制劑、包材和輔料關(guān)聯(lián)審評(píng)培訓(xùn) 20150710

1、制劑、輔料與包材關(guān)聯(lián)審評(píng)簡(jiǎn)介制劑、輔料與包材關(guān)聯(lián)審評(píng)簡(jiǎn)介2015.7.101藥藥用原用原輔輔料料備備案管理案管理規(guī)規(guī)定（征求意定（征求意見(jiàn)見(jiàn)稿）稿） 為進(jìn)一步加強(qiáng)藥用原輔材料的管理，CFDA2010年9月16日發(fā)布藥用原輔材料備案管理規(guī)定藥用原輔材料備案管理規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）。 2011年11月30日發(fā)布關(guān)于再次征求關(guān)于再次征求藥用原輔材料備案管藥用原輔材料備案管理規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）理規(guī)定（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)的通知。意見(jiàn)的通知。 但至今為止并無(wú)正式稿件發(fā)出，預(yù)計(jì)2015年講出臺(tái)實(shí)際性舉措，不再單獨(dú)對(duì)包材和輔料進(jìn)行注冊(cè)審批，而是在藥品不再單獨(dú)對(duì)包材和輔料進(jìn)行注冊(cè)審批，而是在藥品制劑申報(bào)的同時(shí)進(jìn)行關(guān)

2、聯(lián)審評(píng)，即歐美國(guó)家的制劑申報(bào)的同時(shí)進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)，即歐美國(guó)家的DMFDMF制度制度。 進(jìn)行關(guān)聯(lián)審評(píng)和藥用原輔材料登記備案即DMF管理制度，是基于將制劑看成由原料、輔料和包材組成的統(tǒng)一整體考慮，意味著加強(qiáng)了制劑生產(chǎn)企業(yè)對(duì)輔料的檢驗(yàn)以及對(duì)供應(yīng)加強(qiáng)了制劑生產(chǎn)企業(yè)對(duì)輔料的檢驗(yàn)以及對(duì)供應(yīng)商審計(jì)的責(zé)任商審計(jì)的責(zé)任，提高了審評(píng)效率。2第一章第一章 總則總則 第二條在中華人民共和國(guó)境內(nèi)用于藥品制劑注冊(cè)和已批準(zhǔn)上市藥品制劑注冊(cè)和已批準(zhǔn)上市藥品制劑的原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材藥品制劑的原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的原輔材料料和容器的原輔材料進(jìn)行備案，適用于本規(guī)定

3、。第三條藥用原輔材料備案，是指用于藥品制劑注冊(cè)用于藥品制劑注冊(cè)和已批準(zhǔn)上市藥品制劑的原輔材料的生產(chǎn)廠商的原輔材料的生產(chǎn)廠商，通過(guò)藥品監(jiān)督管理部門(mén)建立的藥用原輔材料備案信息平臺(tái)，按照要求提交原輔材料相關(guān)信息按照要求提交原輔材料相關(guān)信息的過(guò)程。第四條原料藥、直接接觸藥品的包裝材料和容器，按照原料藥、直接接觸藥品的包裝材料和容器，按照藥品藥品注冊(cè)管理辦法注冊(cè)管理辦法、直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法實(shí)行實(shí)行注冊(cè)管理，同時(shí)實(shí)行備案管理。注冊(cè)管理，同時(shí)實(shí)行備案管理。注射用輔料和新型輔料注射用輔料和新型輔料也按此管理。也按此管理。第五條國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局負(fù)責(zé)建立

4、統(tǒng)一的藥用原輔材料備案信息平臺(tái)，信息平臺(tái)實(shí)行國(guó)家局和省級(jí)局分級(jí)管理。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心負(fù)責(zé)藥用原輔材料備案信息平臺(tái)的維護(hù)。3第二章基本要求第二章基本要求第六條境內(nèi)生產(chǎn)的藥用原輔材料的備案信息應(yīng)當(dāng)由合法的生產(chǎn)企業(yè)提交。境外生產(chǎn)的藥用原輔材料的備案信息應(yīng)當(dāng)由境外合法廠商駐中國(guó)境內(nèi)辦事機(jī)構(gòu)或者由其委托的中國(guó)境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)提交。第七條藥用原輔材料廠商應(yīng)當(dāng)如實(shí)提交備案信息，對(duì)所提交信息的真實(shí)性負(fù)責(zé)。備案信息可作為藥品制劑企業(yè)審計(jì)和藥品監(jiān)督管理部門(mén)監(jiān)督檢查的依據(jù)。第八條藥用原輔材料廠商應(yīng)當(dāng)接受使用該原輔材料的藥品制劑藥用原輔材料廠商應(yīng)當(dāng)接受使用該原輔材料的藥品制劑廠商的審計(jì)和藥品監(jiān)督管理部門(mén)

5、的監(jiān)督檢查廠商的審計(jì)和藥品監(jiān)督管理部門(mén)的監(jiān)督檢查。第九條藥品制劑廠商應(yīng)當(dāng)與制劑所使用的原輔材料廠商簽訂合同，明確各自的責(zé)任，并對(duì)所使用的藥用原輔材料負(fù)有審計(jì)責(zé)任。第十條藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)通過(guò)藥用原輔材料平臺(tái)提交的備案信息，不單獨(dú)進(jìn)行審核不單獨(dú)進(jìn)行審核。第十一條藥品監(jiān)督管理部門(mén)的工作人員應(yīng)當(dāng)對(duì)申請(qǐng)人提交的藥用原輔材料備案信息負(fù)有保密的義務(wù)。4第三章第三章備備案信息的提交和案信息的提交和變變更更第十二條用于藥品制劑注冊(cè)和已批準(zhǔn)上市藥品制劑的藥用原輔材料的廠商，應(yīng)當(dāng)通過(guò)藥用原輔材料備案信息平臺(tái)提交原輔材料的信息。用于已批準(zhǔn)上市藥品制劑的原輔材料，可以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行備案，備案時(shí)應(yīng)提供使用該原輔材料

6、的制劑情況。首次用于藥品制劑的原輔材料，可首次用于藥品制劑的原輔材料，可以在與其相鏈接的制劑注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤缓笠栽谂c其相鏈接的制劑注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤缓?0日內(nèi)進(jìn)行備案日內(nèi)進(jìn)行備案。第十三條原輔材料廠商提交的原輔材料備案信息應(yīng)當(dāng)包括生產(chǎn)過(guò)程生產(chǎn)過(guò)程中使用的起始物料、中間產(chǎn)物、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法等中使用的起始物料、中間產(chǎn)物、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法等內(nèi)容。第十四條藥用原輔材料備案完成后，備案信息平臺(tái)自動(dòng)賦予備案號(hào)第十五條藥用原輔材料廠商應(yīng)當(dāng)對(duì)起始物料、中間產(chǎn)物和生產(chǎn)過(guò)程等進(jìn)行質(zhì)量控制，對(duì)外購(gòu)的起始物料和中間產(chǎn)物，應(yīng)當(dāng)對(duì)供應(yīng)商資質(zhì)和生對(duì)外購(gòu)的起始物料和中間產(chǎn)物，應(yīng)當(dāng)對(duì)供應(yīng)商資質(zhì)和生產(chǎn)質(zhì)量保證體系

7、等進(jìn)行審計(jì)，形成審計(jì)報(bào)告并作為備案信息一并提交產(chǎn)質(zhì)量保證體系等進(jìn)行審計(jì)，形成審計(jì)報(bào)告并作為備案信息一并提交。第十六條藥用原輔材料生產(chǎn)發(fā)生變更時(shí)，原輔材料廠商應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)的研究，評(píng)估其變更對(duì)該原輔材料質(zhì)量的影響，及時(shí)變更備案信息，包括變更研究資料和評(píng)估報(bào)告，同時(shí)通知使用該原輔材料的藥品制劑廠商。第十七條當(dāng)藥用原輔材料備案信息發(fā)生變更時(shí)，備案信息將作相應(yīng)的變更，同時(shí)備案號(hào)加注變更的標(biāo)記。第十八條藥品制劑廠商應(yīng)當(dāng)及時(shí)了解制劑所使用的原輔材料的變更情況，對(duì)原輔材料變更帶來(lái)的影響進(jìn)行研究和評(píng)估，并根據(jù)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行制劑的變更申報(bào)。同時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)變更后的原輔材料進(jìn)行審計(jì)。5第四章第四章備備案信息的使用案信息的使

8、用第十九條藥品制劑申請(qǐng)人申報(bào)注冊(cè)時(shí)，在按照相關(guān)規(guī)定提交申報(bào)資藥品制劑申請(qǐng)人申報(bào)注冊(cè)時(shí)，在按照相關(guān)規(guī)定提交申報(bào)資料的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)提交所使用原輔材料的備案情況及備案號(hào)。料的同時(shí)，應(yīng)當(dāng)提交所使用原輔材料的備案情況及備案號(hào)。對(duì)于原輔對(duì)于原輔材料未進(jìn)行備案的，該制劑申請(qǐng)不予受理材料未進(jìn)行備案的，該制劑申請(qǐng)不予受理。第二十條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門(mén)和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局行政受理服務(wù)中心，在送交制劑注冊(cè)申報(bào)資料至國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的同時(shí)，將所使用原輔材料備案信息鏈接發(fā)送至藥品審評(píng)中心。第二十一條國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心審評(píng)藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)將藥品制劑使用原輔材料的備案

9、信息作為制劑申報(bào)將藥品制劑使用原輔材料的備案信息作為制劑申報(bào)資料的一部分用于審評(píng)資料的一部分用于審評(píng)。第二十二條藥品制劑研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)選用的藥用原藥品制劑研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)選用的藥用原輔材料進(jìn)行充分的研究和驗(yàn)證，同時(shí)還應(yīng)對(duì)原輔材料供應(yīng)商資質(zhì)和生輔材料進(jìn)行充分的研究和驗(yàn)證，同時(shí)還應(yīng)對(duì)原輔材料供應(yīng)商資質(zhì)和生產(chǎn)質(zhì)量保證體系審計(jì)，形成產(chǎn)質(zhì)量保證體系審計(jì)，形成供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告。必要時(shí)，可直接對(duì)原料藥的起始物料和中間產(chǎn)物等進(jìn)行審計(jì)。第二十三條藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品制劑進(jìn)行監(jiān)督檢查時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)備案信息對(duì)生產(chǎn)所使用的原輔材料進(jìn)行溯源檢查6 第五章第五章備備案信息的管理案

10、信息的管理 第二十四條藥用原輔材料備案信息由公開(kāi)信息和非公開(kāi)信息公開(kāi)信息和非公開(kāi)信息和備案號(hào)組成和備案號(hào)組成。公開(kāi)信息可供公眾查詢(xún)。第二十五條生產(chǎn)藥品制劑所使用的原輔材料應(yīng)當(dāng)與原輔材料備案信息始終保持一致。第二十六條藥品制劑企業(yè)在審計(jì)藥用原輔材料中發(fā)現(xiàn)實(shí)際情況和備案內(nèi)容不符，應(yīng)當(dāng)主動(dòng)停止使用該原輔材料進(jìn)行制劑注冊(cè)申請(qǐng)和生產(chǎn)使用。第二十七條藥品監(jiān)督管理部門(mén)在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)藥用原輔材料藥品監(jiān)督管理部門(mén)在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)藥用原輔材料備案信息弄虛作假的，將撤銷(xiāo)該備案信息和備案號(hào)，五年內(nèi)不再接受備案信息弄虛作假的，將撤銷(xiāo)該備案信息和備案號(hào)，五年內(nèi)不再接受該企業(yè)原輔材料的備案。該企業(yè)原輔材料的備案。第二十八

11、條藥品制劑注冊(cè)申請(qǐng)和藥品制劑生產(chǎn)不得使用已撤銷(xiāo)備案的原輔材料。第二十九條藥用原輔材料備案信息無(wú)任何制劑鏈接使用的，其藥用原輔材料備案信息無(wú)任何制劑鏈接使用的，其備案信息予以注銷(xiāo)。備案信息予以注銷(xiāo)。7DMF: Drug Master File, 譯為譯為“藥品主文件藥品主文件”。它是由供應(yīng)商提交給FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）的一份保密文件，包括藥品生產(chǎn)、加工、包裝和儲(chǔ)存過(guò)程中的使用的設(shè)備，工藝和材料的詳細(xì)信息。當(dāng)制劑生產(chǎn)商使用的原料成分不是自己生產(chǎn)的，就需要其供應(yīng)商提供有關(guān)原料成分的所要求的各種信息供FDA評(píng)審使用。但原料成分供應(yīng)生產(chǎn)商一般不愿意將自己產(chǎn)品的有關(guān)信息透露給非官方的第三方。為了

12、解決這一問(wèn)題，F(xiàn)DA建立了DMF程序，允許在原料成分的供應(yīng)商不愿意將自己產(chǎn)品的有關(guān)信息透露給允許在原料成分的供應(yīng)商不愿意將自己產(chǎn)品的有關(guān)信息透露給非官方的第三方時(shí)，制劑生產(chǎn)商注冊(cè)需要的有關(guān)信息，可由原料成分的供應(yīng)非官方的第三方時(shí)，制劑生產(chǎn)商注冊(cè)需要的有關(guān)信息，可由原料成分的供應(yīng)商自己以商自己以DMFDMF文件的形式直接提交給文件的形式直接提交給FDAFDA，以支持藥品申請(qǐng)的審評(píng)，以支持藥品申請(qǐng)的審評(píng)。DMF簡(jiǎn)簡(jiǎn)介介8在在FDA發(fā)布的發(fā)布的DMF指南指南中，中，DMF分為以下五個(gè)類(lèi)型：分為以下五個(gè)類(lèi)型： I I型，生產(chǎn)地點(diǎn)、廠房設(shè)施、操作步驟和人員；（型，生產(chǎn)地點(diǎn)、廠房設(shè)施、操作步驟和人員；（2

13、0002000年年7 7月月1212日已取消）日已取消）IIII型，原料藥、原料藥中間體、生產(chǎn)前述物質(zhì)使用的原材料，或藥品；型，原料藥、原料藥中間體、生產(chǎn)前述物質(zhì)使用的原材料，或藥品；IIIIII型，包裝物料；型，包裝物料；IVIV型，賦形劑、著色劑、香料、香精，或生產(chǎn)這些物質(zhì)的原材料；型，賦形劑、著色劑、香料、香精，或生產(chǎn)這些物質(zhì)的原材料；V V型，型，F(xiàn)DAFDA接受的其它信息接受的其它信息 （原料藥生產(chǎn)企業(yè)向（原料藥生產(chǎn)企業(yè)向FDAFDA申報(bào)的申報(bào)的DMFDMF文件屬于文件屬于IIII型。）型。）分分類(lèi)類(lèi)9其它：其它： 歐歐 盟：盟： 僅有一種僅有一種DMF，即，即 EDMF 加拿大：加

14、拿大： 有四種類(lèi)型的有四種類(lèi)型的DMF 第一類(lèi)：藥品物質(zhì)第一類(lèi)：藥品物質(zhì) 第二類(lèi)：包裝材料第二類(lèi)：包裝材料 第三類(lèi)：賦形劑第三類(lèi)：賦形劑 第四類(lèi)：劑型第四類(lèi)：劑型 分分類(lèi)類(lèi)10在在美國(guó)美國(guó)，整個(gè)，整個(gè)DMF文件均被視為機(jī)密保存文件均被視為機(jī)密保存. 該產(chǎn)品的部分該產(chǎn)品的部分DMF摘要資料摘要資料也許會(huì)提供給客戶(hù)，此部分的也許會(huì)提供給客戶(hù)，此部分的DMF資料稱(chēng)為資料稱(chēng)為“技術(shù)資料檔技術(shù)資料檔”.在在歐盟歐盟的的EDMF及及加拿大加拿大的的DMF分為分為公開(kāi)公開(kāi)及及保密管制保密管制兩個(gè)部分兩個(gè)部分.公開(kāi)部分（或非機(jī)密及申請(qǐng)者部分）（公開(kāi)部分（或非機(jī)密及申請(qǐng)者部分）（Applicants Part）

15、包含產(chǎn)品之包含產(chǎn)品之非機(jī)密資料：如產(chǎn)品規(guī)格，測(cè)試方法，性質(zhì)，穩(wěn)定性等，當(dāng)非機(jī)密資料：如產(chǎn)品規(guī)格，測(cè)試方法，性質(zhì)，穩(wěn)定性等，當(dāng)DMF之產(chǎn)品之產(chǎn)品被使用時(shí)，所有的使用者均會(huì)收到該產(chǎn)品被使用時(shí)，所有的使用者均會(huì)收到該產(chǎn)品DMF發(fā)檔的公開(kāi)部份資料，讓發(fā)檔的公開(kāi)部份資料，讓使用者對(duì)此產(chǎn)品能有相當(dāng)?shù)闹R(shí)與了解使用者對(duì)此產(chǎn)品能有相當(dāng)?shù)闹R(shí)與了解.不公開(kāi)部份（管制或機(jī)密部份）（不公開(kāi)部份（管制或機(jī)密部份）（Restricted Part）包括所有的機(jī)密資包括所有的機(jī)密資料，如合成路徑的詳細(xì)資料，本部份僅提供給官方權(quán)責(zé)單位料，如合成路徑的詳細(xì)資料，本部份僅提供給官方權(quán)責(zé)單位.各各類(lèi)類(lèi)DMF的差的差別別11DMF

16、注注冊(cè)冊(cè)流程流程12A = ActiveI = InactiveN = Not an assigned numberP = DMF Pending Filing ReviewDMF Inactive 的原因的原因（1）Closed by FDA 法規(guī)要求，法規(guī)要求，DMF持有者每年要遞交年度報(bào)告更新其注冊(cè)的持有者每年要遞交年度報(bào)告更新其注冊(cè)的DMF。如果。如果DMF文件文件 在三年內(nèi)沒(méi)有進(jìn)行任何修訂或遞交年度報(bào)告，在三年內(nèi)沒(méi)有進(jìn)行任何修訂或遞交年度報(bào)告，F(xiàn)DA將啟動(dòng)關(guān)閉程序。將啟動(dòng)關(guān)閉程序。（2） Closed by the holder如果持有者有意要關(guān)閉如果持有者有意要關(guān)閉DMF文件，應(yīng)向

17、文件，應(yīng)向DMF Staff遞交一份申請(qǐng)說(shuō)明關(guān)閉的原因，遞交一份申請(qǐng)說(shuō)明關(guān)閉的原因，同時(shí)申請(qǐng)中應(yīng)包含同時(shí)申請(qǐng)中應(yīng)包含 一份聲明表明持有者已履行其應(yīng)盡的責(zé)任。一份聲明表明持有者已履行其應(yīng)盡的責(zé)任。（3）overdue for updateFDA發(fā)出發(fā)出ONL（Overdue Notification Letter, 過(guò)期通知）后過(guò)期通知）后90天，在天，在DMF Holder回復(fù)激活文件之前，回復(fù)激活文件之前，DMF文件也處于文件也處于inactive的狀態(tài)。的狀態(tài)。DMF的的狀態(tài)狀態(tài)13DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容DMF文件的書(shū)寫(xiě)均采用文件的書(shū)寫(xiě)均采用CTD（Common Technical Doc

18、ument）格式。格式。背景：背景：2001年年8月，月，ICH（International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use） “人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)”發(fā)行文件發(fā)行文件 M4Q Common Technical Document （通用技術(shù)文件）（通用技術(shù)文件），其目的是為組織遞交給藥政管理部門(mén)的申，其目的是為組織遞交給藥政管理部門(mén)的申請(qǐng)文件提供了一個(gè)通用技術(shù)文件格式。該格式已被美

19、國(guó)、日本、歐洲聯(lián)盟三方請(qǐng)文件提供了一個(gè)通用技術(shù)文件格式。該格式已被美國(guó)、日本、歐洲聯(lián)盟三方的政府藥品管理部門(mén)和制藥行業(yè)接受。的政府藥品管理部門(mén)和制藥行業(yè)接受。14DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容15DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容CTD的主要內(nèi)容的主要內(nèi)容 模塊模塊1：行政描述信息（不屬于：行政描述信息（不屬于CTD） 模塊模塊2：通用技術(shù)文件總結(jié)（專(zhuān)家報(bào)告）：通用技術(shù)文件總結(jié)（專(zhuān)家報(bào)告） 模塊模塊3：質(zhì)量：質(zhì)量 模塊模塊4：非臨床研究報(bào)告：非臨床研究報(bào)告 模塊模塊5：臨床研究報(bào)告：臨床研究報(bào)告16DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容1.REGIONAL ADMINISTRATIVE INFORMATION （區(qū)域行政信息）（

20、區(qū)域行政信息） 主要包括：主要包括：DMF持有者，總部，制造地委托檢測(cè)單位（如有），持有者，總部，制造地委托檢測(cè)單位（如有）， 代理情況代理情況2. COMMON TECHNICAL DOCUMENT SUMMARIES 通用技術(shù)文件總結(jié)通用技術(shù)文件總結(jié) （專(zhuān)家報(bào)告）（專(zhuān)家報(bào)告） 應(yīng)該由有資格的人員，對(duì)應(yīng)該由有資格的人員，對(duì)DMF文件所涉及到的藥品的主要概況，包文件所涉及到的藥品的主要概況，包 括工藝、物料、包裝、穩(wěn)定性、雜質(zhì)等內(nèi)容的概述。括工藝、物料、包裝、穩(wěn)定性、雜質(zhì)等內(nèi)容的概述。 歐洲要求由歐盟承認(rèn)其資格的專(zhuān)家撰寫(xiě)。歐洲要求由歐盟承認(rèn)其資格的專(zhuān)家撰寫(xiě)。17DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3. QU

21、ALITY18DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.1 General Information 基本信息基本信息3.2.S.1.1 Nomenclature 命名命名 主要包括：主要包括：CAS號(hào)，化學(xué)名等號(hào)，化學(xué)名等 19DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.1 General Information 基本信息基本信息3.2.S.1.2 Structure 結(jié)構(gòu)（主要包括：分子式，分子量等）結(jié)構(gòu)（主要包括：分子式，分子量等）3.2.S.1.3 General properties 基本理化性質(zhì)基本理化性質(zhì)主要包括：外觀，溶解性，主要包括：外觀，溶解性，pH，熔點(diǎn)，沸點(diǎn)，比旋度，異構(gòu)體，結(jié)晶性等，熔點(diǎn)

22、，沸點(diǎn)，比旋度，異構(gòu)體，結(jié)晶性等 20DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.2Manufacture生產(chǎn)生產(chǎn)3.2.S.2.1Manufacturer Information 生產(chǎn)商信息生產(chǎn)商信息 主要包括：名稱(chēng)，地址，地理位置等主要包括：名稱(chēng)，地址，地理位置等 21DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.2.2Description of Manufacturing Process and Process Controls 生產(chǎn)工藝和工藝控制描述生產(chǎn)工藝和工藝控制描述 主要包括：主要包括： 工藝介紹：生產(chǎn)歷史，生產(chǎn)規(guī)模，批量，混批批量，工藝介紹：生產(chǎn)歷史，生產(chǎn)規(guī)模，批量，混批批量， 收率，規(guī)格，級(jí)別收

23、率，規(guī)格，級(jí)別 反應(yīng)方程式反應(yīng)方程式 工藝流程圖工藝流程圖 工藝中使用的溶劑工藝中使用的溶劑 詳細(xì)工藝描述詳細(xì)工藝描述 22DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.2.3Control of Materials物料控制物料控制 主要包括：主要包括： 原料名稱(chēng)原料名稱(chēng) 原料級(jí)別原料級(jí)別 原料供應(yīng)商原料供應(yīng)商 原料規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)原料規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 原料檢測(cè)方法原料檢測(cè)方法 關(guān)鍵原料清單關(guān)鍵原料清單 關(guān)鍵原料供應(yīng)商報(bào)告單關(guān)鍵原料供應(yīng)商報(bào)告單 原料復(fù)測(cè)期清單原料復(fù)測(cè)期清單3.2.S.2.4Controls of Critical Steps and Intermediates 關(guān)鍵工序，中間體控制關(guān)鍵工序，中間體控制

24、主要包括：主要包括： 中間體規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)中間體規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 中間體檢測(cè)方法中間體檢測(cè)方法 中間控制規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)中間控制規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) 中間控制檢測(cè)方法中間控制檢測(cè)方法23DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.2.5Process Validation and/or Evaluation 工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證 不必附在不必附在DMF中，在中，在FDA現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)時(shí)要準(zhǔn)備好?，F(xiàn)場(chǎng)審計(jì)時(shí)要準(zhǔn)備好。 3.2.S.2.6Manufacturing Process Development 工藝研發(fā)報(bào)告工藝研發(fā)報(bào)告 要求：包括從小試，中試到大生產(chǎn)的所有試驗(yàn)記錄，要求：包括從小試，中試到大生產(chǎn)的所有試驗(yàn)記錄， 工藝沿革歷史，關(guān)鍵工藝工藝沿

25、革歷史，關(guān)鍵工藝 參數(shù)的確定，質(zhì)量參數(shù)的確定，質(zhì)量 規(guī)格和方法的確立等內(nèi)容。規(guī)格和方法的確立等內(nèi)容。24DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.3Characterization結(jié)構(gòu)確認(rèn)的信息結(jié)構(gòu)確認(rèn)的信息3.2.S.3.1Elucidation of Structure and Other Characteristics （結(jié)構(gòu)和其它性質(zhì)的說(shuō)明）（結(jié)構(gòu)和其它性質(zhì)的說(shuō)明）主要包括：主要包括：目的，介紹目的，介紹產(chǎn)品代號(hào)，工藝規(guī)程號(hào)產(chǎn)品代號(hào)，工藝規(guī)程號(hào)基本結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)基本結(jié)構(gòu)，理化性質(zhì)樣品，標(biāo)準(zhǔn)品號(hào)，來(lái)源樣品，標(biāo)準(zhǔn)品號(hào)，來(lái)源結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)（ IR，UV，MS，NMR等）等）儀器，檢測(cè)條件儀

26、器，檢測(cè)條件 結(jié)論結(jié)論 25DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.3.2Impurities雜質(zhì)雜質(zhì)主要包括：主要包括：雜質(zhì)研究工作雜質(zhì)研究工作 開(kāi)發(fā)雜質(zhì)研究檢測(cè)方法開(kāi)發(fā)雜質(zhì)研究檢測(cè)方法 與發(fā)明商的制劑對(duì)比與發(fā)明商的制劑對(duì)比 與與USP或其他官方承認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)比或其他官方承認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)比 降解研究降解研究 雜質(zhì)追蹤雜質(zhì)追蹤 雜質(zhì)的分離，鑒別，合成雜質(zhì)的分離，鑒別，合成 雜質(zhì)研究總結(jié)報(bào)告雜質(zhì)研究總結(jié)報(bào)告 產(chǎn)品，工藝，檢測(cè)方法號(hào)產(chǎn)品，工藝，檢測(cè)方法號(hào) 目的，介紹目的，介紹 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn) 檢測(cè)方法檢測(cè)方法 工藝雜質(zhì)工藝雜質(zhì) 降解研究結(jié)果降解研究結(jié)果 穩(wěn)定性試驗(yàn)雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果穩(wěn)定性試驗(yàn)雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果 26

27、DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.4 Control of the Substance 成品控制成品控制3.2.S.4.1 Specification標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2 Analytical Procedures分析方法分析方法主要包括：主要包括： 產(chǎn)品代碼，級(jí)別產(chǎn)品代碼，級(jí)別 分子式，分子量，化學(xué)名等基本性質(zhì)分子式，分子量，化學(xué)名等基本性質(zhì) 儀器，色譜條件，系統(tǒng)適用性，進(jìn)樣順序、數(shù)量，計(jì)算，圖譜儀器，色譜條件，系統(tǒng)適用性，進(jìn)樣順序、數(shù)量，計(jì)算，圖譜 溶液配制溶液配制 儲(chǔ)存期，儲(chǔ)存條件等儲(chǔ)存期，儲(chǔ)存條件等27DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.4.3Validation of Analy

28、tical Procedures分析方法驗(yàn)證分析方法驗(yàn)證 主要包括：主要包括： 檢測(cè)分析方法驗(yàn)證檢測(cè)分析方法驗(yàn)證SOP 分析方法驗(yàn)證方案分析方法驗(yàn)證方案 分析方法驗(yàn)證報(bào)告分析方法驗(yàn)證報(bào)告28DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.4.4Batch Analysis 批分析批分析 分析至少三個(gè)批號(hào)的成品檢測(cè)結(jié)果分析至少三個(gè)批號(hào)的成品檢測(cè)結(jié)果 3.2.S.4.5Justification of Specification成品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定說(shuō)明成品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定說(shuō)明主要闡述設(shè)定成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法的法規(guī)依據(jù)或可以被官方接受的其他依據(jù)。主要闡述設(shè)定成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢測(cè)方法的法規(guī)依據(jù)或可以被官方接受的其他依據(jù)。雜

29、質(zhì)及溶劑殘留等項(xiàng)目的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定應(yīng)有驗(yàn)證報(bào)告及數(shù)據(jù)的支持。雜質(zhì)及溶劑殘留等項(xiàng)目的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定應(yīng)有驗(yàn)證報(bào)告及數(shù)據(jù)的支持。 29DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.5 Reference Standards or Materials 標(biāo)準(zhǔn)品或物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品或物質(zhì) 主要包括：主要包括：代碼，工藝，檢測(cè)方法代碼，工藝，檢測(cè)方法目的，介紹目的，介紹參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源，批號(hào)，制備過(guò)程內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源，批號(hào)，制備過(guò)程結(jié)構(gòu)確認(rèn)結(jié)構(gòu)確認(rèn)含量確認(rèn)方法，結(jié)果含量確認(rèn)方法，結(jié)果結(jié)論（含量，使用及儲(chǔ)存要求）結(jié)論（含量，使用及儲(chǔ)存要求）附件（批記錄，報(bào)告單，圖譜，標(biāo)簽）附件（批記錄，報(bào)告單，圖譜，標(biāo)簽） 30DMF文件文

30、件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.6 Container Closure System 包裝系統(tǒng)包裝系統(tǒng)主要包括：主要包括：Description of packaging material 包裝材料描述包裝材料描述 Specification of packing material 包裝材料規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)包裝材料規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) Suitability of packaging material 包裝材料適應(yīng)性包裝材料適應(yīng)性 Product labels 產(chǎn)品標(biāo)簽產(chǎn)品標(biāo)簽31DMF文件文件內(nèi)內(nèi)容容3.2.S.7Stability Tests 穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)3.2.S.7.1 Stability Summary

31、and Conclusions 穩(wěn)定性試驗(yàn)概述和結(jié)論穩(wěn)定性試驗(yàn)概述和結(jié)論3.2.S.7.2 Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitment 批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案和穩(wěn)定性承諾批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性試驗(yàn)方案和穩(wěn)定性承諾3.2.S.7.3 Stability Data 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)32QbD（quality by design）簡(jiǎn)簡(jiǎn)介介 Definition “A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphas

32、izes product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management.” “在充分的科學(xué)依據(jù)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基礎(chǔ)之上的，預(yù)先定義好目標(biāo)并強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)方法?！?美國(guó)美國(guó)FDAFDA為面向?yàn)槊嫦?121世紀(jì)之醫(yī)藥世紀(jì)之醫(yī)藥cGMPscGMPs，于，于20042004年首次提出年首次提出QbDQbDICHICH于于20052005年出版的年出版的Q8, Q9, 2008Q8, Q9, 2008年出版的年出版的 Q10

33、Q10中也有相關(guān)條中也有相關(guān)條款款美國(guó)美國(guó)FDA FDA 希望到希望到20132013年年1 1月，所有月，所有ANDAANDA生產(chǎn)企業(yè)都能采用生產(chǎn)企業(yè)都能采用QbDQbD333435QTPP36 臨床預(yù)期用途 給藥途徑、劑型（釋藥系統(tǒng)）、容器密封系統(tǒng) 藥品質(zhì)量屬性 外觀、標(biāo)識(shí)、強(qiáng)度、含量、均勻度、純度/雜質(zhì)、穩(wěn)定性以及其它 活性成分的釋放和特性對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響（安全性和有效性） 溶解和擴(kuò)散特性 藥學(xué)等效和生物等效 參考上市藥品的分析（批準(zhǔn)基礎(chǔ)概要） 臨床使用、藥動(dòng)學(xué)、藥物釋放、物理化學(xué)特征 產(chǎn)品標(biāo)簽/管理CQA 藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，是指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、

34、范圍或分布，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量 即看其是否對(duì)藥物的安全性和有效性產(chǎn)生重要影響 藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，是指可以受制造或生產(chǎn)工藝影響的藥品質(zhì)量屬性例如，鑒別和劑型影響藥物安全性和有效性，但受工藝影響較小，判定為非CQA。而粒徑、包封率等既影響藥物安全有效性，又受工藝條件影響較大，判定為CQA。37381. 確定所有可能對(duì)藥品CQA產(chǎn)生影響的主藥和輔料2. 采用risk management方法來(lái)確定高風(fēng)險(xiǎn)主藥和輔料3. 確定研究這些屬性的水平或范圍4. 采用DoE來(lái)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方法5. 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究6. 分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，確定這些屬性合適的范圍（設(shè)計(jì)空間design space）處處方方優(yōu)優(yōu)化的步化的步驟驟

35、39 關(guān)鍵物料屬性（Critical Material Attribute，CMA) 指某種物料（主藥、輔料）的物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，以保證主藥、輔料以及其它工藝材料達(dá)到預(yù)期質(zhì)量 關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameter，CPP) 是指該工藝參數(shù)的變異會(huì)對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生影響，從而需要監(jiān)測(cè)或控制以確保該工藝生產(chǎn)出預(yù)期的質(zhì)量關(guān)鍵關(guān)鍵物料物料屬屬性和性和關(guān)鍵關(guān)鍵工工藝參數(shù)藝參數(shù)CMACMA、CPP CPP and CQAand CQA之間的關(guān)系之間的關(guān)系 40藥品生產(chǎn)操作單元CMACMACQACQA輸入物料輸入物料輸出產(chǎn)品輸出

36、產(chǎn)品CPPCPP如果一種輸出物料成為另一操作單元的輸入物料時(shí)，它輸出時(shí)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性就可能變成輸入時(shí)的關(guān)鍵物料屬性411. 確定所有可能影響生產(chǎn)工藝的工藝參數(shù)和物料屬性2. 利用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法確定高風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)和/或?qū)傩?. 確定這些高風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)和屬性的水平和范圍4. 采用合適的DOE來(lái)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案5. 開(kāi)展實(shí)驗(yàn)研究6. 分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，確定哪些工藝參數(shù)或物料屬性是關(guān)鍵的7. 當(dāng)一個(gè)工藝參數(shù)或物料屬性發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化就能導(dǎo)致無(wú)法滿足預(yù)期的關(guān)鍵質(zhì)量屬性時(shí)，該工藝參數(shù)或物料屬性就是至關(guān)重要的8. 對(duì)于關(guān)鍵參數(shù)或?qū)傩?，?yīng)限定可接受的范圍（設(shè)計(jì)空間）。而對(duì)于非關(guān)鍵參數(shù)或?qū)傩?，則可接受范圍就是研究范圍42設(shè)計(jì)空間

37、設(shè)計(jì)空間 (ICH Q8) 定義：與保證質(zhì)量相關(guān)的輸入變量（如物料屬性）和工藝參數(shù)的多種組合及其相互作用 在設(shè)計(jì)空間范圍內(nèi)的操作不作為變更（在日常的監(jiān)管中不再進(jìn)行審批）。在設(shè)計(jì)空間范圍之外進(jìn)行的操作都算作變更，一般需由監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行審批 設(shè)計(jì)空間是由申請(qǐng)人提出，并提交給監(jiān)管部門(mén)進(jìn)行評(píng)估和審批43實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(Design of Experiments ,DOE) 是指結(jié)構(gòu)化、有組織的方法來(lái)確定因素對(duì)過(guò)程的影響和過(guò)程對(duì)該因素反應(yīng)之間的關(guān)系 DOE的應(yīng)用 初始處方和工藝的設(shè)計(jì)范圍初始處方和工藝的設(shè)計(jì)范圍 優(yōu)化產(chǎn)品或工藝優(yōu)化產(chǎn)品或工藝 確定設(shè)計(jì)空間，包括多元關(guān)系確定設(shè)計(jì)空間，包括多元關(guān)系44實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法(1) (1) 選擇實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（如全因子，d-最優(yōu)化等） (2) (2) 進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)