藥物制劑處方設(shè)計(jì)--周建平

1、如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇藥物制劑處方設(shè)計(jì)藥物制劑處方設(shè)計(jì)中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)教研室周建平周建平如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇一、藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作一、藥物制劑處方設(shè)計(jì)前工作1.處方前工作處方前工作（簡稱）（簡稱）1）資料收集（化學(xué)、物理和生物學(xué)性質(zhì)等）2）部分前期研究工作（藥-藥、藥-輔料相互作用等） 意義：意義：1）為選擇最佳劑型、處方工藝和質(zhì)量控制劑型、處方工藝和質(zhì)量控制提供依據(jù)2）是開發(fā)安全、有效、穩(wěn)定安全、有效、穩(wěn)定的藥物制劑的基礎(chǔ)如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇2. 主要方法主要方法文獻(xiàn)檢索：光盤、網(wǎng)絡(luò)、期刊、專利等（關(guān)鍵詞

2、（Keyword Search）檢索）（特征編號（Rxlist-ID）檢索） 分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、 HPLC- MS等 理化性質(zhì)的測定（主要對全新化合物）如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇3. 網(wǎng)絡(luò)文獻(xiàn)和光盤檢索網(wǎng)絡(luò)文獻(xiàn)和光盤檢索 IPA（國際藥學(xué)文摘，70年由美國醫(yī)院藥劑師學(xué)會推出，收集藥理學(xué)、藥劑學(xué)和藥物評價等方面的文獻(xiàn)信息 Medline由美國國立圖書館建立，收集約4000多種期刊，范圍廣、信息量大 中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫 Rxlist-The internet Drug Index（ hett:/，免費(fèi)網(wǎng)，收錄大量新上市或即將上市的藥物、產(chǎn)品）如

3、果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇4. 分析方法研究分析方法研究（與穩(wěn)定性同步，省時） 定性分析：顯色、沉淀、色譜等（一般應(yīng)有2種方法） 定量分析：容量、儀器分析（常用） 有關(guān)物質(zhì)：TLC、HPLC、GC等 晶型（X-衍射、熱分析、IR等）如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇5. 藥物理化性質(zhì)的測定藥物理化性質(zhì)的測定1）溶解度和）溶解度和pKa（不同溶劑中） 在pH17范圍內(nèi)，溶解度（水、0.9%氯化鈉、0.1mol/L鹽酸、pH7.4的磷酸鹽緩沖液等）1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分離子型藥物才能吸收）如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇 對弱酸或弱堿性藥物，介質(zhì)

4、pH影響其溶解度以及分子與離子比例（藥物吸收一般以分子型為主）Handerson-Hasselbach公式： pH=pKa+logA-/HA（弱酸性藥物） pH=pKa+logB/BH+（弱堿性藥物）令：溶液中藥物總濃度為S，分子型藥物濃度為S0則： pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性藥物） pH=pKa+log S0 / (S-S0) （弱堿性藥物）從方程中可大致認(rèn)為，pH每改變1 個單位，藥物溶解度將有10倍的改變。如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇藥物溶液沉淀pH的計(jì)算：如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4 mol/L，小針濃度為20

5、%（g/ml），通常稀釋成1%（即4.010-2 mol/L）后靜脈滴注，輸液pH應(yīng)保持在多少才能保持輸液澄明？ pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上）因此，調(diào)節(jié)pH可極大地改變?nèi)跛岷腿鯄A型藥物的溶解度，從而影響到藥物劑型和制劑的設(shè)計(jì)和選擇，藥物的吸收，但對藥物的穩(wěn)定性、刺激性及臨床應(yīng)用（如口味）等應(yīng)同時考慮如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇增加溶解度的方法增加溶解度的方法 調(diào)節(jié)pH （成鹽） 復(fù)合溶劑（潛溶性） 助溶（形成絡(luò)合、復(fù)合物） 增溶（小分子和聚合物膠束） 固體分散物和包合物（環(huán)糊精即CD）等如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇2）分配系數(shù)）分配系數(shù)（P，

6、親水親油特征值）1（最易透過生物膜吸收）P=油相中藥物濃度/水相中藥物濃度（常見辛醇/水）最方便的測定方法：用一定量有機(jī)溶劑萃取飽和水溶液的藥物后測定有機(jī)相中的藥物量，計(jì)算（P=油中藥量/水中藥量）但由于不同文獻(xiàn)中采用的有機(jī)相及測定方法可能不同，對分配系數(shù)的數(shù)值影響較大，應(yīng)科學(xué)分析、對待如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇3）熔點(diǎn)和多晶型）熔點(diǎn)和多晶型 熔點(diǎn)：藥物的特性參數(shù)，有關(guān)其純度，且對某些劑型和制劑的設(shè)計(jì)具有指導(dǎo)意義（如透皮制劑、低熔點(diǎn)物質(zhì)的制備工藝等）對一般（有機(jī)）藥物而言： 若mp，溶解性，但有利于藥物的加工和穩(wěn)定性 若mp，溶解性和透過性，加工和穩(wěn)定性 多晶型（polymorp

7、hism）：晶格內(nèi)分子排列形式不同（溶解后即消失）。如L型長鏈分子至少存在兩種排列 晶癖晶癖（或晶形）：外觀形態(tài)如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇基本分類：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定形 能態(tài)：從低高； 穩(wěn)定性：高低 溶解度：從低高； 吸收性：從低高假晶型假晶型：溶劑化作用產(chǎn)生的新的晶型，稱之溶解性次序：有機(jī)溶劑化藥物有機(jī)溶劑化藥物無水物無水物水合物水合物 晶型的轉(zhuǎn)變（在一定條件下） 鑒于自然界的能量最低原理：高能態(tài)低能態(tài)物質(zhì)且在一定條件下：低能態(tài)高能態(tài)物質(zhì) 多晶型藥物的轉(zhuǎn)變存在：單變性和互變性單變性和互變性如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇無味氯霉素多晶型轉(zhuǎn)換示意圖無味氯霉素多晶型轉(zhuǎn)換

8、示意圖如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇制備多晶型的常用方法制備多晶型的常用方法：1）藥物用不同溶劑溶解結(jié)晶（溫度、濃度有影響）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加熱熔融后，控制冷卻速度如：可可豆脂有如：可可豆脂有4種晶型，栓劑制備時應(yīng)特別注意種晶型，栓劑制備時應(yīng)特別注意3）加入晶種總之：理論上，如果某一化合物舊一可以形成晶格結(jié)構(gòu)，在一定條件下，可以制備得到該化合物的任一晶型。但事實(shí)上許多高能態(tài)晶型結(jié)構(gòu)極不穩(wěn)定，在室溫條件下快速轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定晶型，因此，只有那些在室溫下能穩(wěn)定存在的晶型具有臨床使用意義。為什么藥物合成追求穩(wěn)定晶型，而藥劑制

9、劑卻常追求高能態(tài)晶型？為什么藥物合成追求穩(wěn)定晶型，而藥劑制劑卻常追求高能態(tài)晶型？如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇多晶型藥物的理化性質(zhì)多晶型藥物的理化性質(zhì) 晶格能差異晶格能差異熔點(diǎn)、溶解度及溶出速率、穩(wěn)定性、有效性變化 西米替丁不同晶型理化性質(zhì)西米替丁不同晶型理化性質(zhì)如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇 表面自由能表面自由能結(jié)晶間顆粒的結(jié)合力不同流動性、可壓性差異（見下表）晶 型表 面自 由 能流 動 性變 形 性聚 結(jié) 性亞 穩(wěn) 定 和不 穩(wěn) 定 型高差好穩(wěn) 定 型低好差如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇多晶型對藥物制劑可能產(chǎn)生一系列問題，可能導(dǎo)致藥物制劑的外多晶型對藥物制劑

10、可能產(chǎn)生一系列問題，可能導(dǎo)致藥物制劑的外觀、穩(wěn)定性、有效性等發(fā)生改變。如：觀、穩(wěn)定性、有效性等發(fā)生改變。如：a）軟膏劑中的結(jié)晶的變化和形成b）混懸劑結(jié)晶的長大和轉(zhuǎn)型c）溶液劑中穩(wěn)定態(tài)結(jié)晶的沉淀析出d）固體制備工藝、條件可影響藥物晶型的改變（研磨、干燥溫度、濕法制粒的溶劑等）無味氯霉素濕顆粒在80以上干燥形成無效型（A型）胰島素鋅混懸劑（含無定型和穩(wěn)定型結(jié)晶）速效和長效氟氫潑尼松植入劑穩(wěn)態(tài)型吸收速率較低（改變作用速度）無定型青霉素G穩(wěn)定性較結(jié)晶型差那格列奈不同結(jié)晶那格列奈不同結(jié)晶粉體粘性、流動性差異粉體粘性、流動性差異粘沖、可壓性粘沖、可壓性崩解、溶崩解、溶出出如果想要下載更多的資源請百度一下藥

11、智論壇多晶型測定方法多晶型測定方法a）溶出速度法：亞穩(wěn)態(tài)穩(wěn)態(tài)b）差示熱分析法（DTA）和差示掃描量熱法（DSC） 根據(jù)吸（放）熱峰大小、位置的差異分析根據(jù)吸（放）熱峰大小、位置的差異分析 熱重法：以加熱過程中的重量變化情況分析熱重法：以加熱過程中的重量變化情況分析c）X-衍射法：衍射譜差異（晶格能差異造成）d）IR光譜法：晶格能差異造成e）熱臺顯微觀察法：外觀、折射的變化如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇4）吸濕性）吸濕性（與環(huán)境濕度有關(guān)）（與環(huán)境濕度有關(guān)）大多數(shù)易吸濕性藥物，在3045%RH條件下貯藏，其含水量較穩(wěn)定，對極易吸濕的藥物或制劑可采用包裝包裝或包包衣衣等方法加以解決臨界相對

12、濕度（CRH）5）粉體學(xué)性質(zhì)）粉體學(xué)性質(zhì)主要包括：外觀形狀、粒度及其分布、密度、流動性潤、濕性和可壓性等如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇6. 藥物穩(wěn)定性研究藥物穩(wěn)定性研究藥物制劑的有效期一般要求2年以上（流通所需），影響穩(wěn)定性的因素主要包括：處方（輔料）、工藝和包裝（條件）、環(huán)境（熱、氧、光、水分、pH等）。常采用加速試驗(yàn)方法（中國藥典規(guī)定） 固體制劑穩(wěn)定性液體制劑 干法制粒濕法制粒工藝 包衣制劑未包衣制劑 可采用包裝改善環(huán)境因素的影響（雙鋁鋁塑包裝）如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇7. 藥物配伍研究藥物配伍研究輔料對藥物的配伍變化應(yīng)考慮： 物理、化學(xué)和療效等方面物理、化學(xué)和療

13、效等方面 固體制劑常采用：混合放置于惡劣環(huán)境中（高濕、高溫、強(qiáng)光等）一段時間后測定（DAT、DSC、IR） 液體制劑（含不同附加劑）常采用：不同pH、含氧和無氧、金屬離子、熱等條件下加速試驗(yàn)如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇8. 藥物的生物學(xué)特征與處方前工作藥物的生物學(xué)特征與處方前工作1）藥物的吸收、分布、代謝與排泄）藥物的吸收、分布、代謝與排泄大多數(shù)藥物吸收屬于被動吸收；代謝一般屬于一級動力學(xué)模型； 主動吸收藥物的口服緩控釋如何設(shè)計(jì)（胃內(nèi)滯留） 藥物的“首過效應(yīng)”（肝臟、胃腸道等） 溶解度大吸收較快，分子型離子型，油水分配系數(shù)1（最好）如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇2）藥物的

14、藥動學(xué)參數(shù)）藥物的藥動學(xué)參數(shù)（AUC、ka、ke、Tmax和Cmax） T1/2（對緩控釋制劑的設(shè)計(jì)有指導(dǎo)意義） 生物學(xué)影響因素（特別是年齡及不同人群，生理及病理等）3）制劑的初步評價）制劑的初步評價 體外溶出（介質(zhì)等條件的選擇、質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的合理性等） 動物試驗(yàn)（體外、體內(nèi)等） 體內(nèi)外相關(guān)性初步評價等如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇二、二、 優(yōu)化設(shè)計(jì)優(yōu)化設(shè)計(jì)1.最佳化程序：最佳化程序： 一般采用：適當(dāng)預(yù)試優(yōu)化技術(shù)優(yōu)化設(shè)計(jì)2.特點(diǎn)：特點(diǎn)：1）省時、降低成本2）提高最佳產(chǎn)品設(shè)計(jì)的可靠性3）提高和保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇3.主要方法：主要方法：1）優(yōu)化參數(shù)（限

15、制和非限制性） 如：崩解（15min，處方）和硬度（3kgf，工藝）優(yōu)化設(shè)計(jì)目的：優(yōu)化設(shè)計(jì)目的：相互制約特性的有效協(xié)調(diào)，既能獲得最佳 處方設(shè)計(jì)要求又能在一定的限制條件下制成制劑。2）正交設(shè)計(jì)（多因素、多水平）3）均勻設(shè)計(jì)（次數(shù)少、數(shù)據(jù)少）4）單純形優(yōu)化法（多因素優(yōu)化法）如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇注意事項(xiàng)注意事項(xiàng)處方和工藝的重現(xiàn)性（小試處方和工藝的重現(xiàn)性（小試中試中試大生產(chǎn)）大生產(chǎn)）GMP原則：研究處方原則：研究處方生產(chǎn)處方應(yīng)完全一致生產(chǎn)處方應(yīng)完全一致1）研究處方應(yīng)及時中試放大（一般10000個單位劑量）2）穩(wěn)定性試驗(yàn)和生物利用度應(yīng)采用中試放大樣品3）若處方需微調(diào)（輔料種類不變），

16、原則上應(yīng)備案 可能原因：可能原因：輔料批號差異；輔料廠家變更；生產(chǎn)機(jī)械 、 種類不同；環(huán)境條件差異等。如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇三、新藥審評中易出現(xiàn)的問題三、新藥審評中易出現(xiàn)的問題1.立項(xiàng)依據(jù)立項(xiàng)依據(jù) 劑型依據(jù)（口服、注射、外用等） 劑量依據(jù)（緩控釋、透皮貼劑、靶向等） 處方依據(jù)（包衣、溶出度、釋放度等） 工藝依據(jù)（濕法、干法制粒、直接壓片等）如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇2. 資料的整理與撰寫資料的整理與撰寫 格式化要求：處方工藝、成分分析、典型處方篩選、輔料來源、參考文獻(xiàn)等 工藝參數(shù)：溫度、時間、得率、凍干曲線等 配伍試驗(yàn)：水針和粉針（根據(jù)臨床使用要求） 活性炭用量

17、、滅菌前后質(zhì)量評價等如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇3. 原始資料原始資料（無適量、應(yīng)定量、數(shù)據(jù)應(yīng)齊全如角） 試驗(yàn)方案的總體設(shè)計(jì)思路 原輔料來源、批號、數(shù)量及有關(guān)證明材料 時間分析、穩(wěn)定性、重復(fù)工藝操作、稱量、簽名等如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇4. 穩(wěn)穩(wěn) 定定 性性一旦處方及工藝基本確定，應(yīng)先行搶時間一旦處方及工藝基本確定，應(yīng)先行搶時間 多晶型（那格列奈等新藥）處方、工藝 指紋圖譜（中藥注射劑等）技術(shù)壁壘、工藝 溶出度、釋放度（固體分散體老化，HPMC吸水等） 物理性狀（外觀色澤，沉淀、沉降和破乳，片劑起泡，膠囊吸水或失水等） 有關(guān)物質(zhì)（中間體、降解產(chǎn)物、特殊物質(zhì)等）如果想

18、要下載更多的資源請百度一下藥智論壇5. 輔輔 料料 非藥用非藥用（應(yīng)少量、常規(guī)）：SLS、防腐劑、色素等 型號型號：MCC、PVP、HPMC等 質(zhì)量質(zhì)量：不同廠家、分子量分布、批間和批內(nèi)穩(wěn)定性、貯存時間、含水量、干擾吸收等（包括如：膠囊殼等） 相互作用相互作用：藥物-輔料、輔料-輔料、輔料與制備條件等如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇6. 體內(nèi)和臨床試驗(yàn)體內(nèi)和臨床試驗(yàn)生物利用度：藥物入血的速度和程度生物等效性：AUC、Tmax、Cmax等參數(shù)體內(nèi)外相關(guān)性（吸收速率和釋藥速率）等 動物與人體無絕對相關(guān)性（特別是DDS） 口服較嚴(yán)格；注射劑仿制不需要；內(nèi)源性物質(zhì)可免做如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇四、緩控釋制劑質(zhì)量控制四、緩控釋制劑質(zhì)量控制 （1 1）釋放度研究）釋放度研究 （2 2）體內(nèi)外相關(guān)性研究）體內(nèi)外相關(guān)性研究 （3 3）生產(chǎn)重現(xiàn)性控制）生產(chǎn)重現(xiàn)性控制 （4 4）緩控釋藥品的仿制）緩控釋藥品的仿制如果想要下載更多的資源請百度一下藥智論壇藥用新輔料藥用新輔料 纖微素衍生物纖微素衍生物：HPMC、 HPMCP、HPMCAS、 CCNa、 l-HPC等。 淀粉衍生物淀粉衍生物：預(yù)膠化淀粉、 CMS-Na、 HPS、CD及其衍生物等。 表面活性劑表面活性劑：Poloxamer(P