成人急性淋巴白血病

1、 診斷分型診斷分型 預后分組預后分組 治療治療 BurkittBurkitt白血病白血病/ /淋巴瘤的治療淋巴瘤的治療 PhPh陰性陰性ALLALL的治療的治療 PhPh陽性陽性ALLALL的治療的治療 CNSLCNSL的預防和治療的預防和治療 u采用MICM（形態(tài)、免疫學、細胞遺傳學和分子學）診斷模式，診斷分型采用WHO2008標準。u除外混合表型急性白血病。u最低應進行細胞形態(tài)學、免疫表型檢查，以保證急性淋巴細胞白血病(ALL)患者診斷的可靠性。免疫分型應采取多參數(shù)流式細胞術。 (1)骨髓中原始/幼稚淋巴細胞比例20%才可以診斷ALL (2)最低診斷分型建議參考歐洲白血病免疫學分型協(xié)作組(

2、EGIL)標準。1B系ALL(CD19+和/或CD79a+和/或CD22+， 至少兩個陽性) 早期前B-ALL(B-I) 無其它B細胞分化抗原表達 普通型ALL(B-II) CD10+ 前B-ALL(B-III) 胞漿IgM+ 成熟B-ALL(B-IV) 胞漿或膜或+急性淋巴細胞白血病的免疫學分型 (EGIL，1998修改)2T系ALL(胞漿/膜CD3+) 早期前T-ALL(T-I) CD7+ 前T-ALL(T-II) CD2+和/或CD5+和/或CD8+ 皮質(zhì)T-ALL(T-III) CD1a+ 成熟T-ALL(T-IV) 膜CD3+，CD1a- 3伴髓系抗原表達的ALL(My+ALL) 表

3、達1或2個髓系標記，但又不滿足雜合性急性 白血病的診斷標準。 1. B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤 (NOS，不另做分類)2. 伴重現(xiàn)性細胞遺傳學異常的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤3. T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤淋巴母細胞白血病 前體淋巴細胞白血病前體B淋巴細胞白血病/淋巴瘤(NOS，不另做分類)原始細胞常表達原始細胞常表達B細胞的標記：細胞的標記： CD19、CyCD79a、CyCD22(均非特異的表達)。CD10、sCD22、CD24、PAX5、TdT多為陽性；CD20、CD34變化較大。前體前體B-ALL按成熟階段分為按成熟階段分為 pro-B-ALL(早期前體B-ALL)：CD19、CyCD

4、79a、 CyCD22、 核TdT陽性。 Common-B-ALL(中期)：CD10陽性。 pre-B-ALL(最成熟的前體B-ALL)：胞漿鏈陽性。 伴重現(xiàn)性細胞遺傳學異常的前體B細胞白血病/淋巴瘤 (1) 伴t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1的前體B細胞白血病/淋巴瘤 (2) 伴t(v;11q23);MLL重排的前體B細胞白血病/淋巴瘤 (3) 伴t(12;21)(p13;q22);TEL-AML1(ETV6-RUNX1)的前體B細胞 白血病/淋巴瘤 (4) 伴超二倍體的前體B細胞白血病/淋巴瘤 (5) 伴亞二倍體的前體B細胞白血病/淋巴瘤 (6) 伴t(5;14)(

5、q31;q32);IL-3-IGH的前體B細胞白血病/淋巴瘤 (7) 伴t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX1(TCF3-PBX1)的前體B細胞白 血病/淋巴瘤前體T細胞白血病/淋巴瘤根據(jù)抗原表達可以劃分為不同的階段：根據(jù)抗原表達可以劃分為不同的階段： (1) pro-T：cCD3+、CD7+、CD2-、CD1a-、CD34+/-。 (2) pre-T：cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a-、CD34+/- (3) cortical T：cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a+、CD34- (4) medullary T: cCD3+、CD7+、CD2+、CD1a-、CD

6、34-、 sCD3+ 注注： (1) pro-T和pre-T階段CD4、CD8雙陰性，皮質(zhì)T階段雙陽性，髓質(zhì)T 階段其中之一陽性。 (2) 常有克隆性TCR重排，約20的病例出現(xiàn)IGH基因重排。pro-T cell: 原T細胞; pre-T cell: 前T細胞; cortical T cell : 皮層細胞; medullary T cell: 髓細胞 1. 細胞形態(tài)學典型BL；變異型：漿細胞樣和不典型Burkitt/Burkitt樣BL。 2. 免疫表型細胞表達輕鏈限制性膜IgM和B細胞相關抗原CD19、CD20、CD22、CD10及BCL6。CD5、CD23、TdT陰性，BCL2陰性。3

7、. 遺傳學：均有t(8;14)(q24;q32)-MYC/IgH改變或較少見的t(2;8)(p12;q24)-Ig/MYC或t(8;22)(q24; q11)-MYC/Ig 形態(tài)學、遺傳學、免疫表型三項指標均不能作為Burkitt淋巴瘤/白血病的金標準，不能僅依據(jù)一項指標診斷，而應綜合考慮多項指標確診。(WHO2008提示)Burkitt淋巴瘤/白血病除外混合表型急性白血病 ( (既往名稱包括雙表型、雜合性急性白血病等既往名稱包括雙表型、雜合性急性白血病等) ) WHO(2001)關于雙系列和雙表型急性白血病的診斷采用EGIL提出的免疫表型積分系統(tǒng)。規(guī)定髓系積分2分，淋系積分2分才能確立診斷。

8、 注意：許多免疫標志只是系列相關而非系列特異性的，僅表達12種系列交叉抗原尚不足以診斷為雙表型白血病，而診為髓系抗原陽性的ALL(My+ALL)或淋系抗原陽性的AML(Ly+AML)更為恰當。 積分 B淋巴細胞系 T淋巴細胞系 髓系2 cCD79a* c/mCD3 MPO cIgM、cCD22 抗TCR 1 CD19 CD2 CD117 CD20 CD5 CD13 CD10 CD8 CD33 CD10 CD650.5 TdT TdT CD14 CD24 CD7 CD15 CD1a CD64*CD79a在某些前體T細胞白血病淋巴瘤也有表達 歐洲組白血病免疫分類的標志積分系統(tǒng)(EGIL)WHO20

9、08關于系列不明的急性白血病診斷時系列標記要求髓系髓系 髓過氧化物酶(流式、免疫組化或細胞化學)或單核細胞分化(至少具備以下兩條：NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶)T細胞系細胞系 胞漿CD3(CyCD3，流式或免疫組化)或膜CD3(混合型急性白血病中少見)。B細胞系細胞系(需要多種抗原需要多種抗原) (1)CD19強表達。另外，CD79a、CyCD22、CD10至少一種強陽性?；?(2)CD19弱表達，CD79a、CyCD22、CD10至少兩種強陽性 年齡35歲， 白細胞計數(shù)B-ALL30109/L、T-ALL100109/L， 4周內(nèi)達CR。 年齡35歲， WBC B-ALL

10、30109/L、T-ALL100109/L， 免疫分型為pro-B-ALL、早期或成熟T-ALL， 伴t(9;22)/BCR-ABL 、或t(4;11)/MLL1-AF4, 達CR時間超過4周。表1：不同研究組成人ALL預后相關危險因素M.D.Anderson癌癥中心的分組標準癌癥中心的分組標準: 采納積分采納積分方式，主要指標包括方式，主要指標包括: (1) 年齡 45歲為0分，45歲為1分； (2) 體能狀態(tài)(ECOG) 0-2為0分，3-4為2分； (3) 診斷時白細胞計數(shù) 50109/L為0分，50109/L為2分； (4) FAB分型 其他為0分，L2為1分； (5) 染色體核型 其

11、他為0分，Ph陽性為2分； (6) 達CR的療程數(shù)1療程為0分，2療程為2分； (7) 第14天骨髓原始細胞比例 5%為0分，5%為1分。根據(jù)上述積分分為 低危組低危組(0-1分，占37%)、 中危組中危組(2-3分，占36%)、 高危組高危組(4分，占27%)。表2：不同研究組成人ALL預后分組及療效 Burkitt淋巴瘤/白血病的預后不良因素包括： 年齡偏大 體能狀況差 疾病晚期(III期以上) 骨髓(尤其是外周血出現(xiàn)原始細胞)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累 乳酸脫氫酶(LDH)增高等 Burkitt淋巴瘤/白血病高危因素: (1) 疾病晚期； (2) 體能狀態(tài)差(ECOG2-4分)； (3) 國際預

12、后指數(shù)高； (4) 年齡40歲； (5) 血清乳酸脫氫酶(LDH)升高； (6) 初始治療失??； (7) 貧血； (8) Burkitt淋巴瘤外周血出現(xiàn)原始細胞； (9) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤； (10) 骨髓浸潤/白血??； (11) 巨大瘤塊(10cm)等。 Ahmed SO. BMT, 2012, 113(UK) ALLALL患者一經(jīng)確診后應盡快開始治療，治療患者一經(jīng)確診后應盡快開始治療，治療應根據(jù)應根據(jù)疾病分型疾病分型采用采用合適的治療方案、策略合適的治療方案、策略。 u 確診急性淋巴細胞白血病(Ph陰性或Ph陽性)：若WBC50,000/l，或者肝脾、淋巴結(jié)腫大明顯，則使用預治療，以防止腫

13、瘤溶解綜合征的發(fā)生。uBurkitt淋巴瘤/白血病: 診斷后應進行預治療，防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。 預治療方案預治療方案：糖皮質(zhì)激素(如潑尼松、地塞米松等)口服或靜脈用，連續(xù)35天?？梢院铜h(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合應用(200mg/m2/d，靜脈滴注，連續(xù)35天)。 誘導緩解和緩解后治療治療方案建議采用短療程、短間隔的治療。治療療程應不少于6個，如MDACC的Hyper-CVAD、HD-MTXC+HD-Ara-C方案；GMALL方案(A、B方案)。鑒于CD20單克隆抗體(美羅華)可以明顯改善此類患者的預后，有條件的患者可聯(lián)合CD20單克隆抗體治療。治療中應注意充分的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)

14、預防和治療，包括鞘注化療藥物和頭顱放療的進行。考慮預后不良的患者可進行干細胞移植：有合適供體者可以行異基因干細胞移植(Allo-SCT)，無供體者可以考慮自體干細胞移植(ABMT)。 誘導治療至少應予長春新堿(VCR)或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物(如柔紅霉素-DNR、去甲氧柔紅霉素-IDA、阿霉素、米托蒽醌等)、糖皮質(zhì)激素(如潑尼松、地塞米松等)為基礎的方案(VDP)誘導治療。推薦采用推薦采用VDPVDP聯(lián)合聯(lián)合CTXCTX和門冬酰胺酶和門冬酰胺酶(L-ASP)(L-ASP)組成的組成的VDCLPVDCLP方案方案，鼓勵開展臨床研究。鼓勵開展臨床研究。 年青成人和青少年(AYA，40歲)：臨床

15、試驗或參考兒童方案的多藥化療。(如GRAALL2003、CCG-1961、CALGB10403、PETHEMAALL-96方案等) VDLP、VDCLP40-64歲：臨床試驗或多藥化療。(如CALGB8811、Hyper-CVAD、MRC UKALLXII/ECOG2993等)65歲：臨床試驗、或多藥化療、或糖皮質(zhì)激素 GRAALL-2003誘導緩解方案誘導緩解方案: 皮質(zhì)激素預治療： 潑尼松(PDN)60mg/m2/d, d-7至-1 誘導治療：誘導治療：VDCLP方案方案 PDN 60mg/m2/d, d1至14 DNR 50mg/m2，d1,2,3;30mg/m2, d15、16 VCR

16、 2mg d1, 8, 15, 22 CTX 750mg/m2/d，d1、8 750mg/m2，d15(早期治療反應良好者) 500mg/m2/q12h，d15、16(早期反應較差者) L-Asp 6000IU/m2 d8、10、12、18、20、22、24、26 J Clin Oncol, 2009, 27(6):911J Clin Oncol, 2009, 27(6):911CALGB8811方案方案:誘導治療誘導治療(4周周)：VDCLP方案方案 CTX IV 1200 mg/m2 d1 DNR IV 45 mg/m2 d1, 2, 3, VCR IV 2 mg d1, 8, 15, 2

17、2 Pred PO/IV 60 mg/m2/d d1-21 L-ASP SC 6000 IU/m2, d5, 8, 11, 15, 18, 22年齡年齡 60歲歲: CTX 800mg/m2, d1 Pred 60mg/m2/d,d1-7 DNR 30mg/m2/d,d1-3Blood, 1995, 85(8): 2025-2037完全緩解后的鞏固強化治療： (1) 治療分層： 達完全緩解后應根據(jù)患者的危險度分組情況判斷是否需要行異基因干細胞移植。擬行異基因干細胞移植者、尋找供體。 (2) 達到完全緩解后應盡快進入緩解后(鞏固強化)治療： 最常用的方案是包括6-8個療程的治療，其中2-4個療程

18、為含大劑量MTX、Ara-C、L-ASP的方案，1-2個療程再誘導方案。維持治療: ALL患者強調(diào)維持治療，維持治療的基本方案： 6-巰基嘌呤(6-MP) 60-100mg/m2每日一次， MTX 15-30mg/m2每周一次。 注意： (1)6-MP晚上用藥效果更好，可以用硫鳥嘌呤(6-TG)替代6-MP(青少年盡量不用)。維持治療期間應注意監(jiān)測血常規(guī)和肝功能。 (2)ALL的維持治療既可以在完成鞏固強化治療之后單獨連續(xù)使用,也可與強化鞏固方案交替序貫進行。 (3)自取得完全緩解后總的治療周期至少2年。 中國成人急性淋巴細胞白血病協(xié)作組(CALLG)CALLG-2008治療方案 CALGB8

19、811方案。Richard A. Larson，Blood, 1995，85(8)：2025-2037BFM強化方案。Wendy Stock，Blood, 2008；112：1646-1654Hyper-CVAD方案(MDACC)。Hagop Kantarjian，Cancer，2004，101：2788-801CALLG-2008CALLG-2008治療方案：治療方案：1. 誘導緩解治療：VDCLP2. 緩解后治療 CAML(環(huán)磷酰胺、Ara-C、6-巰嘌呤、門冬酰胺酶) HD-MTX+L-ASP(大劑量甲氨喋呤、門冬酰胺酶) MA(米托蒽醌+Ara-C) VDLP COATD(環(huán)磷酰胺、A

20、ra-C、長春新堿、VM-26、地塞米松) TA(VM-26+Ara-C)3.維持治療 6-巰嘌呤、甲氨喋呤誘導治療： (一)非老年(年齡55歲)Ph+ALL的治療 u 和一般Ph陰性 ALL一樣，建議予VCR或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎的方案(VDP)誘導治療；鼓勵進行臨床研究。 一旦融合基因或染色體核型/FISH證實為Ph/BCR-ABL陽性ALL則進入PhALL治療序列：u 自第8天或第15天開始加用酪氨酸激酶抑制劑(如伊馬替尼等)，伊馬替尼用藥劑量400mg-600mg/日，持續(xù)應用。u 若粒細胞缺乏(尤其是0.2x109/L)持續(xù)時間較長(超過1周)、出現(xiàn)感染發(fā)熱等

21、并發(fā)癥時，可以臨時停用伊馬替尼，以減少患者的風險。 u 建議于誘導化療結(jié)束時(約為治療的第287天左右)復查骨髓和細胞遺傳學(診斷時有異常者)、BCR/ABL融合基因，判斷療效。u 有干細胞移植條件者，行HLA配型，尋找供體。u 血像恢復后(白細胞1109/L，血小板50109/L)可以進行鞘內(nèi)注射。u Ph/BCR-ABL陽性ALL治療中可以不再應用門冬酰胺酶。 緩解后治療u Ph/BCR-ABL陽性ALL的緩解后治療原則上參考一般ALL，但可以不再使用門冬酰胺酶。u 伊馬替尼應盡量持續(xù)應用至維持治療結(jié)束(無條件應用伊馬替尼的患者按一般ALL的治療方案進行，維持治療可以改為干擾素為基礎的方案

22、)。u 有供體的患者可以在一定的鞏固強化治療后，盡早行Allo-SCT；伊馬替尼持續(xù)口服至行造血干細胞移植。Allo-SCT后應定期監(jiān)測BCR/ABL融合基因表達，伊馬替尼至少應用至兩次融合基因為陰性。u 無供體、無條件或其他原因不能行Allo-SCT治療者，繼續(xù)接受鞏固強化化療和伊馬替尼的聯(lián)合治療。u 分子學陰性的患者可選擇ABMT，ABMT后的患者可予繼續(xù)伊馬替尼(無條件者用干擾素)維持治療。u 無條件應用伊馬替尼者按計劃化療，化療結(jié)束后予干擾素為基礎的維持治療。u CNSL的預防治療參考一般ALL患者。 維持治療u 可以應用伊馬替尼治療者，用伊馬替尼維持治療(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素，

23、至CR后2年)。u 不能堅持伊馬替尼治療者，采用干擾素(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素)維持治療，300萬單位/次，1次/隔日(可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素)，緩解后至少治療2年。u 維持治療期間應盡量保證3-6個月復查一次：血常規(guī)、骨髓象、染色體核型和/或融合基因(BCR/ABL)。 老年Ph+ALL：u可以在確診后采用伊馬替尼+V(D)P為基礎的治療。u伊馬替尼連續(xù)應用，V(D)P方案間斷應用；整個治療周期至緩解后至少2年。 年齡年齡15-3915-39歲歲(AYA)(AYA) 誘導治療：(1)臨床試驗 (2)化療+TKI(化療參考一般ALL) 緩解后： (1)有供體HSCT (2)無供體或無法做HSCT，多藥化療+TKI 維持治療年齡年齡 4040歲歲( (成人成人) )： 65歲(無并發(fā)癥)：基本同AYA患者臨床試驗或化療+ TKI誘導 65歲(或有并發(fā)癥者)： 臨床試驗或TKI+糖皮質(zhì)激素或TKI+化療。 緩解后繼續(xù)TKI激素或繼續(xù)TKI化療ALL整個治療期間應強調(diào)MRD的監(jiān)測： (1) 早期誘導治療期間(第14天)或結(jié)束時(第28天)； (2) 緩解后定期監(jiān)測，應保證緩解后第16、22周的殘留病監(jiān)測。殘留病水平高的患者具有較高的復發(fā)危險,應進行較強的緩解后治療，以改善長期療效。 - MRD的監(jiān)測一般采用多參數(shù)色流式術，表達特