較散發(fā)LP D 明顯縮短(59.2%vs 74.6%。該研究提示RA 2LP D 臨床病理特點為低齡發(fā)病、女性、預(yù)后不佳以及DL 2BC L 、E BV 陽性。然而,鑒于多數(shù)研究存在小樣本和選擇性偏倚的特點,Wolfe 等5采用標準發(fā)生比率(standardised incidence rati o,SI R 研究18572例RA 患者,發(fā)現(xiàn)淋巴瘤總SI R 為1.995%可信區(qū)間(C I 1.32.7,生物制劑相關(guān)淋巴瘤總SI R 為2.9(95%C I 1.74.9,其中I nf

8、iixi m ab 的SI R 為2.6(95%C I 1.44.5,Etanercep t 的SI R 為3.8(95%C I 1.97.5,M TX 的SI R 為1.7(95%C I 0.93.2,未接受MTX 和生物制劑的SI R 為1.0(95%C I 0.42.5,并且,淋巴瘤的發(fā)生與老齡、男性及受教育狀況明顯相關(guān)。因而,該研究提示RA 患者高發(fā)淋巴瘤,并且在S AARD s 治療中尤其明顯,但是,仍很難確定RA 治療與發(fā)生淋巴瘤之間的因果關(guān)系。2AZ A 與淋巴瘤2002年,Oertel 等6發(fā)現(xiàn)惡性淋巴瘤在先天性和獲得性免疫缺陷患者中明顯高發(fā),主要為3種類型,即漿細胞增殖、多形

9、性淋巴細胞增殖及B 細胞型非Hodgkin 淋巴瘤,其特征為除淋巴結(jié)外,特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道等多見,如果未及時治療則進展較快,組織學(xué)為與E BV 相關(guān)彌漫性大B 細胞,當(dāng)合并T 細胞功能紊亂時,E BV 不僅誘導(dǎo)淋巴細胞增殖,而且可導(dǎo)致T 細胞向B 細胞轉(zhuǎn)化。同時,也發(fā)現(xiàn)與免疫抑制劑,包括AZ A 、MTX 及Cs A 等,尤其是AZ A 的使用有關(guān)。該研究提示免疫缺陷相關(guān)性淋巴增殖性疾病(i m munodefiency 2ass ociated ly mpho 2p r oliferative dis orders,I A LD 中,免疫監(jiān)護系統(tǒng)的功能狀態(tài)與淋巴增殖性疾病和治療措施密

10、切相關(guān)。進而,Sil m an 等7對202例19641974年采用AZ A (平均300mg/d 治療RA 患者,平均隨訪10a,發(fā)現(xiàn)AZ A 明顯高發(fā)淋巴瘤,發(fā)生率達1,并且,與正常人群相比,RA 患者高5倍,AZ A 治療者高10倍,特別是在長程治療中,并與每日大劑量使用有關(guān)。同時,也可發(fā)生非淋巴增殖性腫瘤,如骨髓瘤等。而且,Aguilar 等8發(fā)現(xiàn)AZ A 在RA 治療中不僅高發(fā)淋巴瘤,還可暴發(fā)肝功能衰竭,原因與大量淋巴細胞向肝臟浸潤有關(guān)。但是,Myllykangas2Luosujarvi等9對1989年芬蘭1666例死亡患者的研究,發(fā)現(xiàn)47例死于抗風(fēng)濕治療,其中僅1例為AZ A誘導(dǎo)的

11、淋巴瘤,提示AZ A仍然是相對安全的治療藥物。3MTX與淋巴瘤M T X可能增加患腫瘤的風(fēng)險,但結(jié)果并不完全一致。Svenss on等10報道1例48歲女性RA患者,經(jīng)過10a小劑量MTX治療,骨髓活檢顯示由組織細胞、成纖維細胞、小淋巴細胞、少量漿細胞以及CD30(+和C D l5(+Hodgkin細胞等構(gòu)成的類小梁肉芽腫樣損害,包括典型的Reed2Sternberg細胞,但骨髓E BV陰性。在MTX撤減1月后,患者癥狀及實驗室檢查完全正常,正電子發(fā)射檢查未見淋巴結(jié)腫大,隨訪12月仍然未見異常。進而,Xu等11,通過對MTX2LP D和non2MTX2LP D的RA2 LP D分子水平p53和

12、Bak基因突變的研究,發(fā)現(xiàn)二者在臨床特點、組織學(xué)、E BV陽性率及Bak基因突變率上極其相似,但后者p53基因突變率較前者明顯增高。同時,Franklin等12對2105例新發(fā)炎性多關(guān)節(jié)炎患者平均隨訪8.4a,發(fā)現(xiàn)11例發(fā)生淋巴瘤,且主要為DLBC L,與當(dāng)?shù)卣Ｈ巳罕容^,SI R為2.4(95%C I 1.24.2,特別是RF陽性及MTX治療后RA患者,SI R為4.9 (95%C I1.810.6。該研究不僅提示RA容易誘發(fā)淋巴瘤,而且對MTX治療風(fēng)險給予了相對恰當(dāng)?shù)脑u價。然而,M T X相關(guān)淋巴瘤臨床如何處理,目前仍存在爭論。Baird等13報道1例淋巴結(jié)腫大7周的69歲女性患者,RA病

13、程39a,連續(xù)MTX治療3a,淋巴結(jié)活檢提示邊緣帶低分化B細胞型非Hodgkin淋巴瘤,CT及骨髓活檢提示為臨床期,撒減MTX后14月完全自發(fā)緩解。但是,Sordet等14則報道1例65歲男性RA患者,經(jīng)M T X和激素治療并發(fā)DLBCL,在給予化學(xué)治療(CHOP方案和放射治療后才得到緩解。4Cs A與淋巴瘤2005年,Ver ma等15報道5例使用Cs A的移植患者發(fā)生E BV相關(guān)B細胞淋巴瘤,表現(xiàn)為人皰疹病毒8(human her pesvir2 us8,HHV8和E BV胸腺嘧啶激酶(thy m idine kinase,vTK表達增加,提示長期免疫抑制治療可導(dǎo)致E BV相關(guān)B細胞淋巴瘤

14、,其病因?qū)W機制可能與HHV8和溶解相E BV抗原有關(guān)。并且, Quartucci o等16報道1例RA患者Cs A治療后發(fā)生不典型淋巴增殖性疾病,分子水平分析為寡克隆B細胞增殖,該同源現(xiàn)象也可發(fā)生于干燥綜合征和冷球蛋白血癥等,最終導(dǎo)致非Hodgkin 淋巴瘤。同時,L i m等17報道1例63歲老年RA患者,使用Cs A后影像學(xué)與組織病理證實發(fā)生彌漫性大B細胞非Hodgkin淋巴瘤,停藥后淋巴結(jié)自發(fā)回縮而未采取化學(xué)治療。而且,Krug mann 等18報道1例53月幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(JRA女嬰,使用Cs A 免疫治療3周后發(fā)生Hodgkin淋巴瘤和肺軍團菌感染,淋巴結(jié)活檢示C D l5、C D

15、30及L M Pl均陽性,診斷為E B病毒相關(guān)淋巴結(jié)硬化性Hodgkin淋巴瘤。該研究提示即使是老年或兒童患者, Cs A治療后也可能發(fā)生E B病毒相關(guān)淋巴增殖性疾病。5T NF拮抗劑與淋巴瘤T NF拮抗劑是近年RA治療的一大進展,可明顯改善臨床癥狀、血清學(xué)與影像學(xué)指標,且對MTX無效者有效。2002年, B r own等19最先報道26例RA2LP D,其中18例使用Etanercep t, 8例使用I nflixi m ab,81%發(fā)生惡性淋巴瘤,發(fā)病與開始治療的平均間隔為8周,且各1例停藥后瘤體自發(fā)回縮而未采取進一步細胞毒治療。進而,Geborek等20對I nflixi m ab或Et

16、anercep t治療757例RA患者的研究,發(fā)現(xiàn)16例發(fā)生腫瘤,其中5例為淋巴瘤,總SI R為1.1(95%C I0.61.8,淋巴瘤相關(guān)危險(relativ2 erisk,RR為11.5(95%C I3.726.9,非淋巴瘤RR為0.79 (95%C I0.41.42,與未治療RA相比,抗T NF治療發(fā)生淋巴瘤的危險比例分析RR為4.9(95%C I0.41.42,提示T NF拮抗劑治療RA較正常人群明顯高發(fā)淋巴瘤。同時,Mackey 等21通過對F DA不良反應(yīng)報告系統(tǒng)的研究,還發(fā)現(xiàn)I nflixi m ab 也可導(dǎo)致罕見的肝脾T細胞淋巴瘤(hepat os p lenic T cell

17、 ly mpho2 ma,HPTCL,該病僅占外周T CL的5%。然而,Baran2M arszak等22認為I nflixi m ab可以誘導(dǎo)單細胞凋亡和T淋巴細胞激活,但其對B淋巴細胞是否感染E BV尚不清楚,T NF及其受體水平的表達與E BV陽性和B細胞帶陰性之間的關(guān)系至今仍是個謎。并且,在體外細胞培養(yǎng)的研究中,還發(fā)現(xiàn)T NF在E BV陽性細胞中表達,提示I nflixi m ab可影響病毒存活率,但T NF和I nfiixi m ab共孵育則對E BV陽性細胞凋亡無影響,而核因子B活性消失可致敏原始淋巴細胞帶,導(dǎo)致T NF誘導(dǎo)凋亡,但未發(fā)現(xiàn)I nflixi m ab對凋亡的直接影響。

18、因此,至今還無法確認T NF和Iixi m ab對B淋巴細胞和E BV陽性細胞帶凋亡的確切作用。而且,Baecklund等23認為對T NF拮抗劑治療RA觀察時間較短,對其高發(fā)淋巴瘤認識尚不全面。通過對E BV原位雜交研究,發(fā)現(xiàn)其在RA相關(guān)淋巴瘤中并不常見,推測這種LP D原因可能通過自身或非自身抗原誘導(dǎo),因此,風(fēng)濕病學(xué)家應(yīng)更加關(guān)注RA嚴重性與活動性。同時,Schiff等24對Adali m u mab治療全球10050例RA臨床試驗結(jié)果進行分析,發(fā)現(xiàn)僅極少數(shù)出現(xiàn)充血性心力衰竭、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、機會性感染、惡液質(zhì)、淋巴瘤及脫髓鞘疾病,對RA治療總體上是安全與可耐受的。6E B病毒目前,多數(shù)文獻

19、認為RA患者控制E BV感染能力受損,而E BV具備致腫瘤能力且與淋巴瘤發(fā)生有關(guān)。Callan研究E BV、RA及淋巴瘤三者之間的組織學(xué)關(guān)系25,發(fā)現(xiàn)RA患者高發(fā)DL2 BC L(較普通人群幾乎高2倍,且其中均可檢測到E BV感染,因此,作者認為正是由于免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用,導(dǎo)致抗病毒免疫能力下降,從而增加了感染E BV相關(guān)淋巴瘤的風(fēng)險。同時,Feng等26采用E BV隱性感染的原始淋巴細胞和胃腫瘤細胞,研究M T X與E BV陽性淋巴瘤的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)M T X可激活離體E BV隱性感染細胞中的E BV,在受體基因序列中激活此2種病毒細胞早期介導(dǎo)的激活因子,刺激溶解性E BV感染,誘導(dǎo)p38MA

20、K激酶、p13激酶及MEK通路的活化。因此,該研究提示MTX通過其免疫抑制和刺激隱性E BV的特性,誘發(fā)E BV陽性RA相關(guān)淋巴瘤。并且,Koji m a等27對24例風(fēng)濕類疾病合并惡性淋巴瘤(17例RA的臨床病理和免疫組織化學(xué)研究,也發(fā)現(xiàn)約半數(shù)為DLBCL,且多為活動性B細胞表型,僅少數(shù)表現(xiàn)為E BV編碼的小RNA和(或L M P21腫瘤細胞,即經(jīng)典的Hodgkin淋巴瘤,因此,該研究提示E BV相關(guān)淋巴瘤僅占風(fēng)濕類疾病的一小部分,且多數(shù)為非Hodgkin淋巴瘤。7小結(jié)RA基本病理改變是滑膜炎,有滑膜細胞增殖、炎性細胞浸潤以及血管翳形成,S AARD s雖起效緩慢,但能部分阻止病情進展,是目

21、前控制RA的主要藥物。然而,其并發(fā)淋巴瘤風(fēng)險的機制至今不清楚,并且,現(xiàn)有的資料似乎多數(shù)支持RA嚴重性、活動性及病程較其治療更易發(fā)生淋巴瘤23,因此,未來干預(yù)措施的研究應(yīng)更關(guān)注RA及其治療對受損器官結(jié)構(gòu)的影響。8參考文獻1Kinlen LJ,Sheil AG,Pet o J,et al.Collaborative United Kingdom2Aus2tralasian study of cancer in patients treated with i m munosupp ressive drags.B rMed J,1979,2:1461-1466.2Ehrenfeld M,Abu-Sha

22、kra M,Buskila D,et al.The dual ass ociati onbet w een ly mphoma and aut oi m munity.B l ood Cells Mol D is,2001,27: 750-756.3Hoshida Y,Tom ita Y,Zhi m ing D,et al.Ly mphop r oliferative dis ordersin aut oi m mune diseases in Japan:analysis of clinicopathol ogical features and Ep stein2Barr virus inf

23、ecti on.I nt J Cancer,2004,108:443-449. 4Hoshida Y,Xu JX,Fujita S,et al.Ly mphop r oliferative dis orders inrheumat oid arthritis:clinicopathol ogical analysis of76cases in relati on t o methotrexate medicati on.J Rheumat ol,2007,34:322-331.5Wolfe F,M ichaud K.Ly mphoma in rheumat oid arthritis:the

24、effect ofmethotrexate and anti2tumor necr osis fact or therapy in18,572patients.A rthritis Rheum,2004,50(6:1740-1751.6Oertel SH,R iess H.I m munosurveillance,i m munodeficiency and ly m2phop r oliferati ons.Recent Results Cancer Res,2002,159:1-8.7Sil m an AJ,Petrie J,Hazle man B,et al.Ly mphop r oli

25、ferative cancer andother malignancy in patients with rheumat oid arthritis treated with aza2 thi op rine:a20year foll ow up study.Ann Rheum D is,1988,47: 988-992.8Aguilar H I,Burgart LJ,Geller A,et al.Azathi op rine2induced ly mpho2ma manifesting as ful m inant hepatic failure.Mayo Clin Pr oc,1997,7

26、2: 643-645.9Myllykangas2Luosujarvi R,Aho K,Is omaki H.Death attributed t o an2tirheumatic medicati on in a nati onwide series of1666patients with rheu2 mat oid arthritis who have died.J Rheumat ol,1995,22:2214-2217. 10Svenss on AM,Jacobs on ER,O s p ina D,et al.Reversible Ep stein2Barrvirus2negative

27、 ly mphadenopathy and bone marr ow involved by Hodgkins ly mphoma in a rheumat oid arthritis patient undergoing l ong2ter m treat2 ment with I ow2dose methotrexate:a case report and review of the litera2 ture.I nt J He mat ol,2006,83:47-50.11Xu JX,Hoshida Y,Hongyo T,et al.Analysis of p53and Bak gene

28、mutati ons in ly mphop r oliferative dis orders devel op ing in rheumat oid ar2 thritis.J Cancer Res Clin Oncol,2007,133:125-133.12Franklin J,LuntM,Bunn D,et al.I ncidence of ly mphoma in a largep ri m ary care derived cohort of cases of inflammat ory polyarthritis.Ann Rheum D is,2006,65:617-622.13B

29、aird RD,van Zyl2S m it RN,D ilke T,et al.Spontaneous re m issi on ofl ow2grade B2cell non2Hodgkins ly mphoma f oll owing withdra wal of metho2 trexate in a patient with rheumat oid arthritis:case report and review of the literature.B r J Hae mat ol,2002,118:567-568.14Sordet C,M rabet D,A rdizzone M,

30、et al.A centr ofacial B ly mphoma ina rheumat oid arthritis patient.Eur J I ntern Med,2007,18:71-73.15Ver ma S,Fra mbach GE,Seilstad KH,et al.Ep stein2Barr virus2ass o2ciated B2cell ly mphoma in the setting of iatr ogenic i m mune dysregulati on p resenting initially in the skin.J Cutan Pathol,2005,

31、32:474-483. 16Quartucci o L,De Re V,FabrisM,et al.A typ ical ly mphop r oliferati onp r ogressing int o B2cell ly mphoma in rheumat oid arthritis treated with dif2 ferent bi ol ogical agents:clinical course and molecular characterizati on.Hae mat ol ogica,2006,91:691-694.17L i m I G,Bert ouch JV.Re

32、m issi on of ly mphoma after drug withdra wal inrheumat oid arthritis.Med J Aust,2002,177:500-501.18Krug mann J,Sailer2Hock M,Muller T,et al.Ep stein2Bart virus2ass o2ciated Hodgkins ly mphoma and legi onella pneumophila infecti on comp li2 cating treat m ent of juvenile rheumat oid arthritis with m

33、ethotrexate and cycl os porine A.Hum Pathol,2000,31:253-255.19B r own S L,Greene MH,Gershon SK,et al.Tumor necr osis fact or an2tagonist therapy and ly mphoma devel opment:t w enty2six cases reported t o the Food and D rug Adm inistrati on.A rthritis Rheum,2002,46: 3151-3158.20Geborek P,B ladstr om

34、A,Turess on C,et al.Tumour necr osis fact orbl ockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumat oid arthritis,but may be ass ociated with an increased risk of ly mphomas.Ann Rheum D is,2005,64:699-703.21Mackey AC,Green L,L iang LC,et al.Hepat os p lenic T cell ly mpho2ma ass ociated with inflixi m ab use in young patients treated f or inflamma2 t ory bowel disease.J Pediatr Gastr oenter ol Nutr,2007,44:265-267. 22Baran2Marszak F,Laguillier C,Youlyouz I