心臟標(biāo)志物在診斷心血管疾病中的進(jìn)展

1、心臟標(biāo)志物在診斷心血管疾病中的進(jìn)展    摘要 本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外對(duì)心臟標(biāo)志物檢驗(yàn)方面的新進(jìn)展，主要對(duì)以下三類(lèi)標(biāo)志物在心臟疾病檢驗(yàn)中的應(yīng)用進(jìn)行綜述：反映心肌組織損傷的標(biāo)志物、反映心臟功能的標(biāo)志物以及反映冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)因素的標(biāo)志物。 關(guān)鍵詞 心臟標(biāo)志物；心血管疾?。患♀}蛋白；肌紅蛋白；肌酸激酶同工酶；利鈉肽；高敏C反應(yīng)蛋白 中圖分類(lèi)號(hào) R543    文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A    文章編號(hào) 1674-4721（2012）03（c）-0019-03 心臟標(biāo)志物檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，是臨床診斷心血

2、管疾病最為令人振奮的進(jìn)展之一。近年來(lái)，隨著實(shí)驗(yàn)科學(xué)的飛速發(fā)展，肌鈣蛋白（cTn）、肌紅蛋白（Myo）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、利鈉肽（BNP）等的應(yīng)用大大提高了心肌梗死和心力衰竭的診斷準(zhǔn)確率，成為當(dāng)前心血管疾病診治的重要工具，改變了許多心血管疾病的基本認(rèn)識(shí)和診斷標(biāo)準(zhǔn)，重新定義了心肌梗死，規(guī)定了急性冠狀動(dòng)脈綜合征的概念，推動(dòng)了心臟病學(xué)的發(fā)展1。本文結(jié)合目前國(guó)內(nèi)外對(duì)心臟標(biāo)志物檢驗(yàn)方面的新進(jìn)展，著重對(duì)以下三類(lèi)標(biāo)志物進(jìn)行綜述：反映心肌組織損傷的標(biāo)志物、反映心臟功能的標(biāo)志物和反映冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)因素的標(biāo)志物。 1 反映心肌組織損傷的標(biāo)志物 臨床實(shí)踐中已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多種反映心肌組織損傷的標(biāo)志物，這些標(biāo)志物在正

3、常情況下存在于心肌細(xì)胞中，心肌梗死發(fā)作后釋放入血，若在血中發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)水平升高則表明有心肌損傷存在。 1.1 肌鈣蛋白I（cTnI）和肌鈣蛋白T（cTnT） 肌鈣蛋白（cTn）是存在于心肌肌原纖維中細(xì)肌絲上的調(diào)節(jié)收縮蛋白，主要由cTnI、cTnC、cTnT三個(gè)亞單位組成。cTnI是心肌細(xì)胞所特有，有抑制肌鈣蛋白連接，防止肌肉收縮的作用。正常情況不能通過(guò)完整的細(xì)胞膜釋放入血，當(dāng)心肌損傷時(shí)，cTnI快速釋放入血循環(huán)，血清cTnI水平35 升高，1224 達(dá)高峰，510 后降至正常。由于cTnI是心肌的特有抗原，很少在慢性腎病，骨骼肌疾病和創(chuàng)傷性疾病中升高，因此對(duì)于心肌損傷具有高度的特異性2。cTn

4、T為肌鈣蛋白中附于原肌凝蛋白分子上的亞單位，6%8%以游離形式存在于胞漿中，92%98%以結(jié)合形式存在于心肌收縮單位的細(xì)肌絲上3。當(dāng)出現(xiàn)可逆性心肌缺血，胞漿中的游離cTnT可短暫釋放入血，因此當(dāng)AMI發(fā)作時(shí)，由于不可逆性心肌缺血導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，細(xì)肌絲降解，可導(dǎo)致結(jié)合池cTnT 28 h釋放入血，1224 h達(dá)高峰，在血中可維持14 d左右，因此它的最大有效診斷窗口期寬至2 h14 d4。cTn診斷AMI有著高度的敏感性和特異性，是目前診斷心肌損傷、壞死時(shí)特異度和敏感度較高的生物標(biāo)志物，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的危險(xiǎn)分層中也有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，正取代CK-MB成為“金標(biāo)準(zhǔn)”5。 1.2

5、 肌酸激酶（CK）和肌酸激酶同工酶（CK-MB） 肌酸激酶（CK）存在于人體心臟、骨骼肌及腦組織的細(xì)胞質(zhì)和線粒體中，與細(xì)胞內(nèi)能量轉(zhuǎn)運(yùn)、肌肉收縮有直接關(guān)系，橫紋肌中含量豐富，其次為心肌、腦、神經(jīng)組織和平滑肌，這些組織的損傷均會(huì)使血液中CK升高。急性心肌梗死時(shí)總CK活性在梗死后46 h升高，24 h達(dá)峰值，如無(wú)并發(fā)癥34 d恢復(fù)正常。CK-MB為肌酸激酶的同工酶，主要存在于心肌細(xì)胞的外漿層，一般急性心肌梗死患者心肌損傷 38 h后CK-MB升高，1624 h達(dá)高峰，可升高1020倍，而3 d后基本恢復(fù)正常。1979年WHO制訂的急性心肌梗死3條標(biāo)準(zhǔn)中CK-MB的變化是其中之一，其被作為診斷急性心肌

6、梗死的金標(biāo)準(zhǔn)沿用至今。CK-MB可作為診斷急性心肌梗死早期標(biāo)志物，連續(xù)監(jiān)測(cè) CK-MB，其特征性的升高與下降對(duì)急性心肌梗死的診斷有特異性5。 1.3 肌紅蛋白（myoglobin） 肌紅蛋白（myoglobin）是一種含血紅素的呼吸蛋白質(zhì)，在心肌細(xì)胞中含量豐富，心肌受損后，小分子量的Mb迅速釋放入血，12 h后血清濃度即可升高，并可在69 h達(dá)到高峰，比CK-MB的釋放早36 h，是目前較好的早期標(biāo)志物，該指標(biāo)靈敏度高，峰值早，與心電圖結(jié)合能提高心肌梗死早期診斷的有效率，肌紅蛋白升高不能診斷心肌梗死，但胸痛發(fā)作后612 h不升高是除外急性心肌梗死很好的指標(biāo)7，有助于在急性心肌梗死病程中觀察有無(wú)

7、再梗死或梗死再擴(kuò)展，如頻繁出現(xiàn)增高，提示原有梗死仍在延續(xù)，是溶栓治療中判斷有無(wú)再灌注的較敏感而準(zhǔn)確的指標(biāo)。 1.4 反映心肌組織損傷的標(biāo)志物比較 cTnT和cTnI均作為心肌損傷時(shí)釋放的結(jié)構(gòu)蛋白，在臨床應(yīng)用時(shí)各具特點(diǎn)。cTnT在心臟有四種亞型的差異，從而導(dǎo)致cTnT測(cè)定的特異性低于cTnI，而且在腎衰竭、橫紋肌溶解病、肺炎、敗血癥等，血中cTnT也可增高，在檢測(cè)時(shí)會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。與此相反，cTnI因在心肌中無(wú)其他亞型存在，是一種理想的心肌細(xì)胞特異性標(biāo)志物，特異性?xún)?yōu)于cTnT，另外，cTnI的分子量也小于cTnT，故 cTnI在AMI發(fā)病時(shí)比cTnT更早釋放入血。但在升高倍數(shù)和持續(xù)時(shí)間上cTn

8、T優(yōu)于cTnI，cTnT在血液和淋巴液中消除速率慢，cTnT較cTnI持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。國(guó)外研究資料顯示，48 h以?xún)?nèi)cTnT和cTnI的敏感性分別為99和96，特異性分別為78和88。6 h以?xún)?nèi)CK-MB亞型的敏感性和特異性分別為91和89，是很好的AMI早期診斷標(biāo)志物。此時(shí)cTnI的敏感性分別為58和94，cTnT的敏感性分別為62和96。cTnT和cTnI在AMI后持續(xù)10 d以上，升高的幅度比CK-MB高，持續(xù)的時(shí)間比CK-MB長(zhǎng)，在目前所有的心肌標(biāo)志物中，是敏感性和特異性是最高的8。CK-MB、CK和Myo等標(biāo)志物特異性相對(duì)較差，但Myo具有高的陰性預(yù)測(cè)值，而CK-MB作為傳統(tǒng)的心肌標(biāo)志物

9、還有它的應(yīng)用價(jià)值，特別是ACS的預(yù)后和介入治療等方面又有新的應(yīng)用。因此，專(zhuān)家建議同時(shí)快速檢測(cè)cTn和CK-MB來(lái)確診 ACS。 2 反映心臟功能的標(biāo)志物 2.1 B型利鈉肽（BNP）與N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP） B型利鈉肽（BNP）又稱(chēng)腦鈉肽，由心室分泌，其效應(yīng)包括擴(kuò)血管、利尿和排鈉。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外大量研究表明，BNP是診斷慢性心力衰竭和評(píng)價(jià)心臟功能的最佳心肌標(biāo)志物，尤其可鑒別診斷心源性還是肺源性心力衰竭，BNP 不高特別有助于排除左心收縮功能不全的診斷。國(guó)內(nèi)外研究資料顯示，心力衰竭患者血漿BNP水平隨心力衰竭嚴(yán)重程度的增加而升高，是評(píng)價(jià)心功能的敏感指標(biāo)，是嚴(yán)重心力衰竭患者一年期

10、心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。但檢測(cè)BNP并不是診斷心力衰竭的必要條件，不能替代目前常用的各種輔助檢查5。 N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）又稱(chēng)N-端腦利鈉肽前體，是BNP激素原（proBNP）分裂后無(wú)活性的N端片段，主要在心肌細(xì)胞受到容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷增高時(shí)由左心室分泌。在心室容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷增加時(shí)，心臟合成釋放NT-proBNP增加，血漿濃度顯著升高，可用于對(duì)充血性心力衰竭的診斷，但還不能代替超聲心動(dòng)圖、左室射血分?jǐn)?shù)等檢查。 2.2 內(nèi)皮素-1（Et-1） 內(nèi)皮素（Et）是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的血管活性肽，對(duì)心血管起主要作用的是內(nèi)皮素-1（Et-1），它也是人體內(nèi)重要的神經(jīng)激

11、素，主要來(lái)源于血管內(nèi)皮、心內(nèi)膜、心肌細(xì)胞，可引起血管收縮，尤以冠狀動(dòng)脈最為敏感。體外試驗(yàn)證實(shí)，Et-1的收縮血管作用比血管緊張素要強(qiáng)，與心血管疾病密切相關(guān)，可使血管收縮、心肌細(xì)胞增殖、肥厚、參與心室重塑，Et-1是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的重要神經(jīng)內(nèi)分泌因子。Et-1在心力衰竭患者中明顯升高，其增高水平與心力衰竭嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)5。                      2.3 判斷心臟功能

12、的標(biāo)志物的比較 在心力衰竭檢測(cè)和心功能評(píng)價(jià)方面，BNP和NT-proBNP在體外的穩(wěn)定性有差異，但都足以滿(mǎn)足中心實(shí)驗(yàn)室和床旁檢測(cè)的需要；不過(guò)在臨床應(yīng)用方面，BNP和NT-proBNP相比，BNP受腎功能的影響更小一些；另外，由于半衰期原因，BNP在監(jiān)控心力衰竭患者藥物治療方面能更靈敏地反映患者治療當(dāng)下的狀態(tài)，但在以下幾個(gè)方面，NT-proBNP的表現(xiàn)要優(yōu)于BNP：（1）NT-proBNP在臨床實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)非常方便，穩(wěn)定性高并可使用多種標(biāo)本種類(lèi)；（2）多種分子形式的NT-proBNP和相關(guān)的肽類(lèi)都存在于血循環(huán)中；（3）如果檢測(cè)NT-proBNP的不同方法采用同等的抗體和定標(biāo)器，所得的結(jié)果的一致性好

13、，不同檢測(cè)方法的檢測(cè)差異降至最小9。國(guó)內(nèi)研究成果還發(fā)現(xiàn)，血漿NT-proBNP濃度與超聲心動(dòng)圖儀的心功能檢查指標(biāo)間的相關(guān)性?xún)?yōu)于ET-1，提示作為早期心功能損害的標(biāo)志物，NT-proBNP可能更佳10。 3 反映冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)因素的標(biāo)志物 心臟病發(fā)作和心力衰竭經(jīng)常是由動(dòng)脈粥樣硬化所致的心臟動(dòng)脈中形成栓塞引起，脂質(zhì)代謝紊亂是心血管疾病的重要治病因素之一，血脂代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，是導(dǎo)致冠心病機(jī)型事件發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。炎癥參與了動(dòng)脈粥樣硬化疾病的整個(gè)過(guò)程，可能是急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）預(yù)防和治療中的一個(gè)新靶點(diǎn)11。 3.1 血脂組合 血清總膽固醇（TC）是指血液

14、中所有脂蛋白所含膽固醇之總和，大量的流行病學(xué)研究已證明空腹血清TC水平增高是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，降低血清總膽固醇水平能夠降低導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病發(fā)病的危險(xiǎn)。我國(guó)人群中總膽固醇 5.17 mmol/L為合適水平， 5.69 mmol/L為高危水平。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）作為心血管病的主要危險(xiǎn)因素已被許多國(guó)外研究證實(shí)，國(guó)內(nèi)已有實(shí)證研究表明LDL-C水平控制在2.60 mmol/L以下即可預(yù)防40%的男性缺血性心血管病。高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）是脂蛋白中密度最高、體積最小的顆粒，具有逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)作用。因此HDL-C可以抗動(dòng)脈粥樣硬化，減少患冠狀動(dòng)脈心臟病的危險(xiǎn)。HDL

15、-C 40 mg/dL者冠心病發(fā)病率增加，HDL-C 60 mg/dL具有心血管保護(hù)效益。三酰甘油（TG）增高也是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血清TG增高常見(jiàn)于代謝綜合征，2.265.63 mmol/L為高TG水平；5.64 mmol/L為T(mén)G很高水平12。脂蛋白aLpa是公認(rèn)的致AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血漿水平高的高脂血癥患者，大多呈家族集聚性，與遺傳密切相關(guān)。 3.2 C反應(yīng)蛋白（CRP）與高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP） C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在感染時(shí)明顯增高。高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）即用較敏感的方法檢測(cè)出血清中較低濃度的CRP，是目前發(fā)現(xiàn)的最重要的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（A

16、CS）炎性標(biāo)志物，作用主要是激活補(bǔ)體、抗感染。hs-CRP在ACS時(shí)明顯增加不僅是預(yù)測(cè)ACS發(fā)生和判斷冠心病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，還是心臟破裂猝死和支架術(shù)后心血管事件的預(yù)測(cè)因子13。hs-CRP是ACS系列炎癥標(biāo)志物中研究最多的一個(gè)，在心血管疾病的初級(jí)預(yù)防及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中發(fā)揮重要的輔助作用。 3.3 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2） 脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（LP-PLA2）是促進(jìn)動(dòng)脈斑塊形成中的重要炎癥介質(zhì)，可預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生率，獨(dú)立于其他傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。有研究報(bào)道，血漿中LP-PLA2升高預(yù)示有斑塊形成和破裂的危險(xiǎn)性，其患冠心病的危險(xiǎn)較其他人高 37%6。 3.4 冠狀動(dòng)脈疾病危險(xiǎn)因素標(biāo)志物比較

17、 早在1970年，美國(guó)提出了血脂異常與心血管病關(guān)系密切的設(shè)想，在眾多的血脂異常檢測(cè)項(xiàng)目中，最早被重視并應(yīng)用的是血清總膽固醇（TC），之后低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）以及C反應(yīng)蛋白（CRP）也逐步成為評(píng)估心血管疾病的重要指標(biāo)14。1997年我國(guó)中華心血管病雜志組織國(guó)內(nèi)專(zhuān)家制訂的我國(guó)“血脂異常防治建議” 中也將血清總膽固醇列為重要的檢測(cè)項(xiàng)目。膽固醇是形成動(dòng)脈硬化的主要物質(zhì)，此值隨冠心病危險(xiǎn)的增加而增加，對(duì)心臟事件的危險(xiǎn)評(píng)估更為重要7。hsCRP可能是比LDL-C更有效的獨(dú)立的心血管疾病預(yù)測(cè)指標(biāo)，可以增加血脂檢查、代謝綜合征危險(xiǎn)評(píng)分的預(yù)后價(jià)值，

18、也可用于疑似ACS患者的危險(xiǎn)分層，對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征則是預(yù)后指標(biāo)11。在鑒別冠狀動(dòng)脈綜合征高危患者方面，hsCRP 可以與LP-PLA2相互補(bǔ)充，但hs-CRP檢測(cè)可自動(dòng)化、精確度高、速度快、大批量進(jìn)行。 4 多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè) 4.1 CK-MB、cTnI和Myo聯(lián)合檢測(cè) 心肌梗死生物標(biāo)志物測(cè)定的最佳采血時(shí)間取決于標(biāo)志物的性質(zhì)和患者的因素，早期測(cè)定肌鈣蛋白cTn和CK-MB，尤其是聯(lián)合肌紅蛋白Myo，被認(rèn)為是提高心肌梗死早期診斷和有利于早期啟動(dòng)治療的途徑，將有助于急性心肌梗死診斷，急性冠狀動(dòng)脈綜合征的早期診斷及危險(xiǎn)分層，檢測(cè)心臟手術(shù)造成的心肌損傷，各種胸痛原因的鑒別診斷。 4.2 NT-pr

19、oBNP和cTnI聯(lián)合檢測(cè) 國(guó)內(nèi)外大量研究表明，將肌鈣蛋白（cTnI）與B型利鈉肽（BNP）或者NT-proBNP聯(lián)合應(yīng)用，能使急性不穩(wěn)定性心力衰竭（HF）的危險(xiǎn)分層更準(zhǔn)確。NT-proBNP對(duì)于短期風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)優(yōu)于BNP。cTnI是心肌損傷檢測(cè)的首選標(biāo)志物，NT-proBNP是評(píng)估心臟功能最優(yōu)秀的標(biāo)志物。NT-proBNP/cTnI聯(lián)合檢測(cè)對(duì)心力衰竭及急性冠狀動(dòng)脈綜合征的診斷、預(yù)后及危險(xiǎn)分層能更全面地評(píng)估，有良好的臨床價(jià)值。 4.3 hsCRP、LP-PLA2和血脂聯(lián)合檢測(cè) hsCRP在炎癥過(guò)程中參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，并使易損斑塊不穩(wěn)定，導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征，可作為首次急性冠狀動(dòng)脈綜合

20、征事件風(fēng)險(xiǎn)及并發(fā)癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)。血漿中LP-PLA2升高預(yù)示有斑塊形成和破裂的危險(xiǎn)性。LP-PLA2與hsCRP相互補(bǔ)充，聯(lián)合檢測(cè)可提高預(yù)測(cè)冠心病的價(jià)值。hs-CRP還可以同總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇的比值結(jié)合，較其他的危險(xiǎn)因子更能預(yù)示發(fā)生心、腦血管疾病的危險(xiǎn)性。 綜上所述，心臟生物標(biāo)志物在心血管疾病的診治中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用，臨床上合理選擇與有效應(yīng)用這些實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)對(duì)心血管疾病的臨床診斷、危險(xiǎn)分層、治療方案選擇以及預(yù)后判斷有重要意義。 參考文獻(xiàn) 1 AlanH B Wu，鄒雄，潘柏申. 心臟標(biāo)志物M. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：1-236. 2 Lin JC，Apple FS，Mu

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