化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則

1、【H】G P H 1 - 1 指導(dǎo)原則編號(hào)： 化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程 技術(shù)指導(dǎo)原則 二五年三月 目 錄 一、概述········································

2、;·1 二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過程··············································&#

3、183;··················1 （一）質(zhì)量研究?jī)?nèi)容的確定·····························

4、································2 （二）方法學(xué)研究················&#

5、183;·················································3

6、（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目及限度的確定···············································

7、83;··3 （四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂·············································

8、83;················3 （五）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂·······························

9、83;······························4 三、藥物的質(zhì)量研究·················

10、3;·················································

11、3;5 （一）質(zhì)量研究用樣品和對(duì)照品·············································5 （二）原料藥質(zhì)量研究

12、的一般內(nèi)容·················································5

13、 （三）制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容···············································

14、83;·····10 （四）方法學(xué)研究··········································

15、3;······················13 四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂·························

16、3;·········································19 （一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則······

17、;·············································19 （二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的確定··

18、;···············································19 （三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語&

19、#183;·················································&

20、#183;···21 （四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明···········································

21、3;···········21 五、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂····································

22、3;·······························22 （一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的必要性················

23、································22 （二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修訂的一般原則···············&

24、#183;··································22 （三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性·············

25、;·················································23 六、

26、參考文獻(xiàn)·················································&#

27、183;····························24 七、著者····················&

28、#183;···············································25 化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立

29、的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則 一、概述 藥物的質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是藥物研發(fā)的主要內(nèi)容之一。在藥物的研發(fā)過程中需對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)、深入的研究，制訂出科學(xué)、合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不斷地修訂和完善，以控制藥物的質(zhì)量，保證其在有效期內(nèi)安全有效。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只是控制產(chǎn)品質(zhì)量的有效措施之一，藥物的質(zhì)量還要靠實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及工藝操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)過程的控制加以保證。只有將質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的終點(diǎn)控制和生產(chǎn)的過程控制結(jié)合起來，才能全面地控制產(chǎn)品的質(zhì)量。 本指導(dǎo)原則針對(duì)藥物研發(fā)的不同情況（原料藥及各種制劑）和申報(bào)的不同階段（申請(qǐng)臨床研究、申報(bào)生產(chǎn)和試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正等），闡述質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則和內(nèi)容，重

30、點(diǎn)強(qiáng)調(diào)藥物研發(fā)的自身規(guī)律、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程。 本指導(dǎo)原則旨在引導(dǎo)研發(fā)者根據(jù)所研制藥物的特點(diǎn)和藥物研發(fā)的自身規(guī)律，理清研究思路，規(guī)范質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂和完善的過程，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量。 本指導(dǎo)原則的基本內(nèi)容共分四個(gè)部分：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過程、藥物的質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂。 本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥，包括新藥、進(jìn)口藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品。 二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過程藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立主要包括以下過程：確定質(zhì)量研究的內(nèi)容、進(jìn)行方法學(xué)研究、確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度、制訂及修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。以上過程密切相關(guān)，相互支持。 （一

31、）質(zhì)量研究?jī)?nèi)容的確定 藥物的質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)，質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)盡可能全面，既要考慮一般性要求，又要有針對(duì)性。確定質(zhì)量研究的內(nèi)容，應(yīng)根據(jù)所研制產(chǎn)品的特性（原料藥或制劑），采用的制備工藝，并結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果，以使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充分地反映產(chǎn)品的特性及質(zhì)量變化的情況。 1、研制藥物的特性 原料藥一般考慮其結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)等；制劑應(yīng)考慮不同劑型的特點(diǎn)、臨床用法，復(fù)方制劑不同成分之間的相互作用，以及輔料對(duì)制劑安全性和有效性的影響（如眼用制劑中的防腐劑、注射劑中的抗氧劑或穩(wěn)定劑等）。 2、制備工藝對(duì)藥物質(zhì)量的影響 原料藥通?？紤]在制備過程中所用的起始原料及試劑、制備中間體及副反應(yīng)產(chǎn)物，以及

32、有機(jī)溶劑等對(duì)最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。制劑通?？紤]所用輔料、不同工藝的影響，以及可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物等。同時(shí)還應(yīng)考慮生產(chǎn)規(guī)模的不同對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 3、藥物的穩(wěn)定性 確定質(zhì)量研究?jī)?nèi)容時(shí)還應(yīng)參考藥物穩(wěn)定性的研究結(jié)果，應(yīng)考慮在貯藏過程中質(zhì)量可能發(fā)生的變化和直接接觸藥品的包裝材料對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 （二）方法學(xué)研究 方法學(xué)研究包括方法的選擇和方法的驗(yàn)證。 通常要根據(jù)選定的研究項(xiàng)目及試驗(yàn)?zāi)康倪x擇試驗(yàn)方法。一般要有方法選擇的依據(jù)，包括文獻(xiàn)依據(jù)、理論依據(jù)及試驗(yàn)依據(jù)。常規(guī)項(xiàng)目通?？刹捎盟幍涫蛰d的方法。鑒別項(xiàng)應(yīng)重點(diǎn)考察方法的專屬性；檢查項(xiàng)重點(diǎn)考察方法的專屬性、靈敏度和準(zhǔn)確性；有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定通常要采用兩種或兩

33、種以上的方法進(jìn)行對(duì)比研究，比較方法的優(yōu)劣，擇優(yōu)選擇。 選擇的試驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過方法的驗(yàn)證。 （三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目及限度的確定 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度應(yīng)在充分的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，根據(jù)不同藥物的特性確定，以達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中既要設(shè)置通用性項(xiàng)目，又要設(shè)置針對(duì)產(chǎn)品自身特點(diǎn)的項(xiàng)目，能靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度的確定通常基于安全性、有效性的考慮，研發(fā)者還應(yīng)注意工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品與進(jìn)行安全性、有效性研究樣品質(zhì)量的一致性。對(duì)一般雜質(zhì)，可參照現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典的常規(guī)要求確定其限度，也可參考其他國(guó)家的藥典。對(duì)特殊雜質(zhì)，則需有限度確定的試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)。 （四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 根據(jù)已確

34、定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目和限度，參照現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典的規(guī)范用語及格式，制訂出合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)包括藥品名稱（通用名、漢語拼音名、英文名），化學(xué)結(jié)構(gòu)式，分子式，分子量，化學(xué)名（對(duì)原料藥），含量限度，性狀，理化性質(zhì)（原料藥），鑒別，檢查（原料藥的純度檢查項(xiàng)目，與劑型相關(guān)的質(zhì)量檢查項(xiàng)目等），含量（效價(jià)）測(cè)定，類別，規(guī)格（制劑），貯藏，制劑（原料藥），有效期等項(xiàng)內(nèi)容。各項(xiàng)目應(yīng)有相應(yīng)的起草說明。 （五）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂 1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性 按藥品注冊(cè)管理辦法（試行），藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分為臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)用試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)用正式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥物研發(fā)階段的不同，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的側(cè)重

35、點(diǎn)也應(yīng)不同。臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)在于保證臨床研究用樣品的安全性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)量控制項(xiàng)目應(yīng)全面，限度應(yīng)符合臨床研究安全性和有效性的要求；生產(chǎn)用試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可根據(jù)生產(chǎn)工藝中試研究或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，并結(jié)合臨床研究的結(jié)果對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目或限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整和修訂；在保證產(chǎn)品質(zhì)量可控性、安全性和有效性的同時(shí)，還要注重質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)用性；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試行期間，需繼續(xù)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目的設(shè)置、采用的方法及設(shè)定的限度進(jìn)行研究，積累多批產(chǎn)品的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，在試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)進(jìn)行修訂。 2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂 隨著藥物研發(fā)的進(jìn)程、分析技術(shù)的發(fā)展、產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)的積累、以及生產(chǎn)工藝的放大和成熟，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)

36、的修訂。研發(fā)者通常還應(yīng)考慮處方工藝變更、改換原料藥生產(chǎn)單位等對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的影響。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善過程通常要伴隨著產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的始終。一方面使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能更客觀、全面及靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，并隨著生產(chǎn)工藝的成熟和穩(wěn)定，以及產(chǎn)品質(zhì)量的提高，不斷提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；另一方面是通過實(shí)踐驗(yàn)證方法的可行性和穩(wěn)定性，并隨著新技術(shù)的發(fā)展，不斷地改進(jìn)或優(yōu)化方法，使項(xiàng)目設(shè)置更科學(xué)、合理，方法更成熟、穩(wěn)定，操作更簡(jiǎn)便、快捷，結(jié)果更準(zhǔn)確、可靠。 三、藥物的質(zhì)量研究 （一）質(zhì)量研究用樣品和對(duì)照品 藥物質(zhì)量研究一般需采用試制的多批樣品進(jìn)行，其工藝和質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定。臨床前的質(zhì)量研究工作可采用有一定規(guī)模制備的樣品（至少三批）進(jìn)行。

37、臨床研究期間，應(yīng)對(duì)中試或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的多批樣品進(jìn)行質(zhì)量研究工作，進(jìn)一步考察所擬訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可行性。研發(fā)者需注意工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品與臨床前研究樣品和臨床研究用樣品質(zhì)量的一致性，必要時(shí)在保證藥品安全有效的前提下，亦可根據(jù)工藝中試研究或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目或限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。 新的對(duì)照品應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)的結(jié)構(gòu)確證和質(zhì)量研究工作，并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 （二）原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 原料藥的質(zhì)量研究應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上進(jìn)行。原料藥的一般研究項(xiàng)目包括性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等幾個(gè)方面。 1、性狀 1.1 外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性、引濕性等 外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶

38、性、引濕性等為藥物的一般性狀，應(yīng)予以考察，并應(yīng)注意在貯藏期內(nèi)是否發(fā)生變化，如有變化，應(yīng)如實(shí)描述，如遇光變色、易吸濕、風(fēng)化、揮發(fā)等情況。1.2 溶解度 通常考察藥物在水及常用溶劑（與該藥物溶解特性密切相關(guān)的、配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的溶劑等）中的溶解度。 1.3 熔點(diǎn)或熔距 熔點(diǎn)或熔距是已知結(jié)構(gòu)化學(xué)原料藥的一個(gè)重要的物理常數(shù)，熔點(diǎn)或熔距數(shù)據(jù)是鑒別和檢查該原料藥的純度指標(biāo)之一。常溫下呈固體狀態(tài)的原料藥應(yīng)考察其熔點(diǎn)或受熱后的熔融、分解、軟化等情況。結(jié)晶性原料藥一般應(yīng)有明確的熔點(diǎn)，對(duì)熔點(diǎn)難以判斷或熔融同時(shí)分解的品種應(yīng)同時(shí)采用熱分析方法進(jìn)行比較研究。 1.4 旋光度或比旋度 旋光度或比旋度是反

39、映具光學(xué)活性化合物固有特性及其純度的指標(biāo)。對(duì)這類藥物，應(yīng)采用不同的溶劑考察其旋光性質(zhì)，并測(cè)定旋光度或比旋度。 1.5 吸收系數(shù) 化合物對(duì)紫外可見光的選擇性吸收及其在最大吸收波長(zhǎng)處的吸收系數(shù)，是該化合物的物理常數(shù)之一，應(yīng)進(jìn)行研究。 1.6 其他 相對(duì)密度：相對(duì)密度可反映物質(zhì)的純度。純物質(zhì)的相對(duì)密度在特定條件下為不變的常數(shù)。若純度不夠，其相對(duì)密度的測(cè)定值會(huì)隨著純度的變化而改變。液體原料藥應(yīng)考察其相對(duì)密度。 凝點(diǎn)：凝點(diǎn)系指一種物質(zhì)由液體凝結(jié)為固體時(shí)，在短時(shí)間內(nèi)停留不變的最高溫度。物質(zhì)的純度變更，凝點(diǎn)亦隨之改變。液體原料藥應(yīng)考察其是否具有一定的凝點(diǎn)。餾程：某些液體藥物具有一定的餾程，測(cè)定餾程可以區(qū)別或

40、檢查藥物的純雜程度。 折光率：對(duì)于液體藥物，尤其是植物精油，利用折光率數(shù)值可以區(qū)別不同的油類或檢查某些藥物的純雜程度。 黏度：黏度是指流體對(duì)流動(dòng)的阻抗能力。測(cè)定液體藥物或藥物溶液的黏度可以區(qū)別或檢查其純度。 碘值、酸值、皂化值、羥值等：是脂肪與脂肪油類藥物的重要理化性質(zhì)指標(biāo)，在此類藥物的質(zhì)量研究中應(yīng)進(jìn)行研究。 2、鑒別 原料藥的鑒別試驗(yàn)要采用專屬性強(qiáng)，靈敏度高、重復(fù)性好，操作簡(jiǎn)便的方法，常用的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法等。 2.1 化學(xué)反應(yīng)法 化學(xué)反應(yīng)法的主要原理是選擇官能團(tuán)專屬的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行鑒別。包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類的離子反應(yīng)等。 2.2 色譜法 色譜法主要包括氣相色譜法（Ga

41、s Chromatography，GC）、高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）和薄層色譜法（Thin Layer Chromatography，TLC）等?？刹捎肎C法、HPLC法的保留時(shí)間及TLC法的比移值（Rf）和顯色等進(jìn)行鑒別。 2.3 光譜法 常用的光譜法有紅外吸收光譜法（Infrared Spectrophotometry，IR）和紫外-可見吸收光譜法（Ultraviolet-visible Spectrophotometry，UV）。紅外吸收光譜法是原料藥鑒別試驗(yàn)的重要方法，應(yīng)注意根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)闹茦臃椒ā?/p>

42、紫外-可見吸收光譜法應(yīng)規(guī)定在指定溶劑中的最大吸收波長(zhǎng)，必要時(shí)，規(guī)定最小吸收波長(zhǎng)；或規(guī)定幾個(gè)最大吸收波長(zhǎng)處的吸光度比值或特定波長(zhǎng)處的吸光度，以提高鑒別的專屬性。 3、檢查 檢查項(xiàng)目通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度三個(gè)方面的內(nèi)容。藥物按既定的工藝生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，包括工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、異構(gòu)體和殘留溶劑等，因此要進(jìn)行質(zhì)量研究，并結(jié)合實(shí)際制訂出能真實(shí)反映產(chǎn)品質(zhì)量的雜質(zhì)控制項(xiàng)目，以保證藥品的安全有效。 3.1 一般雜質(zhì) 一般雜質(zhì)包括氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)取?duì)一般雜質(zhì)，試制產(chǎn)品在檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)根據(jù)各項(xiàng)試驗(yàn)的反應(yīng)靈敏度配制不同濃度系列的對(duì)照液，考察多批數(shù)據(jù)，確定所含雜質(zhì)

43、的范圍。 3.2 有關(guān)物質(zhì) 有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究中關(guān)鍵性的項(xiàng)目之一，其含量是反映藥物純度的直接指標(biāo)。對(duì)藥物的純度要求，應(yīng)基于安全性和生產(chǎn)實(shí)際情況兩方面的考慮，因此，允許含一定量無害或低毒的共存物，但對(duì)有毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴(yán)格控制。毒性雜質(zhì)的確認(rèn)主要依據(jù)安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì)，亦被認(rèn)為是毒性雜質(zhì)。具體內(nèi)容可參閱化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。 3.3 殘留溶劑由于某些有機(jī)溶劑具有致癌、致突變、有害健康、以及危害環(huán)境等特性，且殘留溶劑亦在一定程度上反映精制等后處理工藝的可

44、行性，故應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝中使用的有機(jī)溶劑在藥物中的殘留量進(jìn)行研究。具體內(nèi)容可參閱化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。 3.4 晶型 許多藥物具有多晶型現(xiàn)象。因物質(zhì)的晶型不同，其物理性質(zhì)會(huì)有不同，并可能對(duì)生物利用度和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，故應(yīng)對(duì)結(jié)晶性藥物的晶型進(jìn)行研究，確定是否存在多晶型現(xiàn)象；尤其對(duì)難溶性藥物，其晶型如果有可能影響藥物的有效性、安全性及穩(wěn)定性時(shí)，則必須進(jìn)行其晶型的研究。晶型檢查通常采用熔點(diǎn)、紅外吸收光譜、粉末X射線衍射、熱分析等方法。對(duì)于具有多晶型現(xiàn)象，且為晶型選型性藥物，應(yīng)確定其有效晶型，并對(duì)無效晶型進(jìn)行控制。 3.5 粒度 用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥，其粒度對(duì)生物利用

45、度、溶出度和穩(wěn)定性有較大影響時(shí)，應(yīng)檢查原料藥的粒度和粒度分布，并規(guī)定其限度。 3.6 溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度 溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度是原料藥質(zhì)量控制的重要指標(biāo)，通常應(yīng)作此二項(xiàng)檢查，特別是制備注射劑用的原料藥。 3.7 干燥失重和水分 此二項(xiàng)為原料藥常規(guī)的檢查項(xiàng)目。含結(jié)晶水的藥物通常應(yīng)測(cè)定水分，再結(jié)合其他試驗(yàn)研究確定所含結(jié)晶水的數(shù)目。質(zhì)量研究中一般應(yīng)同時(shí)進(jìn)行干燥失重檢查和水分測(cè)定，并將二者的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。 3.8 異構(gòu)體 異構(gòu)體包括順反異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等。由于不同的異構(gòu)體可能具有不同的生物活性或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，因此，須進(jìn)行異構(gòu)體的檢查。具有順、反異構(gòu)現(xiàn)象的原料藥應(yīng)檢查其

46、異構(gòu)體。單一光學(xué)活性的藥物應(yīng)檢查其光學(xué)異構(gòu)體，如對(duì)映體雜質(zhì)檢查。 3.9 其他 根據(jù)研究品種的具體情況，以及工藝和貯藏過程中發(fā)生的變化，有針對(duì)性地設(shè)置檢查研究項(xiàng)目。如聚合物藥物應(yīng)檢查平均分子量等。 抗生素類藥物或供注射用的原料藥（無菌粉末直接分裝），必要時(shí)檢查異常毒性、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、降壓物質(zhì)、無菌等。 4、含量（效價(jià)）測(cè)定 凡用理化方法測(cè)定藥物含量的稱為“含量測(cè)定”，凡以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法測(cè)定藥物效價(jià)的稱為“效價(jià)測(cè)定”。 化學(xué)原料藥的含量（效價(jià)）測(cè)定是評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)原料藥的含量（效價(jià)）進(jìn)行研究。 （三）制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 藥物制劑的質(zhì)量研究，通常應(yīng)結(jié)

47、合制劑的處方工藝研究進(jìn)行。質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)結(jié)合不同劑型的質(zhì)量要求確定。與原料藥相似，制劑的研究項(xiàng)目一般亦包括性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等幾個(gè)方面。 1、性狀 制劑的性狀是考察樣品的外形和顏色。如片劑應(yīng)描述是什么顏色的壓制片或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后片芯的顏色，以及片子的形狀，如異形片（長(zhǎng)條形，橢圓形，三角形等）；片面有無印字或刻痕或有商標(biāo)記號(hào)等也應(yīng)描述。硬膠囊劑應(yīng)描述內(nèi)容物的顏色、形狀等。注射液一般為澄明液體（水溶液），但也有混懸液或粘稠性溶液，需注意對(duì)顏色的描述，還應(yīng)考察貯藏過程中性狀是否有變化。 2、鑒別 通常采用靈敏度較高、專屬性較強(qiáng)、操作較簡(jiǎn)便、不受輔料干擾的方法對(duì)制劑進(jìn)行

48、鑒別。鑒別試驗(yàn)一般至少采用二種以上不同類的方法，如化學(xué)法和HPLC法等。必要時(shí)對(duì)異構(gòu)體藥物應(yīng)有專屬性強(qiáng)的鑒別試驗(yàn)。 3、檢查 各種制劑需進(jìn)行的檢查項(xiàng)目，除應(yīng)符合相應(yīng)的制劑通則中的共性規(guī)定（具體內(nèi)容請(qǐng)參照現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典附錄中制劑通則）外，還應(yīng)根據(jù)其特性、工藝及穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂其他的檢查項(xiàng)目。如口服片劑、膠囊劑除按制劑通則檢查外，一般還應(yīng)進(jìn)行溶出度、雜質(zhì)（或已知雜質(zhì)）等檢查；緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮吸收制劑等應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查；小劑量制劑（主藥含量低）應(yīng)進(jìn)行含量均勻度檢查；注射劑應(yīng)進(jìn)行pH值、顏色（或溶液的顏色）、雜質(zhì)（或已知雜質(zhì)）檢查，注射用粉末或凍干品還應(yīng)檢查干燥失重或水分，大體

49、積注射液檢查重金屬與不溶性微粒等。以下對(duì)未列入藥典制劑通則的部分檢查項(xiàng)目做一些說明。 3.1 含量均勻度 含量均勻度系指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無菌粉末等制劑中每片（個(gè)）含量偏離標(biāo)示量的程度。 以下制劑一般應(yīng)進(jìn)行含量均勻度檢查：（1）片劑、膠囊劑或注射用無菌粉末，規(guī)格小于10mg（含10mg）的品種或主藥含量小于每片（個(gè)）重量5%的品種。（2）其它制劑，標(biāo)示量小于2mg或主藥含量小于每個(gè)重量2%的品種。復(fù)方制劑應(yīng)對(duì)符合上述條件的組分進(jìn)行含量均勻度檢查。對(duì)于藥物的有效濃度與毒副反應(yīng)濃度比較接近的品種或混勻工藝較困難的品種，每片（個(gè)）標(biāo)示量不大于25mg者，應(yīng)進(jìn)行含量均勻度研究。 3.2

50、 溶出度 溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定的溶出介質(zhì)中溶出的速度和程度，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法。它是評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的一個(gè)重要指標(biāo)。溶出度研究應(yīng)測(cè)定至少三批樣品，考察其溶出曲線和溶出均一性。 以下品種的口服固體制劑一般應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查：（1）在水中難溶的藥物。（2）因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的，以及治療量與中毒量接近的品種（包括易溶性藥物）；對(duì)后一種情況應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量。（3）對(duì)易溶于水的藥物，在質(zhì)量研究中亦應(yīng)考察其溶出度，但溶出度檢查不一定訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 3.3 釋放度 釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定

51、的溶出介質(zhì)中釋放的速度和程度。緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑均應(yīng)進(jìn)行釋放度研究。通常應(yīng)測(cè)定至少三批樣品，考察其釋放曲線和釋放均一性，并對(duì)釋藥模式（零級(jí)、一級(jí)、Higuchi方程等）進(jìn)行分析。 3.4 雜質(zhì)制劑應(yīng)對(duì)工藝過程與貯藏過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進(jìn)行考察。雜質(zhì)的含義與原料藥相同，但制劑中雜質(zhì)的考察重點(diǎn)是降解產(chǎn)物。 3.5 脆碎度 脆碎度是用于檢查非包衣片、包衣片片芯的脆碎情況及其物理強(qiáng)度的指標(biāo)，如壓碎強(qiáng)度等。非包衣片、包衣片的片芯應(yīng)進(jìn)行此項(xiàng)考察。 3.6 pH值 pH值是注射劑必須檢查的項(xiàng)目。其它液體制劑，如口服溶液等一般亦應(yīng)進(jìn)行pH值的檢查。 3.7 異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì) 必要時(shí)

52、注射劑要進(jìn)行異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)的研究。 3.8 殘留溶劑 制劑工藝中若使用了有機(jī)溶劑，應(yīng)根據(jù)所用有機(jī)溶劑的毒性和用量進(jìn)行殘留溶劑的檢查。具體內(nèi)容可參閱化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。 3.9 其他 靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增（助）溶劑等，眼用制劑處方中加有防腐劑等，口服溶液劑、埋植劑和黏膜給藥制劑等處方中加入了影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時(shí)，應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量研究。 4、含量（效價(jià)）測(cè)定 通常應(yīng)采用專屬、準(zhǔn)確的方法對(duì)藥物制劑的含量（效價(jià)）進(jìn)行測(cè)定。 （四）方法學(xué)研究1、方法的選擇及驗(yàn)證的一般原則 通常應(yīng)針對(duì)研究項(xiàng)目的目的選擇有效的質(zhì)量研究用試驗(yàn)方法。方

53、法的選擇要有依據(jù)，包括文獻(xiàn)的、理論的及試驗(yàn)的依據(jù)。常規(guī)項(xiàng)目可采用藥典收載的方法, 視不同情況進(jìn)行相應(yīng)的方法驗(yàn)證工作，以保證所用方法的可行性；針對(duì)所研究藥品的試驗(yàn)方法，應(yīng)經(jīng)過詳細(xì)的方法學(xué)驗(yàn)證，確認(rèn)方法的可行性。具體內(nèi)容可參閱化學(xué)藥物質(zhì)量分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則。 2、常規(guī)項(xiàng)目試驗(yàn)的方法 常規(guī)試驗(yàn)可參照現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典凡例和附錄收載的方法進(jìn)行。如溶解度、熔點(diǎn)、旋光度或比旋度、吸收系數(shù)、凝點(diǎn)、餾程、相對(duì)密度、折光率、黏度、碘值、酸值、皂化值、羥值、pH值、水分、干燥失重、粒度、重金屬、熾灼殘?jiān)?、砷鹽、氯化物、硫酸鹽、溶液的澄清度與顏色、崩解時(shí)限、熱原（劑量要經(jīng)過實(shí)驗(yàn)探索，或參考有關(guān)文獻(xiàn)）、

54、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、融變時(shí)限、重（裝）量差異等。同時(shí)還應(yīng)考慮所研究藥品的特殊情況，注意藥典方法是否適用，雜質(zhì)、輔料等是否對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響等問題。必要時(shí)可對(duì)方法的操作步驟等做適當(dāng)?shù)男抻啠赃m應(yīng)所研究藥品的需要，但修訂方法需要有相應(yīng)的試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)。若采用與現(xiàn)行版藥典不同的方法，則應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的方法學(xué)研究，明確方法選擇的依據(jù)，并通過相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證以證實(shí)方法的可行性。 3、針對(duì)所研究藥品的試驗(yàn)方法 針對(duì)所研究藥品的試驗(yàn)方法，如鑒別、雜質(zhì)檢查、殘留溶劑檢查、制劑的溶出度或釋放度檢查，以及含量測(cè)定等，均應(yīng)在詳細(xì)的方法學(xué)研究基礎(chǔ)上確定適宜的試驗(yàn)方法。關(guān)于方法學(xué)

55、驗(yàn)證的具體要求可參閱化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，以及現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則。 3.1 鑒別 原料藥的鑒別試驗(yàn)常用的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法等。化學(xué)反應(yīng)鑒別試驗(yàn)應(yīng)明確反應(yīng)原理，特別在研究結(jié)構(gòu)相似的系列藥物時(shí)，應(yīng)注意與可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物的區(qū)別，并要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。光學(xué)異構(gòu)體藥物的鑒別應(yīng)具有專屬性。對(duì)一些特殊品種，如果用以上三類方法尚不能鑒別時(shí)，可采用其它方法，如用粉末X-射線衍射方法鑒別礦物藥和不同晶型等。 制劑的鑒別試驗(yàn)，其方法要求同原料藥。通常盡可能

56、采用與原料藥相同的方法，但需注意：（1）由于多數(shù)制劑中均加有輔料，應(yīng)排除制劑中輔料的干擾。（2）有些制劑的主藥含量甚微，必須采用靈敏度高、專屬性強(qiáng)、操作較簡(jiǎn)便的方法，如色譜法等。 3.2 雜質(zhì)檢查 雜質(zhì)檢查通常采用色譜法，研發(fā)者可根據(jù)雜質(zhì)的性質(zhì)選用專屬性好，靈敏度高的薄層色譜法、高效液相色譜法和氣相色譜法等，有時(shí)也可采用呈色反應(yīng)等方法。 原料藥通常采用粗產(chǎn)品、起始原料、中間體和破壞試驗(yàn)降解產(chǎn)物對(duì)雜質(zhì)的檢查方法進(jìn)行優(yōu)化，確定適宜的試驗(yàn)條件。現(xiàn)代色譜法是雜質(zhì)檢查的首選方法。薄層色譜法設(shè)備簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便。氣相色譜法可用于檢查揮發(fā)性的雜質(zhì)，不揮發(fā)的物質(zhì)需采用衍生化試劑制備成揮發(fā)性的衍生物后進(jìn)行測(cè)定。高

57、效液相色譜法可用于多數(shù)藥物雜質(zhì)的檢查，具有靈敏度高、專屬性好的特點(diǎn)。毛細(xì)管電泳法分離性能好、操作時(shí)間短，也可采用。如單用色譜法檢查雜質(zhì)尚不能滿足要求時(shí)，在新藥研究開發(fā)階段還可采用HPLC二極管陣列檢測(cè)器（DAD），HPLC質(zhì)譜（MS）或GCMS等方法對(duì)被測(cè)定的雜質(zhì)進(jìn)行定性和定量分析。 高效液相色譜法用于測(cè)定雜質(zhì)含量時(shí)，應(yīng)參照現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典附錄的要求，并根據(jù)雜質(zhì)的實(shí)際情況，可以選擇（1）雜質(zhì)對(duì)照品法；（2）加校正因子的自身對(duì)照法；（3）不加校正因子的自身對(duì)照法。由于不同物質(zhì)的響應(yīng)因子會(huì)有不同，因此，應(yīng)對(duì)雜質(zhì)相對(duì)于主成分的響應(yīng)因子進(jìn)行詳細(xì)的研究，并根據(jù)研究結(jié)果確定適宜的方法。 制劑中雜質(zhì)

58、的檢查方法基本同原料藥，但要研究制劑中輔料對(duì)雜質(zhì)檢查的干擾，并應(yīng)設(shè)法排除輔料的干擾。 3.3 溶出度 溶出度檢查方法的選擇：轉(zhuǎn)籃法，以100轉(zhuǎn)分鐘為主；槳法，以50轉(zhuǎn)分鐘為主。溶出量一般為45分鐘70%以上，小杯法用于規(guī)格小的品種。 溶出介質(zhì)通常采用水、0.1mol/L鹽酸溶液、緩沖液（pH值38為主）。對(duì)在上述溶出介質(zhì)中均不能完全溶解的難溶性藥物，可加入適量的表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉等。若介質(zhì)中加入有機(jī)溶劑，如異丙醇、乙醇等應(yīng)有試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)，且盡量選用低濃度，必要時(shí)應(yīng)與生物利用度比對(duì)。 溶出度測(cè)定首先應(yīng)按規(guī)定對(duì)儀器進(jìn)行校正，然后對(duì)研究制劑的溶出度測(cè)定方法進(jìn)行研究，如選擇轉(zhuǎn)速、介質(zhì)、取

59、樣時(shí)間、取樣點(diǎn)等。待以上條件確定后，還應(yīng)對(duì)該測(cè)定條件下的線性范圍、溶液的穩(wěn)定性、回收率等進(jìn)行考察；膠囊劑還應(yīng)考察空心膠囊的影響。在研究新藥的口服固體制劑時(shí)，不論主藥是否易溶于水，在處方和制備工藝研究中均應(yīng)對(duì)溶出情況進(jìn)行考察，以便改進(jìn)處方和制備工藝。主藥易溶于水的品種，如制劑過程不改變其溶解性能，溶出度項(xiàng)目不一定訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如是仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，則應(yīng)與被仿制的制劑進(jìn)行溶出度比較。 溶出度測(cè)定時(shí)，取樣數(shù)量和對(duì)測(cè)定結(jié)果的判斷可按現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典附錄的規(guī)定進(jìn)行。測(cè)定中除按規(guī)定的條件外，還應(yīng)注意介質(zhì)的脫氣、溫度控制，以及取樣位置等操作。使用槳法時(shí)，因樣品的位置不如轉(zhuǎn)籃法固定，使得檢查結(jié)果

60、可能產(chǎn)生較大的差異，故必要時(shí)需進(jìn)行兩種方法的比較。 3.4 釋放度 緩釋與控釋制劑，按中華人民共和國(guó)藥典附錄釋放度第一法檢查。腸溶制劑，按中華人民共和國(guó)藥典附錄釋放度第二法檢查。透皮貼劑，按中華人民共和國(guó)藥典附錄釋放度第三法檢查。釋放度檢查所用的溶出介質(zhì)，原則上與溶出度相同，但緩控釋制劑應(yīng)考察其在不同pH介質(zhì)中的釋放情況。如為仿制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，還應(yīng)與被仿制產(chǎn)品進(jìn)行釋放度的比較。 3.5 含量測(cè)定 原料藥的純度要求高，限度要求嚴(yán)格。如果雜質(zhì)可嚴(yán)格控制，含量測(cè)定可注重方法的準(zhǔn)確性，一般首選容量分析法。用生物效價(jià)法測(cè)定的原料藥，若改用理化方法測(cè)定，需對(duì)兩種測(cè)定方法進(jìn)行對(duì)比。 由于紫外分光光度法

61、的專屬性低，準(zhǔn)確性又不及容量法，一般不用于原料藥的含量測(cè)定；若確需采用紫外分光光度法測(cè)定含量時(shí)，可用對(duì)照品同時(shí)測(cè)定進(jìn)行比較計(jì)算，以減少不同儀器的測(cè)定誤差。 氣相色譜法一般用于具有一定揮發(fā)性的原料藥的含量測(cè)定。高效液相色譜法與氣相色譜法一樣具有良好的分離效果，主要用于多組分抗生素、甾體激素類和用其他測(cè)定方法受雜質(zhì)干擾的原料藥的含量測(cè)定。定量方法有外標(biāo)法和內(nèi)標(biāo)法（氣相色譜一般采用內(nèi)標(biāo)法）。外標(biāo)法所用的對(duì)照品應(yīng)有確定的純度，在適當(dāng)?shù)谋４鏃l件下穩(wěn)定。內(nèi)標(biāo)物質(zhì)應(yīng)選易得的，不對(duì)測(cè)定產(chǎn)生干擾的，且保留時(shí)間和響應(yīng)與被測(cè)物接近的化學(xué)物質(zhì)。所用的填充劑一般首選十八烷基硅烷鍵合硅膠；如經(jīng)試用上述填充劑不合適，可選用

62、其他填充劑。流動(dòng)相首選甲醇-水或乙腈水系統(tǒng)。 制劑含量測(cè)定要求采用的方法具有專屬性和準(zhǔn)確性。由于制劑的含量限度一般較寬，故可選用的方法較多，主要有：（1）色譜法。主要采用高效液相色譜法和氣相色譜法。復(fù)方制劑或需經(jīng)過復(fù)雜分離除去雜質(zhì)與輔料干擾的品種，或在鑒別、檢查項(xiàng)中未能專屬控制質(zhì)量的品種，可以采用高效液相色譜法或氣相色譜法測(cè)定含量。（2）紫外分光光度法。該法測(cè)定宜采用對(duì)照品法，以減少不同儀器間的誤差。若用吸收系數(shù)（E11cm）計(jì)算，其值宜在100以上；同時(shí)還應(yīng)充分考慮輔料、共存物質(zhì)和降解產(chǎn)物等對(duì)測(cè)定結(jié)果的干擾。測(cè)定中應(yīng)盡量避免使用有毒的及價(jià)格昂貴的有機(jī)溶劑，宜用水、各種緩沖液、稀酸、稀堿溶液作

63、溶劑。（3）比色法或熒光分光光度法。當(dāng)制劑中主藥含量很低或無較強(qiáng)的發(fā)色團(tuán)，以及雜質(zhì)影響紫外分光光度法測(cè)定時(shí)，可考慮選擇顯色較靈敏、專屬性和穩(wěn)定性較好的比色法或熒光分光光度法。 制劑的含量測(cè)定一般首選色譜法。 四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要由檢測(cè)項(xiàng)目、分析方法和限度三方面內(nèi)容組成。在全面、有針對(duì)性的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，充分考慮藥物的安全性和有效性，以及生產(chǎn)、流通、使用各個(gè)環(huán)節(jié)的影響，確定控制產(chǎn)品質(zhì)量的項(xiàng)目和限度，制訂出合理、可行的、并能反映產(chǎn)品特征的和質(zhì)量變化情況的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有效地控制產(chǎn)品批間質(zhì)量的一致性及驗(yàn)證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中所用的分析方法應(yīng)經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證

64、，應(yīng)符合“準(zhǔn)確、靈敏、簡(jiǎn)便、快速”的原則，而且要有一定的適用性和重現(xiàn)性，同時(shí)還應(yīng)考慮原料藥和其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)性。 （二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的確定 1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目確定的一般原則 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的設(shè)置既要有通用性，又要有針對(duì)性（針對(duì)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)），并能靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目主要包括藥品名稱（通用名、漢語拼音名、英文名）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、化學(xué)名，含量限度，性狀、理化性質(zhì)，鑒別，檢查（純度檢查及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的檢查項(xiàng)等），含量（效價(jià)）測(cè)定，類別，貯藏，制劑，有效期等項(xiàng)內(nèi)容。其中檢查項(xiàng)主要包括酸堿度（主要對(duì)鹽類及可溶性原料藥）、溶液的澄清度與顏色（主要對(duì)

65、抗生素類或供注射用原料藥）、一般雜質(zhì)（氯化物、硫酸鹽、重金屬、熾灼殘?jiān)?、砷鹽等）、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、干燥失重或水分等。其他項(xiàng)目可根據(jù)具體產(chǎn)品的理化性質(zhì)和質(zhì)量控制的特點(diǎn)設(shè)置。例如：（1）多晶型藥物，如果試驗(yàn)結(jié)果顯示不同晶型產(chǎn)品的生物活性不同，則需要考慮在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)晶型進(jìn)行控制。（2）手性藥物，需要考慮對(duì)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行控制。消旋體藥物，若已有單一異構(gòu)體藥物上市，應(yīng)檢查旋光度。（3）直接分裝的無菌粉末，需考慮對(duì)原料藥的無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)等進(jìn)行控制等。 制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目主要包括：藥品名稱（通用名、漢語拼音名、英文名），含量限度，性狀，鑒別，檢查（與制劑生產(chǎn)工藝

66、有關(guān)的及與劑型相關(guān)的質(zhì)量檢查項(xiàng)等），含量（效價(jià)）測(cè)定，類別，規(guī)格，貯藏，有效期等項(xiàng)內(nèi)容。其中口服固體制劑的檢查項(xiàng)主要有溶出度、釋放度（緩釋、控釋及腸溶制劑）等；注射劑的檢查項(xiàng)主要有pH值、溶液的澄清度與顏色、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、重金屬（大體積注射液）、干燥失重或水分（注射用粉末或凍干品）、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原等。其他項(xiàng)目可根據(jù)具體制劑的生產(chǎn)工藝及其質(zhì)量控制的特點(diǎn)設(shè)置。例如脂質(zhì)體，在生產(chǎn)過程中需要用到限制性（如ICH規(guī)定的二類溶劑）的有機(jī)溶劑，則需考慮對(duì)其進(jìn)行控制；另還應(yīng)根據(jù)脂質(zhì)體的特點(diǎn)，設(shè)置載藥量、包封率、泄漏率等檢查項(xiàng)。 2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度確定的一般原則 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度的確定首先應(yīng)基于對(duì)藥品安全

67、性和有效性的考慮，并應(yīng)考慮分析方法的誤差。在保證產(chǎn)品安全有效的前提下，可以考慮生產(chǎn)工藝的實(shí)際情況，以及兼顧流通和使用過程的影響。研發(fā)者必須要注意工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品與進(jìn)行安全性、有效性研究樣品質(zhì)量的一致性，也就是說，實(shí)際生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量不能低于進(jìn)行安全性和有效性試驗(yàn)樣品的質(zhì)量，否則要重新進(jìn)行安全性和有效性的評(píng)價(jià)。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中需要確定限度的項(xiàng)目主要包括：主藥的含量，與純度有關(guān)的性狀項(xiàng)（旋光度或比旋度、熔點(diǎn)等），純度檢查項(xiàng)（影響產(chǎn)品安全性的項(xiàng)目：殘留溶劑、一般雜質(zhì)和有關(guān)物質(zhì)等）和有關(guān)產(chǎn)品品質(zhì)的項(xiàng)目（酸堿度、溶液的澄清度與顏色、溶出度、釋放度等）等。 現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典對(duì)一些常規(guī)檢查項(xiàng)的限度已經(jīng)進(jìn)

68、行了規(guī)定，研發(fā)者可以參考。如一般雜質(zhì)（氯化物、硫酸鹽、重金屬、熾灼殘?jiān)⑸辂}等）、溶出度、釋放度等。對(duì)有關(guān)產(chǎn)品品質(zhì)的項(xiàng)目，其限度應(yīng)盡量體現(xiàn)工藝的穩(wěn)定性，并考慮測(cè)定方法的誤差。對(duì)有關(guān)物質(zhì)和殘留溶劑，則需要有限度確定的試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)；還應(yīng)考慮給藥途徑、給藥劑量和臨床使用情況等；具體要求可參閱 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚的或尚未完全弄清楚的雜質(zhì)，因沒有合適的理化方法，可采用現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典附錄規(guī)定的一些方法對(duì)其進(jìn)行控制，如異常毒性、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)檢查等。限度應(yīng)按照藥典的規(guī)定及臨床用藥情況確定。 （三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)按現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典和國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)的格式和用語進(jìn)行規(guī)范，注意用詞準(zhǔn)確、語言簡(jiǎn)練、邏輯嚴(yán)謹(jǐn)，避免產(chǎn)生誤解或歧義。 （四）