克唑替尼膠囊說明書

1、賽可瑞 （克唑替尼膠囊） 說明書請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用藥品名稱:通用名稱：克唑替尼膠囊英文名稱：Crizotinib Capsules商品名稱：賽可瑞/XALKORI成份:本品主要成份為克唑替尼。輔料名稱：二氧化硅、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂。適應(yīng)癥:克唑替尼膠囊可用于經(jīng) SFDA 批準(zhǔn)的檢測(cè)方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的治療。該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)主要依據(jù)客觀緩解率（ORR）和無進(jìn)展生存（PFS ）證據(jù)，目前尚未獲得本品生存獲益（OS）的證據(jù)。規(guī)格:250 mg、200 mg用法用量:本品必須在有使用經(jīng)驗(yàn)的

2、醫(yī)療機(jī)構(gòu)中并在特定的專業(yè)技術(shù)人員指導(dǎo)下使用。服用本品前，必須獲得經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法證實(shí)的ALK陽性評(píng)估結(jié)果?？诉蛱婺崮z囊的推薦劑量為 250mg 口服，每日兩次。若患者在臨床治療中獲益應(yīng)持續(xù)用藥。膠囊應(yīng)整粒吞服?？诉蛱婺崮z囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補(bǔ)服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時(shí)間短于 6 小時(shí)。劑量調(diào)整 根據(jù)不同患者安全性與耐受性可中斷治療或減少劑量。如需減少劑量，則降低克唑替尼膠囊至 200 mg口服，每日兩次。若需要進(jìn)一步減少劑量，則根據(jù)患者安全性和耐受性將劑量調(diào)整為250 mg口服，每日一次。血液學(xué)和非血液學(xué)毒性的劑量減少指南參見表 1 和表 2。a）若

3、患者不良事件重復(fù)出現(xiàn)，暫停給藥直至恢復(fù)至<1 級(jí)，繼續(xù)用藥 250mg ，每日一次 。若患者重新出現(xiàn) 3 或4 級(jí)毒性反應(yīng)，則永久停用本藥。b）并非由非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展、其他肺部疾病、感染或放射影響所導(dǎo)致應(yīng)在每月和出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)監(jiān)測(cè)包括白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，如果出現(xiàn) 3 或4 級(jí)異?；虬l(fā)熱或感染時(shí)，應(yīng)增加監(jiān)測(cè)頻度。應(yīng)每月檢查肝功能，并且根據(jù)臨床狀況對(duì)于2 級(jí)、3 級(jí)或4 級(jí)異常的患者增加檢測(cè)頻度。肝損害患者 目前尚未對(duì)肝損害的患者使用克唑替尼的情況進(jìn)行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。（見【藥代

4、動(dòng)力學(xué)】）腎損害患者對(duì)輕度（肌酐清除率CLcr 為60至90 ml / 分鐘）和中度（CLcr 為 30 至60ml/分鐘）腎損害的患者不需要進(jìn)行首次劑量調(diào)整。尚無法確定嚴(yán)重腎損害患者是否需要進(jìn)行首次劑量調(diào)整。而且，目前尚無終末期腎臟疾病患者的數(shù)據(jù)。因此，嚴(yán)重腎損害CLcr 小于30ml/分鐘）的患者或終末期腎臟疾病患者使用克唑替尼膠囊進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）不良反應(yīng):安全性數(shù)據(jù)主要來自兩項(xiàng)單臂的多中心臨床研究（研究A8081005和研究 A8081001）。兩項(xiàng)與現(xiàn)有化療比較的隨機(jī)對(duì)照臨床研究（研究 A8081007和研究 A8081014）尚在進(jìn)行中，僅獲得初步安全性數(shù)據(jù)。在

5、研究 A8081005、A8081007和A8081014中包括了中國患者。由于各個(gè)臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率是不恰當(dāng)?shù)?，臨床研究中的不良反應(yīng)發(fā)生率也可能與臨床實(shí)踐中的情況有所不同。在研究 A8081005和研究 A8081001中，ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者口服250mg 克唑替尼膠囊，每日兩次，連續(xù)用藥。在截至 2010年11月獲得255 例ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌患者安全性數(shù)據(jù)中，兩項(xiàng)研究平均用藥時(shí)間分別為 5.1 個(gè)月和7.8 個(gè)月，中斷用藥的患者分別為36% 和45% ，中斷用藥持續(xù)時(shí)間超過兩周的患者分別

6、為 13% 和19% 。在研究A8081005和A8081001中，減量的患者分別為 44% 和29% 。藥物治療相關(guān)的不良事件引起的永久停藥的發(fā)生率分別為 6%和3%。在兩項(xiàng)研究中最常見的不良反應(yīng)（25% ）為視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘。在兩項(xiàng)研究中均有至少4%的患者出現(xiàn)的 3 級(jí)和 4 級(jí)不良反應(yīng)包括 ALT 和中性粒細(xì)胞減少。在可獲得死亡和嚴(yán)重不良反應(yīng)信息的 397 例患者中，45例患者在末次給藥后 28天內(nèi)出現(xiàn)死亡。10例（2.5%）患者在試驗(yàn)藥物首次給藥后 28天內(nèi)出現(xiàn)死亡。死亡原因包括疾病進(jìn)展（32 例）、呼吸系統(tǒng)事 件（9 例）及其他（4 例）。導(dǎo)致死亡的呼吸系統(tǒng)的原

7、因包括肺炎（2 例）、缺氧（2 例）、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）（1 例）、呼吸困難（1 例）、非感染性肺炎（1 例）、膿胸（1 例）和肺出血（1例）。死亡的其他原因包括膿毒性休克、彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）、心血管事件和原因不明的死亡（各1 例）。至少2%的患者發(fā)生的嚴(yán)重不良事件包括肺炎、呼吸困難和肺栓塞。表3中列出了研究A8081005和A8081001中患者服用克唑替尼膠囊后的常見不良反應(yīng)。研究A中使用的是美國國立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）4.0 版，而研究B則采用的是美國國立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）3.0 版。包含復(fù)視、閃光感、畏光、視物模糊、

8、視野缺損、視覺損害、玻璃體浮游物、視覺亮度和視敏度降低。包含消化不良、吞咽困難、上腹部不適/ 疼痛/ 燒灼感、食管炎、食管梗阻/ 痛/ 痙攣/ 潰瘍、胃食管反流、吞咽疼痛和反流性食管炎。包含腹部不適、腹部疼痛、上腹部疼痛和腹部壓痛。包括口腔潰瘍、舌痛、舌炎、唇炎、黏膜炎癥、口咽疼痛/ 不適、口腔疼痛和口腔炎。包括水腫、局部水腫和外周水腫 。包括胸痛、胸部不適和胸部肌肉骨骼疼痛。包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染。包括平衡障礙、頭暈和暈厥前期。包括燒灼感、感覺遲鈍、感覺過敏、感覺減退、神經(jīng)痛、感覺異常、周圍神經(jīng)病變、外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變和外周感覺神經(jīng)病變。視覺異常：在臨床研究中，159 例患者（6

9、2% ）發(fā)生了視覺異常，包括視覺損害、閃光感、視物模糊、玻璃體浮游物、畏光和復(fù)視。上述不良事件通常在給藥后兩周內(nèi)開始發(fā)生。若患者出現(xiàn)閃光感或首次出現(xiàn)玻璃體浮游物或加重時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行眼科檢查。嚴(yán)重或惡化的玻璃體浮游物和/或閃光感可能是視網(wǎng)膜裂孔或視網(wǎng)膜即將脫離的臨床體征。建議患者謹(jǐn)慎駕駛和操作機(jī)器，因?yàn)橛谐霈F(xiàn)視覺異常的風(fēng)險(xiǎn)。神經(jīng)病變：研究報(bào)告 34 例患者（13%）發(fā)生了因試驗(yàn)藥物引起的神經(jīng)病變（定義參見表 3）。據(jù)報(bào)告，大多數(shù)神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度為 1 級(jí)，各有一例患者發(fā)生了 2 級(jí)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變和 3 級(jí)外周神經(jīng)病變。頭暈和味覺障礙也比較常見，但嚴(yán)重程度均為 1 或2 級(jí)。心臟異常：服用克唑替尼

10、膠囊進(jìn)行治療后出現(xiàn)心動(dòng)過緩的患者有12例（5%）。也觀察到QTc延長病例。所有事件的嚴(yán)重程度均為1或2級(jí)。腎臟損傷：服用克唑替尼膠囊進(jìn)行治療后發(fā)生復(fù)雜性腎囊腫的患者有 2 例（1%）。在這些事件中，無尿液分析異?；蚰I損害報(bào)告。實(shí)驗(yàn)室檢查異常 發(fā)生3 級(jí)、4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和淋巴細(xì)胞減少的患者分別為5.2%、0.4%和 11.4 %。研究A8081005中更新的安全性數(shù)據(jù)（包括中國患者）截至2012年9月，研究 A8081005共獲得了1033例接受克唑替尼起始劑量 250mg BID 的患者的安全性數(shù)據(jù)，其中包括 234 例中國患者（如中國大陸、臺(tái)灣、香港入組的患者）。非中國和中

11、國患者治療相關(guān)的10% 的不良事件見表 4。與非中國患者相比較，中國患者氨基轉(zhuǎn)移酶升高更多見。 表5 列出了最常見（2%）的 3 或4 級(jí)治療相關(guān)的不良事件?？傮w而言，3 或4 級(jí)治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率較低。與中國患者相比較，非中國患者中 3 或4 級(jí)的中性粒細(xì)胞減少和氨基轉(zhuǎn)移酶升高的報(bào)告更為頻繁。禁忌: 禁用于對(duì)克唑替尼或本品中任一成分過敏的患者。禁用于嚴(yán)重肝損害患者。注意事項(xiàng):肝毒性目前已發(fā)生藥物引起的致命性肝毒性。見于臨床研究中少于1% 的接受克唑替尼膠囊治療的患者。在臨床研究中少于 1%的患者中觀察到 ALT 升高>3倍正常值上限同時(shí)伴有總膽紅素>2倍正常值上限而堿性磷酸

12、酶正常。研究 A8081005中7%和研究 A8081001中4%的患者出現(xiàn) ALT 升高>5倍正常值上限。這些實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果通常無癥狀表現(xiàn)，且在中斷給藥后可以恢復(fù)。患者通常以低劑量恢復(fù)治療并無復(fù)發(fā)。研究 A8081005中3 例患者（2%）和研究 A8081001中1 例患者（<1%）永久停藥。氨基轉(zhuǎn)移酶升高通常發(fā)生在治療的前2個(gè)月。肝功能檢查包括ALT 和總膽紅素，每月至少應(yīng)檢測(cè)一次，并且根據(jù)臨床狀況對(duì)氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高的患者更頻繁地進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)肝氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶或總膽紅素升高水平。在出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)進(jìn)行減量或中斷給藥。 見【用法用量】和【不良反應(yīng)】更新的安全性數(shù)據(jù) 截至2

13、012 年9月，在研究A8081001、A8081005以及A8081007安全性數(shù)據(jù)庫中（共計(jì)1354例，包括中國大陸患者200例），有0.5%（7/1354 例）的患者發(fā)生藥物相關(guān)性肝毒性，符合海氏規(guī)律（Hys）的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)（ALT 或AST 并發(fā)增加至3倍ULN而總膽紅素并發(fā)增加至2倍ULN，堿性磷酸酶無任何并發(fā)增加），7例患者中3例有致命的結(jié)果，其中2例來自亞洲（1例來自臺(tái)灣，1例來自韓國），中國大陸患者中未見。非感染性肺炎 在臨床研究 A8081005與A8081001中與克唑替尼治療相關(guān)的嚴(yán)重的、危及生命或致命的非感染性肺炎發(fā)生率為 4/255（1.6%）。所有病例均在開始用藥的兩

14、個(gè)月之內(nèi)出現(xiàn)。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的肺部癥狀指標(biāo)。并排除其他原因引起的非感染性肺炎。一旦患者出現(xiàn)治療相關(guān)的非感染性肺炎，應(yīng)永久停止克唑替尼的治療 參見用法用量 。更新的安全性數(shù)據(jù) 截至2012 年9 月，在研究 A8081001、A8081005以及A8081007中，有 2%（22/1354）的患者報(bào)告了治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病/肺炎。在這些病例中，有 14例（1%）為3 和5 級(jí)，且是致命的。在中國大陸患者中，已出現(xiàn) 2 例（1%；2/200）間質(zhì)性肺病/肺炎，其中 1 例為3 級(jí)嚴(yán)重程度。無中國大陸患者死亡。QT間期延長 觀測(cè)到 QTc 間期延長。先天性長 QT綜合征患者應(yīng)避免服用克唑替尼膠囊。對(duì)

15、于充血性心力衰竭、緩慢性心律失常和電解質(zhì)異?；颊?，以及正在服用已知可致QT間期延長藥物的患者，使用本品治療時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)其心電圖與電解質(zhì)。一旦出現(xiàn) 4 級(jí)QTc 間期延長應(yīng)永久停藥。對(duì)于出現(xiàn) 3 級(jí)QTc 間期延長的患者，暫?？诉蛱婺崮z囊給藥直至恢復(fù)至1 級(jí)，繼續(xù)用藥 200mg 每日兩次。3 級(jí)QTc 間期延長一旦復(fù)發(fā)，則暫停給藥直至恢復(fù)至1 級(jí)，繼續(xù)用藥 250mg ，每日一次。若 3 級(jí)QTc 間期延長再復(fù)發(fā)，則永久停藥參見用法用量、不良反應(yīng)和臨床藥理學(xué) 。更新的安全性數(shù)據(jù) 截至2012 年9 月，在研究 A8081001、A8081005以及A8081007中，已有 2%（31/1354

16、）的患者報(bào)告治療相關(guān)的心電圖 QT間期延長。在這些病例中，有 14例（1%）為3，其中 1 例為4 級(jí)嚴(yán)重程度。目前未出現(xiàn)任何因心電圖QT間期延長造成的死亡事件或患者永久停止研究藥物。在中國大陸患者中，已出現(xiàn) 10例（5%；10/200 ），其中 5 例為3 級(jí)嚴(yán)重程度，未出現(xiàn)任何 4 級(jí)事件。ALK檢測(cè) 在選擇使用克唑替尼治療的患者時(shí)，必須由受過培訓(xùn)的專業(yè)技術(shù)人員采用經(jīng)充分驗(yàn)證過的檢測(cè)方法診斷為 ALK陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。在臨床研究 A8081005、A8081007及A8081014中使用的是雅培公司的 Vysis ALK Break Apart FISH（熒光原位雜交）探針試

17、劑盒。該試劑盒正在中國注冊(cè)申報(bào)中。對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者 ALK陽性的評(píng)估應(yīng)由在已證明可熟練使用該項(xiàng)技術(shù)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。不正確的檢驗(yàn)操作可能產(chǎn)生不可信的檢測(cè)結(jié)果。孕婦及哺乳期婦女用藥:基于克唑替尼膠囊的作用機(jī)制，妊娠婦女服用可能會(huì)給胎兒帶來傷害。目前尚無對(duì)妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進(jìn)行足夠的且良好對(duì)照的研究。在大鼠的非臨床研究中，在暴露于近似或大于人體臨床推薦劑量（250mg ，每日兩次）的情況下具有胚胎毒性和胎兒毒性。對(duì)器官形成期間的妊娠大鼠和家兔給予克唑替尼，以研究藥物對(duì)胚胎/胎兒發(fā)育的影響。當(dāng)大鼠用藥為50 mg/kg/天時(shí)（根據(jù)曲線下面積，大約為推薦人體臨床用藥劑量的 1.2 倍），出現(xiàn)著床后

18、流產(chǎn)增加。當(dāng)大鼠用藥劑量達(dá)200mg/kg/天（根據(jù)曲線下面積，大約為推薦人體臨床劑量時(shí)的 5 倍）或家兔用藥劑量達(dá) 60mg/kg/天（曲線下面積約為推薦人體臨床劑量時(shí)的 3 倍）時(shí)，胚胎的體重有所降低，但未出現(xiàn)致畸作用。育齡婦女在服用克唑替尼膠囊進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)盡量避免懷孕。服用本藥的育齡婦女或服用本藥的育齡婦女的伴侶，在治療過程中以及完成治療至少 90天內(nèi)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行避孕。若在妊娠期間服用本藥，或患者或其伴侶在用藥期間懷孕，則應(yīng)告知其本品對(duì)胎兒具有潛在危害。哺乳期婦女 目前尚不明確克唑替尼及其代謝物是否會(huì)從乳汁中分泌。由于多數(shù)藥物通常都會(huì)從乳汁中分泌，以及嬰兒若暴露于克唑替尼會(huì)發(fā)生潛

19、在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此，決定哺乳期婦女是否終止哺乳或停止用藥非常重要。兒童用藥: 目前尚無兒科患者使用克唑替尼膠囊的有效性和安全性數(shù)據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)，給予幼鼠克唑替尼 150mg/kg/天，每日一次，連續(xù) 28 天后（根據(jù)曲線下面積，大約為 10倍的推薦人體臨床劑量），其長骨生長過程中骨形成減少。關(guān)于兒科患者的其他潛在毒性，尚未在幼年動(dòng)物中進(jìn)行評(píng)價(jià)。老年用藥: 本品臨床研究并未入選足夠例數(shù)的年齡為 65歲或65 歲以上患者，研究A8081005的136 例患者中，19 例（14%）為 65歲或65 歲以上。研究A8081001的119 例患者中，16 例（13%）為65歲或65歲以上。因此尚無法確

20、定老年患者是否與年輕患者有差異。藥物相互作用:可能會(huì)增加克唑替尼血藥濃度的藥物 克唑替尼與 CYP3A強(qiáng)抑制劑合用可能會(huì)導(dǎo)致克唑替尼血藥濃度升高參見臨床藥理學(xué) 。應(yīng)避免合并使用下列 CYP3A強(qiáng)抑制劑（包括但不僅限于）：阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。而西柚或西柚汁也可能會(huì)增加克唑替尼的血藥濃度，應(yīng)避免同時(shí)食用。與中度 CYP3A抑制劑合并用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎?？赡軙?huì)降低克唑替尼血藥濃度的藥物 克唑替尼與 CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑合用可能會(huì)導(dǎo)致克唑替尼血藥濃度降低參見臨床藥理學(xué) 。應(yīng)避免合并使用下列 CYP3A

21、強(qiáng)誘導(dǎo)劑（包括但不僅限于）：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、利福布丁和圣約翰草。克唑替尼可能改變其血藥濃度的藥物 克唑替尼在體內(nèi)或體外均可抑制 CYP3A 參見臨床藥理學(xué)。當(dāng)克唑替尼與主要由 CYP3A代謝的藥物合并使用時(shí)，后者可能需要減少劑量。尤其應(yīng)避免克唑替尼與治療指數(shù)較窄的CYP3A底物（包括但不限于阿芬太尼、環(huán)孢霉素、雙氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司）合并使用。藥物過量: 目前尚無已知的克唑替尼膠囊藥物過量的病例。針對(duì)克唑替尼膠囊過量，應(yīng)實(shí)施一般支持性措施。目前尚無克唑替尼膠囊解毒劑。藥理作用: 克唑替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，包括ALK、肝細(xì)

22、胞生長因子受體（HGFR，c-Met）和RON。易位可促使 ALK基因引起致癌融合蛋白的表達(dá)。ALK融合蛋白形成可引起基因表達(dá)和信號(hào)的激活和失調(diào)，進(jìn)而促使表達(dá)這些蛋白的腫瘤細(xì)胞增殖和存活?？诉蛱婺嵩谀[瘤細(xì)胞株中對(duì) ALK和c-Met在細(xì)胞水平檢測(cè)的磷酸化具有濃度依賴性抑制作用，對(duì)表達(dá)EML4-ALK 或NPM-ALK 融合蛋白或c-Met 的異種移植荷瘤小鼠具有抗腫瘤活性。毒理研究:遺傳毒性：克唑替尼體外中國倉鼠卵巢細(xì)胞微核試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和大鼠體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果均為陽性，Ames試驗(yàn)結(jié)果陰性。生殖毒性：克唑替尼未開展特定動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)價(jià)其對(duì)生育力的影響。大鼠重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果提

23、示克唑替尼對(duì)人類生育力和生殖功能具有潛在損害作用。研究顯示，大鼠持續(xù)給藥 28天，給藥劑量為> 50mg/kg/ 天時(shí)（AUC約為推薦人臨床用藥劑量的 3 倍），雄性動(dòng)物出現(xiàn)睪丸粗線期精母細(xì)胞退化。大鼠重復(fù)給藥 3 天，500mg/kg/天時(shí)（AUC約為推薦人臨床用藥劑量 10倍），雌性動(dòng)物出現(xiàn)卵泡單細(xì)胞壞死?？诉蛱婺嵛催M(jìn)行致癌性試驗(yàn)研究。藥代動(dòng)力學(xué):吸收 口服單劑量克唑替尼，平均 46 小時(shí)克唑替尼的吸收達(dá)到峰值。每日服用 250mg 克唑替尼兩次，15天內(nèi)可達(dá)并保持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，平均累積率為 4.8。當(dāng)劑量超出每日兩次、每次 200 300 mg的劑量范圍，穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)藥物暴露（C mi

24、n和AUC）的增加略高于劑量的增加比例。單劑量口服給藥 250mg 后，克唑替尼的平均絕對(duì)生物利用度為 43% （范圍：32%66%）。高脂膳食可使克唑替尼的AUCinf和C max 降低約14% ?？诉蛱婺崤c食物同服或不同服均可。 參見用法用量 。分布 靜脈注射 50mg 克唑替尼，藥物幾何平均分布容積（Vss）為 1772 升，說明藥物自血漿廣泛分布至組織內(nèi)。在體外克唑替尼與人體血漿蛋白結(jié)合率為 91% ，與藥物濃度無關(guān)。體外研究表明克唑替尼為 P-糖蛋白（P-gp ）的底物。血液-血漿濃度比率約為 1。代謝 體外研究表明參與克唑替尼代謝消除的主要酶是 CYP3A4/5?？诉蛱婺嵩谌梭w的主

25、要代謝途徑是哌啶環(huán)氧化得到克唑替尼酰胺和 O-脫羥產(chǎn)物，并在隨后的第二步中 O-脫羥產(chǎn)物形成共軛。人肝微粒體的體外研究表明，克唑替尼是一種時(shí)間依賴性 CYP3A抑制劑。清除 克唑替尼單劑量給藥后，表觀終末半衰期為 42 小時(shí)。 健康志愿者在服用單劑量 250mg 放射物標(biāo)記的克唑替尼后，在其糞便和尿液中分別發(fā)現(xiàn)給藥劑量63% 和22% 的放射物標(biāo)記的克唑替尼。糞便與尿液中克唑替尼原型藥物分別約占給藥劑量 53% 和2.3%?？诉蛱婺?250mg 每日兩次給藥后在穩(wěn)態(tài)時(shí)的平均表觀清除率（CL/F）（60升/小時(shí)）低于單劑量250mg 口服給藥后的（100 升/小時(shí)），可能歸因于克唑替尼多次給藥后

26、 CYP3A的自動(dòng)抑制。藥物相互作用克唑替尼與 CYP3A 底物合并用藥 克唑替尼為 CYP3A體外和體內(nèi)的抑制劑。癌癥患者每日兩次、每次服用克唑替尼 250mg ，連續(xù)服用28天后，測(cè)得合并用藥的藥時(shí)曲線下面積為單獨(dú)口服咪達(dá)唑侖的3.7 倍，這表明克唑替尼是CYP3A的一種中度抑制劑 參見藥物相互作用 ?？诉蛱婺崤c CYP3A 抑制劑合并用藥克唑替尼單劑量口服150mg，合并強(qiáng)CYP3A抑制劑酮康唑（200mg ，每日兩次），可引起克唑替尼系統(tǒng)藥物暴露量增加，且克唑替尼的AUCinf和C max 值分別為單獨(dú)服用克唑替尼的約 3.2倍和1.4倍。但是目前尚未確立CYP3A抑制劑對(duì)穩(wěn)態(tài)克唑替尼

27、暴露量影響的大小 參見藥物相互作用 ?？诉蛱婺崤c CYP3A 誘導(dǎo)劑合并用藥克唑替尼單劑量口服 250mg ，合并服用CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑利福平（600mg ，每日一次），克唑替尼的AUCinf和Cmax 與單獨(dú)服用克唑替尼相比分別降低 82% 和69% 。但是尚未確立CYP3A誘導(dǎo)劑對(duì)于穩(wěn)態(tài)克唑替尼暴露量的影響的大小 參見藥物相互作用 ?？诉蛱婺崤c抗酸劑合并用藥 克唑替尼的水溶性依賴于pH值，pH值越高（酸性）其溶解度越低。提高胃內(nèi)pH值的藥品（如質(zhì)子泵抑制劑，H2受體阻滯劑，或抗酸藥）可能會(huì)降低克唑替尼的溶解度，隨后降低其生物利用度。但是，目前尚未進(jìn)行正式的克唑替尼與抗酸劑之間相互作用的藥學(xué)

28、研究。與其他CYP底物合并用藥體外研究表明，盡管克唑替尼是 CYP1A2，CYP2B6， CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP2D6等底物代謝的介導(dǎo)抑制劑，但在臨床上不會(huì)發(fā)生藥物相互作用。一項(xiàng)人肝細(xì)胞的體外研究表明，盡管克唑替尼是CYP1A2 或CYP3A底物代謝的介導(dǎo)誘導(dǎo)劑，但在臨床上不會(huì)發(fā)生藥物相互作用。與轉(zhuǎn)運(yùn)底物合并用藥 克唑替尼是 P- 糖蛋白（P-gp ）的體外抑制劑。因此，當(dāng)克唑替尼與 P- 糖蛋白底物的藥物合并使用時(shí)可能會(huì)增加其血藥濃度。體外研究發(fā)現(xiàn)，治療濃度的克唑替尼不會(huì)抑制人類肝臟攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 OATP1B1或OATP1B3。因此盡管克唑替尼是肝臟攝取某些轉(zhuǎn)運(yùn)的底物的介導(dǎo)抑制劑，但在臨床上不會(huì)發(fā)生藥物相互作用。特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)肝損害：目前尚未對(duì)肝損害的患者使用克唑替尼的情況進(jìn)行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。臨床研究排除納入AST 或ALT>2.5 倍的正常值上限或由于腫瘤肝轉(zhuǎn)移而>5.0倍正常值上限或總膽紅