腫瘤個(gè)體化治療分子檢測(cè)臨床意義

1、關(guān)于腫瘤個(gè)體化治療分子檢測(cè)臨床意義第一頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化治療分子檢測(cè)chapter1 1第二頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測(cè)意義血液EGFR檢測(cè)意義一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測(cè)意義 第三頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片NSCLC從組織學(xué)到分子學(xué)分型的變革治療前多基因檢測(cè)是大勢(shì)所趨 Zheng D, Wang R,et al, Oncotarget. 2016 May 21第四頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片5EGFRmutationALKfusionROS1fusionEGFR-TKIsCrizotinib中國(guó)NSCLC目前主要檢測(cè)靶點(diǎn)易瑞沙（吉非替尼）特羅

2、凱（厄洛替尼）凱美納（埃克替尼）Gilotrif（阿法替尼）泰瑞沙（奧希替尼）克唑替尼第五頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片Lindeman et al. J Mol Diagn. 2013以EGFR為靶標(biāo)的TKIs療效顯著優(yōu)于化療。EGFR-TKIs療效的臨床研究第六頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片7四大臨床研究：晚期ALK陽(yáng)性患者2年生存率可達(dá)55%有效性有效性參數(shù)參數(shù)PROFILE PROFILE 10011001(N=149)(N=149)PROFILE PROFILE 10051005(N=261)(N=261)PROFILE PROFILE 10071007(N=350)(N=350)PROFILE PROFI

3、LE 1014(N=343)1014(N=343)ORR (%)ORR (%)60.8%60.8%59.8%59.8%65.0%65.0%74%74%中位中位PFSPFS( (月月) )10.910.9晚期晚期ALKALK陽(yáng)性陽(yáng)性NSCLCNSCLC使用克使用克唑替尼唑替尼晚期晚期ALKALK陽(yáng)性陽(yáng)性NSCLCNSCLC未使用未使用克唑替尼克唑替尼AT Shaw, et al. Lancet Oncol 2011; 12: 100412第七頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片Alice T. Shaw et al. N Engl J Med. 2014PROFILE 1001

4、-ROS1陽(yáng)性I期擴(kuò)大隊(duì)列臨床研究結(jié)果ROS1陽(yáng)性患者從克唑替尼臨床研究中獲益主要終點(diǎn)第八頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片9多靶標(biāo)同步聯(lián)合檢測(cè)的必要性p 病人有獲得多個(gè)靶向藥物治療的潛在機(jī)會(huì)p 醫(yī)生需要為患者快速制定精準(zhǔn)治療方案p 晚期腫瘤患者可供檢測(cè)組織標(biāo)本常常有限第九頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片EGFRALKROS1檢測(cè)的重要性已形成共識(shí)1. Reck M, et al. Ann Oncol. 20142.Lindeman Ni, et al. J Mol Diagn. 20133.NCCN Guidelines,NSCLC,Version 4. 20174.中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專(zhuān)家共識(shí). 2016第十頁(yè)，共3

5、6頁(yè)幻燈片主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測(cè)意義血液EGFR檢測(cè)意義血液檢測(cè)背景血液檢測(cè)臨床研究回顧血液檢測(cè)臨床應(yīng)用依據(jù)三 . 一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測(cè)意義 第十一頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片12組織靶基因檢測(cè)是目前的金標(biāo)準(zhǔn)但亦存局限 15%臨床樣本無(wú)法取得！第十二頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片2015十大突破技術(shù)：液體活檢入選腫瘤細(xì)胞在凋亡、壞死、外泌過(guò)程中，會(huì)釋放腫瘤DNA至血液中，成為血液用于腫瘤個(gè)體化診斷的理論基礎(chǔ)。液體活檢技術(shù)被列為腫瘤治療領(lǐng)域下一個(gè)十年趨勢(shì)之一。ASCO年度報(bào)告：年度報(bào)告： 2015臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展臨床腫瘤學(xué)進(jìn)展血漿cfDNA包含了完整的23對(duì)染色體的信息Tr

6、anslational Oncology. 2013Nature Volume. 2013第十三頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片EGFR血液檢測(cè)可普及每一位患者作為無(wú)法獲取組織標(biāo)本的補(bǔ)充，無(wú)創(chuàng)取樣后的檢測(cè)結(jié)果指導(dǎo)臨床用藥實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，提高全程管理水平指導(dǎo)用藥實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)循環(huán)而勻質(zhì)的cfDNA標(biāo)本，在一定程度克服異質(zhì)性勻質(zhì)標(biāo)本第十四頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測(cè)意義血液EGFR檢測(cè)意義血液檢測(cè)背景血液檢測(cè)臨床研究回顧血液檢測(cè)臨床應(yīng)用依據(jù)三 . 一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測(cè)意義 第十五頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片EGFR M-cfDNA與腫瘤組織EGFR突變的比較-IFUM

7、研究研究p Sensitivity: 65.7%(69/105)p Specificity :99.8%(546/547)ORR (%)2 0 1 4 . 9 . 3 0 ： 基 于A Z I F U M研 究 中A R M S 法檢 測(cè) 的 數(shù) 據(jù) ，E U E M A批 準(zhǔn) 通 過(guò) 血 液c t D N A檢 測(cè)E G F R突 變 指 導(dǎo)I r e s s a治 療Douillard J et al. J Thorac Oncol. 2014第十六頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測(cè)意義血液EGFR檢測(cè)意義血液檢測(cè)背景血液檢測(cè)臨床研究回顧血液檢測(cè)臨床應(yīng)用依據(jù)三

8、 . 一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測(cè)意義 第十七頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片非小細(xì)胞肺癌血液EGFR基因突變檢測(cè)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)中華醫(yī)學(xué)雜志中華醫(yī)學(xué)雜志2015年95卷46期2015-12-08非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因突變檢測(cè)流程圖第十八頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片血漿檢測(cè)EGFR的注意事項(xiàng)p肺癌晚期IIIB期以上病人p全血量要足，至少10ml；p EDTA抗凝管，禁止使用肝素抗凝管p第一次離心力2000g, 是rcf，不是rpmp 第一次取血漿時(shí)，操作不應(yīng)取到白細(xì)胞層p第二次取血漿時(shí)，操作不應(yīng)取到底部殘留物p核酸洗脫體積50L第十九頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測(cè)意義

9、血液EGFR檢測(cè)意義一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測(cè)意義 第二十頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片一代EGFR TKI獲得性耐藥的分子機(jī)制EGFR-T790M突變旁路激活 表型轉(zhuǎn)化旁路激活繼發(fā)耐藥機(jī)制目前認(rèn)為主要分為3大類(lèi)：1. Cheung HW et al Cancer Discovery 2011.Etcan et al Cancer Discovery 2012.2. Takezawa et al Cancer Discovery 2012. Zhang et al Nature Genetics 2012.T790M突變表型轉(zhuǎn)化第二十一頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片AURA3研究：T790M陽(yáng)性患者

10、可從奧希替尼中顯著獲益隨機(jī)分組后，分別接受奧希替尼（80mg/d）或含鉑兩藥方案（鉑類(lèi)/培美曲塞）化療。T.S.Mok, et al. NEJM.2016第二十二頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片23EGFR TKI耐藥后T790M檢測(cè)已成共識(shí)經(jīng)EGFR TKI治療后病情進(jìn)展 的患者，應(yīng)進(jìn)行T790M檢測(cè)如果不可能進(jìn)行組織活檢，應(yīng) 考慮血漿活檢NCCN Guidelines, NSCLC, V2.2017第二十三頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片小結(jié) EGFRALKROS1三基因同步聯(lián)合檢測(cè)已成專(zhuān)家共識(shí)； 血液可作為不可獲得組織時(shí)的補(bǔ)充；血液EGFR檢測(cè) 已被專(zhuān)家認(rèn)同； EGFR T790M突變是繼發(fā)性耐藥的主要原因； 一代

11、EGFR TKI耐藥后T790M檢測(cè)已成專(zhuān)家共識(shí)。第二十四頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片結(jié)直腸癌個(gè)體化治療分子檢測(cè)chapter2 2第二十五頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片結(jié)直腸癌-嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的癌癥之一GLOBOCAN官網(wǎng)HE J, et al.CA Cancer J Clin. 2016 Mar-Apr;66(2):115-32.26第二十六頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片27結(jié)直腸癌主要治療方式及5年生存率手術(shù)治療化療放療靶向治療分期分期比例5年生存率 (%)I23%93*IIa22%85*IIb72*IIIa29%6083*IIIb4264*IIIc2744*IV26%10%以手術(shù)治療為主的綜合治療是目前比較有效的治療

12、手段*SEER database OConnell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:14205 US National Cancer Database Greene F et al. Ann Surg 2002;236:41621 第二十七頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片NCCNKRAS(Exon2-code12/13)放化療+手術(shù)治療KARS/NARS所有轉(zhuǎn)移性CRC患者均需檢測(cè)BRAF（突變使用抗EGFR靶藥治療不獲益）MSI：年齡小于等于70歲，或大于70歲的結(jié)直腸癌但符合Bethesda 指引標(biāo)準(zhǔn)的患者M(jìn)SI：個(gè)人結(jié)腸癌或者直腸癌史的所有患者；無(wú)分子標(biāo)記物不斷

13、涌現(xiàn)新的分子標(biāo)記物NCCN結(jié)直腸癌指南Biomarker變遷BRAF突變預(yù)后更差MSI（MSI-H預(yù)后較好，使用5-FU不獲益）MSI：所有50 歲（Lynch）II 期患者；RAS WT患者IV期確診時(shí)檢測(cè)BRAF轉(zhuǎn)移性CRC患者同時(shí)檢測(cè)RAS/BRAFMSI：所有II期患者/轉(zhuǎn)移性CRC患者M(jìn)LH1缺少患者其BRAF突變有助于排除Lynch綜合征抗EGFR靶向治療在一線治療中的使用“僅限于原發(fā)瘤位于左側(cè)結(jié)腸者28PD-1單抗推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末線治療第二十八頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片29結(jié)直腸癌的Biomarker第二十九頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片CRYSTAL研究-結(jié)直

14、腸癌基于分子亞型靶向治療的里程碑所有患者首個(gè)mCRC分子標(biāo)記物KRAS (外顯子 2) 野生型患者Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:2011201930RAS第三十頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片CRYSTAL研究亞組數(shù)據(jù)再更新 -從KRAS擴(kuò)展到RASVan Cutsem E, et al. J Clin Oncol 201531RASRAS全野生型RAS任意一種突變RAS全野生型mCRC患者是西妥昔單抗+化療方案的最大獲益人群第三十一頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片存在V600E BRAF突變的患者的預(yù)后較差n engl j med 361;1 ju

15、ly 2, 2009BRAF野生BRAF突變BRAF野生BRAF突變32BRAF第三十二頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片PIK3CA突變檢測(cè)與AspirinPIK3CA 或是或是Aspirin藥物療效的分子靶標(biāo)藥物療效的分子靶標(biāo)33Liao X, et al. N Engl J Med. 2012 Oct 25;367(17):1596-606. PIK3CA第三十三頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片MSI-H/dMMR mCRC患者可從免疫治療中獲益Good response of MSI-H patients to Keytruda (MSD)Le DT, et al.N Engl J Med. 2015 Jun 25

16、;372(26):2509-20 MSI/MMR第三十四頁(yè)，共36頁(yè)幻燈片指南意見(jiàn)NCCN2017所有所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)進(jìn)行RAS（KRAS和和NRAS）及）及BRAF基因檢測(cè) 。具有個(gè)人結(jié)直腸癌史的所有所有患者均需要進(jìn)行MMR或或MSI檢測(cè)，用于鑒定Lynch綜合癥。 ASCO2017應(yīng)該對(duì)考慮行抗EGFR治療的患者，進(jìn)行結(jié)直腸癌組織的RAS突變檢測(cè)。(KRAS 2/3/4外顯子和NRAS外顯子2/3/4)結(jié)直腸癌患者需進(jìn)行腫瘤組織的BRAF V600突變檢測(cè)，及MMR/MSI狀態(tài)。ESMO2016在進(jìn)行抗-EGFR治療前必須進(jìn)行RAS檢測(cè)。(KRAS和NRAS外顯子2的密碼子12、13; 外顯子3的密碼子59、61; 外顯子4的密碼子117、146)腫瘤BRAF基因檢測(cè)需與RAS檢測(cè)同時(shí)進(jìn)行，以評(píng)估預(yù)后。