第五章免疫應答

1、 免疫應答免疫應答 是指機體免疫系統(tǒng)受抗原刺激是指機體免疫系統(tǒng)受抗原刺激后，淋巴細胞特異性識別抗原分子，發(fā)后，淋巴細胞特異性識別抗原分子，發(fā)生活化、增生、分化或無能、凋亡，進生活化、增生、分化或無能、凋亡，進而表現(xiàn)出一定生物學效應的全過程。而表現(xiàn)出一定生物學效應的全過程。 免疫應答最基本的生物學意義是識別免疫應答最基本的生物學意義是識別“自己自己”與與“非己非己”，并清除并清除“非己非己”的抗原性物質，以保護機體免受抗原異的抗原性物質，以保護機體免受抗原異物的侵襲。物的侵襲。正常免疫應答正常免疫應答異常免疫應答異常免疫應答正應答正應答負應答負應答體液免疫應答體液免疫應答細胞免疫應答細胞免疫應答

2、自身耐受自身耐受自身免疫自身免疫超敏反應超敏反應免疫缺陷免疫缺陷免疫耐受免疫耐受 免疫應答的物質基礎和場所免疫應答的物質基礎和場所 免疫細胞相免疫細胞相互作用互作用（物質基礎）（物質基礎）、外周免疫器官、外周免疫器官（場所）場所） 免疫應答產生的基本過程免疫應答產生的基本過程 : 感應階段、感應階段、增生和分化階段、效應階段。增生和分化階段、效應階段。免疫應答一般包括三個階段免疫應答一般包括三個階段感應階段感應階段(inductive stage)(inductive stage) 是指抗原激活、遞呈的一系列過程。是指抗原激活、遞呈的一系列過程。是機體接受抗原的刺激階段是機體接受抗原的刺激階段

3、, , 在此過在此過程中程中, , 巨噬細胞起重要作用。巨噬細胞起重要作用。 此階段進一步分為三個過程此階段進一步分為三個過程, ,包括包括抗原的進入和定位抗原的進入和定位; ; 抗原的攝取、處抗原的攝取、處理和傳遞理和傳遞; ; 抗原的識別?？乖淖R別。反應階段反應階段(reactive stage)(reactive stage) 抗原激活免疫細胞的應答過程可分成三個抗原激活免疫細胞的應答過程可分成三個 過程過程: : 活化活化 增殖增殖 分化分化 細胞進一步分化細胞進一步分化, , 產生大量的抗體產生大量的抗體, , 并并 發(fā)展成為成熟的漿細胞。發(fā)展成為成熟的漿細胞。效應階段效應階段(e

4、ffective stage)(effective stage) 在免疫應答的效應階段在免疫應答的效應階段, , 抗原成為被作抗原成為被作 用的對象?？贵w和致敏的淋巴細胞可以用的對象。抗體和致敏的淋巴細胞可以 同抗原進行特異的免疫反應。同抗原進行特異的免疫反應。APCAPC啟動獲得性免疫應答啟動獲得性免疫應答外來抗原的捕獲與遞呈外來抗原的捕獲與遞呈淋淋 巴巴 結結輸出淋巴管輸出淋巴管輸入淋巴管輸入淋巴管皮質皮質 局局 部部 組組 織織引流淋巴管引流淋巴管樹突細胞樹突細胞異物抗原異物抗原 T細胞受抗原剌激后轉化為效應細胞受抗原剌激后轉化為效應TC，通過殺傷靶細胞、，通過殺傷靶細胞、釋放淋巴因子發(fā)

5、揮特異性免疫效應稱為細胞免疫應答。只有釋放淋巴因子發(fā)揮特異性免疫效應稱為細胞免疫應答。只有TD-Ag能誘導機體發(fā)生細胞免疫應答。能誘導機體發(fā)生細胞免疫應答。1、內源性抗原的提呈：、內源性抗原的提呈： 由病毒感染細胞或腫瘤細胞由病毒感染細胞或腫瘤細胞（靶細胞）合成的病毒抗原或腫（靶細胞）合成的病毒抗原或腫瘤抗原為內源性抗原，經蛋白酶瘤抗原為內源性抗原，經蛋白酶降解為小分子抗原肽，與自身的降解為小分子抗原肽，與自身的MHC-I類分子結合，形成內源性類分子結合，形成內源性抗原肽抗原肽-MHC-I類分子復合物，供類分子復合物，供CD8 +T細胞識別。細胞識別。一、抗原提呈與識別階段：一、抗原提呈與識別

6、階段：2、外源性抗原的提呈：、外源性抗原的提呈： 來自細胞外的抗原經來自細胞外的抗原經APC攝取后，在細胞內加工、攝取后，在細胞內加工、處理為小分子抗原肽，并與處理為小分子抗原肽，并與APC自身的自身的MHC-II類分子類分子結合，形成外源性抗原肽結合，形成外源性抗原肽-MHC-II類分子復合物，供類分子復合物，供CD4 +T細胞識別。細胞識別。一、抗原提呈與識別階段：一、抗原提呈與識別階段：TCR 識別識別 MHC/抗原肽抗原肽 的分子解剖的分子解剖MHC-a a 螺旋螺旋抗原肽抗原肽CDR1CDR2CDR3CDR3CDR2CDR1TCR-b b 鏈鏈TCR-a a 鏈鏈MHC-a a 螺旋

7、螺旋二、活化、增殖、分化階段：二、活化、增殖、分化階段：（一）（一）T細胞活化：細胞活化：第一活化信號第一活化信號（抗原識別信號）（抗原識別信號）第二活化信號第二活化信號（協(xié)同剌激信號）（協(xié)同剌激信號）細胞因子細胞因子促進作用促進作用IL-1、2、IL-6、12靜止狀態(tài)靜止狀態(tài)TC活化狀態(tài)活化狀態(tài)TCAPC Th細胞細胞活性封閉活性封閉Th細胞活化的雙信號模型細胞活化的雙信號模型IL-2RAPCTh信號信號1信號信號2炎癥炎癥 LPSLPS 細菌細菌 化學趨化因化學趨化因子子 補體補體 TNF-a IL-1 IL-6IL-2Th信號信號1Th細胞活細胞活化、增殖化、增殖CD28B7CD28T

8、T細胞活化的細胞活化的“雙信號模型雙信號模型”活性封閉活性封閉IL-2APC 1 活化，擴增活化，擴增ThTcAPC 2TcT T細胞活化的細胞活化的“雙信號模型雙信號模型”雙信號參與下雙信號參與下T細胞活化的細胞活化的信號轉導途徑信號轉導途徑注：注：T細胞活化細胞活化的重要標志之的重要標志之一是胞內某些一是胞內某些能導致細胞發(fā)能導致細胞發(fā)生增殖的基因生增殖的基因轉錄和表達過轉錄和表達過程的啟動，其程的啟動，其中中最重要的一最重要的一個基因是個基因是IL-2 轉錄因子活化轉錄因子活化 活化的轉錄因子與相關基因的調控活化的轉錄因子與相關基因的調控區(qū)結合，通過增強啟動子的活性而促進基因轉錄區(qū)結合，

9、通過增強啟動子的活性而促進基因轉錄 T T細胞內基因活化細胞內基因活化 TCRTCR識別抗原肽后，啟動胞內活識別抗原肽后，啟動胞內活化信號傳遞，激活胞內一系列酪氨酸酶和多種細胞化信號傳遞，激活胞內一系列酪氨酸酶和多種細胞因子基因，從而推動細胞進入分裂周期，出現(xiàn)克隆因子基因，從而推動細胞進入分裂周期，出現(xiàn)克隆擴增并向效應細胞分化。擴增并向效應細胞分化。二、活化、增殖、分化階段：二、活化、增殖、分化階段：（二）（二）T細胞增殖和分化：細胞增殖和分化：活化的活化的CD4 +TC增殖、分化增殖、分化TH0細細胞胞IL-12定向分化定向分化效應性效應性TH1細胞細胞B7、IL-2活化的活化的CD8 +T

10、C細胞毒性細胞毒性TC （CTL）三、效應階段：三、效應階段：效應性效應性TH1細胞細胞IFN-.GM-CSF.TNF-CD40L. FasL促進促進巨噬細胞巨噬細胞活化活化增殖增殖增強殺傷作用增強殺傷作用分泌分泌IL-2促進增殖促進增殖TH1細細胞胞CTL細胞細胞分泌分泌LT、TNF-中性粒細胞中性粒細胞殺傷增強殺傷增強三、效應階段：三、效應階段：CTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導靶細胞壞死釋放穿孔素和顆粒酶誘導靶細胞壞死/ /凋凋亡亡 CD8+T細胞活化細胞活化效應性效應性Tc細胞細胞特異性殺傷攜帶抗原的細胞特異性殺傷攜帶抗原的細胞穿孔素穿孔素絲氨酸蛋白酶絲氨酸蛋白酶FasL-Fas蛋白誘導的凋

11、亡蛋白誘導的凋亡特點特點特異性殺傷作用特異性殺傷作用殺傷作用受殺傷作用受MHC-IMHC-I類分子類分子限制限制效應性細胞效應性細胞TcTc可連續(xù)殺傷可連續(xù)殺傷靶細胞。靶細胞?？共《久庖呖共《久庖?抗腫瘤免疫抗腫瘤免疫移植排斥反應移植排斥反應四、細胞免疫的特點四、細胞免疫的特點1 1 發(fā)生緩慢（發(fā)生緩慢（1-31-3天）天）2 2 多局限于抗原所在部位多局限于抗原所在部位3 3 組織學變化以單個核細胞細胞浸潤為主的炎癥組織學變化以單個核細胞細胞浸潤為主的炎癥4 4 浸潤細胞以浸潤細胞以T T淋巴細胞為主，淋巴細胞為主，M M 、NKNK細胞起協(xié)同作用細胞起協(xié)同作用五、細胞免疫的生物學效應：五、

12、細胞免疫的生物學效應： 1、抗感染、抗感染：主要針對胞內寄生的病原體（胞內寄生：主要針對胞內寄生的病原體（胞內寄生菌、病毒、真菌及某些寄生蟲）發(fā)揮抗感染作用。菌、病毒、真菌及某些寄生蟲）發(fā)揮抗感染作用。 2、抗腫瘤、抗腫瘤： （1）CTL特異性殺傷腫瘤細胞；特異性殺傷腫瘤細胞； （2）巨噬細胞、）巨噬細胞、NK細胞非特異性殺傷腫瘤細胞；細胞非特異性殺傷腫瘤細胞； （3）某些細胞因子（）某些細胞因子（TNF、IFN、LT）等直接或間接）等直接或間接的殺傷腫瘤細胞。的殺傷腫瘤細胞。 3、免疫損傷、免疫損傷：介導遲發(fā)型超敏反應、移植排斥反應、：介導遲發(fā)型超敏反應、移植排斥反應、參與某些自身免疫性疾病

13、的病理過程。參與某些自身免疫性疾病的病理過程。免免 疫疫 后后 天天 數數外周血中抗原特異性外周血中抗原特異性T T細胞的比率細胞的比率初次免疫初次免疫再次免疫再次免疫1/100001/10001/1000 7 14 21 28 35 42 T T 細細 胞胞 免免 疫疫 應應 答答 的的 一一 般般 規(guī)規(guī) 律律六、免疫記憶六、免疫記憶記憶記憶T T細胞（細胞（Memory T CellsMemory T Cells，Tm):Tm):靜息期（靜息期（G G0 0期期) )壽命長壽命長( (不斷更新不斷更新) )易激活易激活( (不需要協(xié)同刺激信號不需要協(xié)同刺激信號) )負責保持免疫記憶負責保持

14、免疫記憶一、一、TD抗原誘導的體液免疫應答抗原誘導的體液免疫應答（一）抗原提呈與識別階段：（一）抗原提呈與識別階段：TI-1 TI-1 和和 TI-2 TI-2 抗抗 原原LPS LPS 受體受體 TI-1 抗原抗原 TI-2 抗原抗原 信號轉導信號轉導 信號轉導信號轉導B B 細胞細胞一、一、TD抗原誘導的體液免疫應答抗原誘導的體液免疫應答（二）活化、增殖、分化階段：（二）活化、增殖、分化階段： 指指TH細胞和細胞和B細胞識別抗原后，自身活化、增殖、分化細胞識別抗原后，自身活化、增殖、分化成為效應性細胞。成為效應性細胞。1、TH細胞活化、增殖與分化：需要細胞活化、增殖與分化：需要“雙識別雙識

15、別”和和“雙信雙信號號”。TH細胞通過細胞通過TCR識別識別APC細胞表面的抗細胞表面的抗原肽原肽-MHC-II類分子復合物的抗原肽。類分子復合物的抗原肽。TH細胞表面的細胞表面的CD4分子識別分子識別APC細胞表細胞表面提呈抗原肽的面提呈抗原肽的MHC-II類分子。類分子。TH細胞細胞雙識別雙識別獲得第一獲得第一活化信號活化信號TH細胞第一活化信號（抗原識別信號）細胞第一活化信號（抗原識別信號）一、一、TD抗原誘導的體液免疫應答抗原誘導的體液免疫應答（二）活化、增殖、分化階段：（二）活化、增殖、分化階段：1、TH細胞活化、增殖與分化：細胞活化、增殖與分化： B細胞表面細胞表面協(xié)同剌激分子協(xié)同

16、剌激分子 ICAM-1CD54）淋巴細胞粘附分子淋巴細胞粘附分子-1 LFA-1（CD18）淋巴細胞粘附分子淋巴細胞粘附分子-1B7（CD28配體）配體） CD28（B7受體）受體） CD40（CD40L受體）受體）CD40L（CD40配體）配體） TH細胞表面細胞表面協(xié)同剌激分子協(xié)同剌激分子獲得獲得第二第二活化活化信號信號結合結合結合結合結合結合一、一、TD抗原誘導的體液免疫應答抗原誘導的體液免疫應答（二）活化、增殖、分化階段：（二）活化、增殖、分化階段：2、B細胞活化、增殖與分化：需活化的細胞活化、增殖與分化：需活化的TH細胞輔助，同樣細胞輔助，同樣 需需“雙信號雙信號”和細胞因子的作用。

17、和細胞因子的作用。天然抗原表位天然抗原表位 BC表面表面BCR第一活化信號第一活化信號TH細胞細胞CD40LBC表面表面CD40第二活化信號第二活化信號 除雙信號外，在活化的除雙信號外，在活化的TH細胞所分泌的多種細胞細胞所分泌的多種細胞因子（因子（IL-2、IL-4、IL-5、IL-6等）作用下，等）作用下，BC活活化、增殖、分化為漿細胞及記憶性化、增殖、分化為漿細胞及記憶性B細胞。細胞。B B細胞活化的雙信號模型細胞活化的雙信號模型活性封閉活性封閉沒有沒有ThTh細胞的幫助細胞的幫助第第1 1信號信號BIFN- , IL-4, IL-5第第2 2信號信號ThB第第1 1信號信號CD40 C

18、D40L一、一、TD抗原誘導的體液免疫應答抗原誘導的體液免疫應答（三）效應階段：（三）效應階段：與特異性抗原結合與特異性抗原結合中和毒素與病毒中和毒素與病毒調理吞噬細胞吞噬調理吞噬細胞吞噬激活補體激活補體參與參與ADCC生物學作用生物學作用漿細胞漿細胞抗體抗體 （四）初次與再次體液免疫應答（四）初次與再次體液免疫應答再次應答再次應答初次應答初次應答初次免疫初次免疫再次免疫再次免疫天天 數數0 7 14 21 28 35 42100000 10000 1000 100 10 1 0抗原特異性血清抗體滴度（抗原特異性血清抗體滴度（LogLog）IgGIgM一、一、TD抗原誘導的體液免疫應答抗原誘導

19、的體液免疫應答初次與再次免疫應答的特性初次與再次免疫應答的特性初次應答初次應答再次應答再次應答應答應答B(yǎng)細胞細胞靜息靜息B細胞細胞Bm所需所需Ag濃度濃度高高低低Ag類型類型TI-Ag或或TD-AgTD-Ag延遲相延遲相4-7天天1-3天天高峰濃度高峰濃度較低較低較高較高Ig類別類別主要為主要為IgMIgG、IgA等等親和力親和力低低高高二、二、TI抗原誘導的體液免疫應答抗原誘導的體液免疫應答（一）（一）TI-1Ag激活激活BC：細菌脂多糖和多聚鞭毛蛋白等均為：細菌脂多糖和多聚鞭毛蛋白等均為TI-1Ag.TI-1Ag TI-1Ag具有特異性抗原具有特異性抗原表位和表位和BC絲裂原兩種不同的絲裂

20、原兩種不同的抗原結構；抗原結構；BC表面的表面的BCR識識別結合別結合TI-1Ag特異性抗原表特異性抗原表位，產生第一活化信號；位，產生第一活化信號；BC表面的絲裂原受體（表面的絲裂原受體（M受體）受體）結合結合TI-1Ag相應的絲裂原，相應的絲裂原，產生第二活化信號激活產生第二活化信號激活B細胞。細胞。二、二、TI抗原誘導的體液免疫應答抗原誘導的體液免疫應答（二）、（二）、TI-2Ag激活激活B細胞細胞：細菌胞壁與莢膜多糖等為：細菌胞壁與莢膜多糖等為TI-2Ag，具有高密度重復排列的相同抗原決定簇，通過與，具有高密度重復排列的相同抗原決定簇，通過與BC表面表面的的BCR廣泛交聯(lián)結合，即可產生

21、活化信號，激活廣泛交聯(lián)結合，即可產生活化信號，激活B細胞。細胞。TI-Ag剌激機體產生的體液免疫應答具有二個特點：剌激機體產生的體液免疫應答具有二個特點： 1、 TI-Ag能直接激活能直接激活BC，無需，無需APC和和TH細胞的參加；細胞的參加； 2、無需預先激活、無需預先激活TH細胞，故在感染初期即可產生特異性細胞，故在感染初期即可產生特異性抗體；抗體； 3、 TI-Ag誘導的體液免疫應答不能形成記憶細胞，無再誘導的體液免疫應答不能形成記憶細胞，無再次免疫應答的發(fā)生。次免疫應答的發(fā)生。（三）體液免疫的生物學效應（三）體液免疫的生物學效應中和作用中和作用調理作用調理作用激活補體激活補體ADCC

22、作用作用免疫病理損傷免疫病理損傷二、二、TI抗原誘導的體液免疫應答抗原誘導的體液免疫應答（四）（四）TI-AgTI-Ag的特點的特點 不需不需ThTh細胞的輔助細胞的輔助 無無BmBm細胞產生細胞產生 抗體類型抗體類型-IgM-IgM，無類別轉換和親和力成熟，無類別轉換和親和力成熟二、二、TI抗原誘導的體液免疫應答抗原誘導的體液免疫應答初次免疫初次免疫再次免疫再次免疫天天 數數0 7 14 21 28 35 42100000 10000 1000 100 10 1 0抗原特異性血清抗體滴度（抗原特異性血清抗體滴度（LogLog）IgMTI TI 抗原誘導的體液免疫應答抗原誘導的體液免疫應答 B

23、 B細胞合成抗體的類別轉換和親和力成熟細胞合成抗體的類別轉換和親和力成熟 IL-4IL-2IL-4IL-5IL-2IL-4IL-5IgMIgE IgA orIgG 2bIFN-gTGF- IgG2aor IgG3活化活化B B細胞細胞漿細胞漿細胞 Ab1 Ab1 Ab1 Ab1 Ab1AvidityAvidity（抗體與抗原之間的親合力）（抗體與抗原之間的親合力） C=OH N C O + H N 抗原抗原抗體抗體 O= H H 水分子水分子 離子鍵離子鍵 范德華引力范德華引力 氫鍵氫鍵 疏水鍵疏水鍵抗原與抗體分子之間的化學鍵抗原與抗體分子之間的化學鍵初次與再次免疫應答的特性初次與再次免疫應答

24、的特性初次應答初次應答再次應答再次應答應答應答B(yǎng)細胞細胞靜息靜息B細胞細胞Bm所需所需Ag濃度濃度高高低低Ag類型類型TI-Ag或或TD-AgTD-Ag延遲相延遲相4-7天天1-3天天高峰濃度高峰濃度較低較低較高較高Ig類別類別主要為主要為IgMIgG、IgA等等親和力親和力低低高高單克隆雜交瘤的制備Georeges Kohler 1946-Cesar Milstein 1927-Nobel Prize in 1984抗體是天然免疫系統(tǒng)的抗體是天然免疫系統(tǒng)的“眼睛眼睛”Phagocyte OPSONIZATIONcomplementComplement receptor介導介導NKNK和巨噬細

25、胞的和巨噬細胞的抗體依賴的細胞毒效應抗體依賴的細胞毒效應（ADCCADCC）CD2CD16FcgRIIICD69ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用Target cellT T 細胞與天然免疫細胞之間的協(xié)同作用細胞與天然免疫細胞之間的協(xié)同作用TCRTIL-1和IL-12IFN-g 和IL-18天然免疫（天然免疫（innate immunity）動物機體與生俱有的抵御

26、微生物或者外來異物侵襲的能力。動物機體與生俱有的抵御微生物或者外來異物侵襲的能力。 屏障屏障（ Anatomical barriers ）：物理：皮膚黏膜，）：物理：皮膚黏膜， 化學：體表分泌物化學：體表分泌物 正常菌群正常菌群(normal flora): 數量數量:1011/g 功能功能細胞細胞 (Cellular components)：皮膚黏膜上皮細胞：皮膚黏膜上皮細胞 吞噬細胞吞噬細胞 NK細胞細胞可溶性分子可溶性分子 （ Secretory molecules ）：補體、細胞因子、）：補體、細胞因子、 酶等酶等Table 2. Physico-chemical barriers t

27、o infections系統(tǒng)系統(tǒng) / 器官器官活性成分活性成分效應機制效應機制皮膚皮膚立方上皮細胞立方上皮細胞; 汗液汗液脫屑、脫屑、 沖洗、有機酸沖洗、有機酸腸道腸道蠕動、低蠕動、低pH、膽汁酸、沖洗、硫氰酸鹽、膽汁酸、沖洗、硫氰酸鹽肺肺氣管上皮細胞纖毛氣管上皮細胞纖毛纖毛擺動、纖毛擺動、 表面活性物質表面活性物質鼻咽，眼睛鼻咽，眼睛黏膜黏膜,唾液唾液, 眼淚眼淚沖洗、溶菌酶沖洗、溶菌酶淋巴循環(huán)和淋巴循環(huán)和淋巴器官淋巴器官巨噬細胞巨噬細胞NK 細胞細胞 , K-細胞細胞LAK 細胞細胞吞噬、殺傷吞噬、殺傷細胞毒細胞毒IL2-介導的細胞毒介導的細胞毒血清血清乳鐵蛋白、轉運蛋白乳鐵蛋白、轉運蛋白

28、結合鐵結合鐵干擾素干擾素抗病毒蛋白抗病毒蛋白TNF-alpha抗病毒、吞噬抗病毒、吞噬溶菌酶溶菌酶水解肽聚糖水解肽聚糖纖維結合素纖維結合素調理、吞噬調理、吞噬補體補體調理、吞噬、炎癥調理、吞噬、炎癥柱狀上皮細胞柱狀上皮細胞4-14-1可溶性天然免疫分子可溶性天然免疫分子 天然免疫分子天然免疫分子 識識 別別 對對 象象 效效 應應 溶菌酶溶菌酶細菌胞壁的糖肽細菌胞壁的糖肽 消化細菌胞壁消化細菌胞壁 甘露糖結合蛋白（甘露糖結合蛋白（MBPMBP） 富含甘露糖的糖富含甘露糖的糖 致敏微生物；致敏微生物；蛋白及脂多糖蛋白及脂多糖 激活補體激活補體 C C反應蛋白（反應蛋白（CRPCRP） 細菌表面多

29、糖及細菌表面多糖及 致敏微生物；致敏微生物；磷酯膽堿磷酯膽堿 激活補體激活補體 補體補體與細胞及微生物表與細胞及微生物表 殺傷靶細胞；殺傷靶細胞；面的糖及蛋白質共面的糖及蛋白質共 趨化炎癥細胞等趨化炎癥細胞等價結合價結合 LPSLPS結合蛋白（結合蛋白（LBPLBP）LPSLPS 促進促進LPSLPS與與CD14CD14結合結合 可溶性可溶性CD14CD14 LPSLPS 促進細胞與促進細胞與LPSLPS結合結合天然免疫細胞天然免疫細胞肥大細胞肥大細胞 哨兵細胞哨兵細胞巨噬細胞巨噬細胞 常駐邊防細胞常駐邊防細胞中性粒細胞中性粒細胞 野戰(zhàn)細胞野戰(zhàn)細胞NKNK細胞細胞 機動兵細胞機動兵細胞樹突細胞

30、樹突細胞 工程兵細胞工程兵細胞組織中的肥大細胞含有大量致密細胞顆粒組織中的肥大細胞含有大量致密細胞顆粒4-2 4-2 肥大細胞肥大細胞 哨兵細胞哨兵細胞They are the earliest phagocytic cells to appear in the bacterial infection and are prominent constituent of pus.（1）中性粒細胞）中性粒細胞 (neutrophils)野戰(zhàn)細胞野戰(zhàn)細胞4-3 吞噬細胞吞噬細胞 （phagocytes）I 細胞細胞Two neutrophils in blood film Histopathology

31、 of lymphadenopathy due to infection by HIV-1. Subcapsular sinus. The sinus contains increased numbers of neutrophils. Figure 2 Blood film showing a monocyte (left) and two neutrophils（2）巨噬細胞）巨噬細胞 (macrophages)常住邊防細胞常住邊防細胞MacrophageDifferent names in different tissues Monocyte (blood) Kupffer cells

32、(liver) Mesangial cells (kidney glomerulus) Microglia (brain) Alveolar macrophages (lung) Histiocyte (connective tissue)（3 3）郎格漢斯細胞）郎格漢斯細胞 (Langerhans cells)(Langerhans cells)上皮組織中的上皮組織中的LC（1，普通光鏡）（，普通光鏡）（2，掃描電鏡照片），掃描電鏡照片）Macrophage Attacking E.coli (SEM x8,800) Alveolar (Lung) Macrophage Attacking

33、E. coli (SEM x10,000)抗體抗體補體補體 CD16 （Fcg gR III）CD11b/CD18 CD25CD28 CD32 （Fc g g R II） CD35 （CR1） CD64 （Fc g g R I）CD71B7-2IL-2抗體抗體補體補體 抗體抗體運運鐵鐵蛋蛋白白吞吞 噬噬 細細 胞胞 表表 面面 受受 體體II 吞噬細胞的識別受體吞噬細胞的識別受體 巨噬細胞除表達直接識別受體外，還表達能巨噬細胞除表達直接識別受體外，還表達能夠結合補體成分、夠結合補體成分、MBP、LBP、IgG （Fc g g RI、Fc g g RII和和Fc g g RIII）等分子的間接識

34、別受體。）等分子的間接識別受體。吞噬細胞的識別受體吞噬細胞的識別受體直接識別受體（直接識別受體（direct recognition receptors）間接識別受體（間接識別受體（indirect recognition receptors）Adherence of bacteria via receptors1、直接識別受體（、直接識別受體（direct recognition receptors） 吞噬細胞所表達的直接識別受體多時識別微生物或衰亡吞噬細胞所表達的直接識別受體多時識別微生物或衰亡細胞所特有的多糖或者其他模式（細胞所特有的多糖或者其他模式（Pattern）分子，故稱為模）分子

35、，故稱為模式識別受體（式識別受體（pattern recognition receptor, PRR）。）。分為兩大類：分為兩大類：*凝集素樣受體（凝集素樣受體（lectin-like receptor）主要識別）主要識別不同細菌、真菌以及衰老細胞所表達的寡糖結構；不同細菌、真菌以及衰老細胞所表達的寡糖結構；*清雜受體清雜受體(scavenger receptor)，主要識別微生，主要識別微生物以及衰老細胞表面的陰離子大分子。物以及衰老細胞表面的陰離子大分子。F2 NH2 CRDCOOH 甘露糖受體甘露糖受體MBR（mannose-binding receptor）的分子量為的分子量為180

36、kDa，其胞外區(qū)包，其胞外區(qū)包括括8個能夠與糖基個能夠與糖基結合的凝集素結構結合的凝集素結構域，但各結構域的域，但各結構域的糖基結合位點略有糖基結合位點略有不同。不同。(1)巨噬細胞凝集素樣受體清雜受體由三條肽清雜受體由三條肽鏈相互盤繞而成。鏈相互盤繞而成。分子的分子的中部為中部為 a a 三三螺旋長頸螺旋長頸，頂部，頂部C C端端配體結合單元由三配體結合單元由三個個富含半光氨酸的富含半光氨酸的結構域結構域組成組成 ?？拷??？拷毎さ南掳氩坑屑毎さ南掳氩坑卸嘀氐奶腔嘀氐奶腔?。SSCOOH COOHHOOCNH2NH2 2HNS 除雜受體除雜受體(2)(2)巨噬細胞清雜受體巨噬細胞清

37、雜受體2 、間接識別受體（、間接識別受體（indirect recognition receptors）MBP, LBP (脂多糖連接蛋白脂多糖連接蛋白)sCD14（Soluble CD14）IgGC3b調理素調理素病病 原原 菌菌 的的 吞吞 噬噬 與與 殺殺 傷傷N123消化消化N識別識別N 吞噬吞噬與溶酶體結合為吞噬溶酶體，其中的細菌隨后被消化。與溶酶體結合為吞噬溶酶體，其中的細菌隨后被消化。III III 吞噬細胞應答吞噬細胞應答吞噬細胞通過調理素受體和特征（模式吞噬細胞通過調理素受體和特征（模式patternpattern）受體識別細菌，）受體識別細菌，細胞表面隆起的胞膜將細菌包裹，

38、形成吞噬體，細胞表面隆起的胞膜將細菌包裹，形成吞噬體，調理素受體調理素受體特征（模式特征（模式patternpattern）受體）受體細菌細菌黃素蛋白黃素蛋白NADPH H+e- + O2O2-H+H2O2細胞色素細胞色素b558過氧化氫的產生過氧化氫的產生 “ “呼吸爆發(fā)呼吸爆發(fā)” ” 過程中產生大量過過程中產生大量過氧化氫及其它活性氧化氫及其它活性離子，是吞噬細胞離子，是吞噬細胞消化被吞噬微生物消化被吞噬微生物或其它異物的主要或其它異物的主要武器。參與該過程武器。參與該過程的輔酶的輔酶 II (NADPH) II (NADPH) 氧化酶體由黃素蛋氧化酶體由黃素蛋白和細胞色素白和細胞色素 b

39、558b558組成。組成。A. Respiratory burst: Oxygen-dependent, myeloperoxidase-independent reactionsB. Respiratory burst: Oxygen-dependent, myeloperoxidase-dependent reactions 產生超氧離子產生超氧離子 O2 + NADPH O2- + NADP + H+ 產生過氧化氫產生過氧化氫 2O2 + 2H2 H2O2 + O2 產生鹽酸產生鹽酸 H2O2 + Cl + H+ HOCl + H2O 產生有機氯胺產生有機氯胺 HOCl + R-NH R

40、NCl + H2O 產生單個氧原子產生單個氧原子 H2O2 + OCl- 1 O2 + H2O + Cl- 產生羥基游離基產生羥基游離基 H2O2 + O2- O2 + OH- + .OH 活活 性性 氧氧 途途 徑徑NADPH 氧化酶氧化酶過氧化物歧化酶過氧化物歧化酶NO 途途 徑徑 產生產生NO L-精氨酸精氨酸 + 1/2O2 瓜氨酸瓜氨酸 + NO 產生過氧化氮游離基產生過氧化氮游離基 NO + O2 - ONOO-NOSNitric oxide-dependent killingOxygen-independent mechanisms of intracellular killin

41、gCationic 蛋白蛋白(包括包括 組織蛋白酶組織蛋白酶)溶菌酶溶菌酶乳鐵傳遞蛋白乳鐵傳遞蛋白蛋白水解酶蛋白水解酶損傷微生物細胞膜損傷微生物細胞膜裂解細胞壁粘肽裂解細胞壁粘肽競爭細菌生長所需的鐵競爭細菌生長所需的鐵消化殺傷的微生物消化殺傷的微生物效應分子效應分子功功 能能Macrophage Phagocytosis巨噬細胞的三種活化狀態(tài)巨噬細胞的三種活化狀態(tài)靜息狀態(tài)（靜息狀態(tài)（resting state）活化狀態(tài)（活化狀態(tài)（primed state）- IFN-g g亢奮狀態(tài)（亢奮狀態(tài)（activated state）- C3b+LPS+IFN- g g分泌分泌 IL-1IL-1 IL-

42、6 IL-6 IL-12 IL-12 TNF- TNF-a a IL-8 IL-8 GM-CSF GM-CSF細胞因子細胞因子酶酶其它因子其它因子 殺傷殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞 抗原抗原呈遞作用呈遞作用前列腺素前列腺素白三烯白三烯補體成分補體成分纖維蛋白纖維蛋白結合蛋白結合蛋白凝血因子凝血因子溶菌酶溶菌酶酸性水解酶酸性水解酶賴氨酸酶賴氨酸酶酯酶酯酶膠原蛋白酶膠原蛋白酶彈性纖維蛋白酶彈性纖維蛋白酶傷口修復傷口修復吞噬并殺傷吞噬并殺傷病原微生物病原微生物4-4 NK4-4 NK細胞細胞 Human NK cell I NK細胞的一般特點細胞的一般特點NK細胞淋巴細胞細胞淋巴細胞的一種的一種（但不表達（

43、但不表達T、B淋巴細胞的標記）淋巴細胞的標記）有殺傷作用有殺傷作用（象（象CTL），），分泌活性物質分泌活性物質（象（象Th 分泌分泌IFNabgabg）NK細胞識別靶細胞細胞識別靶細胞 (天然殺傷受體天然殺傷受體) NK細胞通過細胞通過活化型（活化型（KAR）和和抑制型（抑制型（KIR）兩類受體識別靶細胞?；罨褪荏w向胞內轉導殺兩類受體識別靶細胞。活化型受體向胞內轉導殺傷信號，而抑制型受體傷信號，而抑制型受體KIR轉導殺傷抑制信號轉導殺傷抑制信號（B）。在沒有殺傷抑制信號的情況下）。在沒有殺傷抑制信號的情況下NK細胞細胞才能殺傷靶細胞（才能殺傷靶細胞（A）。）。KIR的識別對象是靶細的識別對

44、象是靶細胞表面的胞表面的MHCI分子。分子。 II NK細胞的活化受體細胞的活化受體兩兩 種種 NKCR 的的 不不 同同 功功 能能MHC-I+細胞細胞NKNK殺殺傷傷不不殺殺傷傷MHC-I-細胞細胞KIR（A）（B）MHC-IKAR NK NK細胞表面細胞表面的殺傷抑制受體的殺傷抑制受體(KIR)(KIR)，能夠傳，能夠傳遞不許殺傷的信遞不許殺傷的信號。這些受體識號。這些受體識別的對象是靶細別的對象是靶細胞表面的胞表面的MHC I MHC I 分子。因此，正分子。因此，正常表達常表達MHC I MHC I 類類分子的細胞一般分子的細胞一般不會被不會被NKNK細胞殺細胞殺傷。傷。 NKCR

45、凝集素樣凝集素樣 NKCR Ig樣樣NKCR（ KIR） H2N NH2 -S-S- HOOC COOHITIMITIM COOHNH2ITIM: immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs 免疫受體酪氨酸抑制基序免疫受體酪氨酸抑制基序NK細胞非天然殺傷受體細胞非天然殺傷受體 CD2CD16Fcg gRIIICD69ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用Target cell NK cells and their activa