固體制劑藥用輔料的應用技術

1、口服固體制劑藥用輔料的應用技術前言：藥用輔料包括各種賦形劑與附加劑，是藥物制劑的重要組成成分。藥物制劑為醫(yī)療給藥時藥物存在的“狀態(tài)”即“劑型”的總稱。它已將原料藥與輔料配伍，經過制劑技術處理是可以直接施用于病人的一類醫(yī)藥產品。向機體施用藥物，無論哪種途徑和方法都需采用與之相適應的藥物劑型，輔料可以賦予藥物劑型必要的物理或物理化學、生物學性質以適應醫(yī)療應用和確保治療效果。劑型即藥物與輔料組成的復雜的物理化學系統(tǒng)。給藥部位和方法以及產品質量的優(yōu)劣，對藥物作用的出現、強度、速度和持續(xù)時間有很大影響。劑型中活性藥物是實質性主體部分，決定著作用的整個方向。輔料則保證藥物以一定的程序選擇性地運送到組織部位

2、，防止藥物從主體釋出前失活，并使藥物在體內按一定的速度和時間、在一定的部位釋放。所有這些因素，與適當的給藥方案相結合，能確保在相應的組織和體液中有一定的藥物濃度并得到預期的療效。因此由適宜的輔料組成的劑型對藥物的實際應用和療效的發(fā)揮，有著積極的關鍵性的作用。為適應醫(yī)療事業(yè)不斷發(fā)展的需要，制劑生產一直隨著劑型、輔料與工藝的發(fā)展而發(fā)展。特別是近年來新型輔料的開發(fā)及大量應用，大大推動了劑型改進與新劑型新品種的創(chuàng)新工作。據不完全統(tǒng)計，國內外制劑研究和生產中實際使用的輔料近一千種，說明輔料的研發(fā)與應用已成為現代制劑生產中重要的一環(huán)。要使藥物具有生物有效性、穩(wěn)定性、安全性和多種人群使用的順應性，適合醫(yī)療要

3、求等均離不開輔料、生產工藝和先進設備。而藥用輔料是藥劑發(fā)展的必要基礎。國外藥物制劑的迅猛發(fā)展離不開輔料的開發(fā)及合理應用。因此，一個優(yōu)良輔料的開發(fā)及應用其意義超過一種新藥品種的開發(fā)。因為一種新輔料的合理應用可相應一大類劑型、一大批制劑新產品，并可使一批產品質量達到與國際產品接軌，其帶來的經濟及社會效益無法估計。在當今新藥的開發(fā)相對放緩，人們不斷開發(fā)老藥新用途的前提下，藥物研發(fā)已進入制劑時代，而藥物釋放技術 (Drug Delivery System, DDS)正是這一時代的主旋律。1 國內外口服藥用輔料開發(fā)及應用現狀世界藥用輔料隨著高分子材料的發(fā)展，制劑劑型層出不窮，制劑工藝、設備不斷改進，藥用

4、輔料也隨之迅速發(fā)展。目前應用于各種劑型包括緩控釋制劑、微囊、微球、包含物等的材料，薄膜包衣材料，藥物載體材料，固體分散載體材料，表面活性劑，速釋制劑材料，凝膠材料，增型劑，透皮吸收材料，粘膜制劑材料等輔料幾十類型上千品種。特別是發(fā)達國家研究和開發(fā)新輔料的專門機構應運而生，開發(fā)出具有各種不同性能的新型材料。國外藥用輔料有聚乙二醇系列、聚羧乙烯系列、聚乙烯吡啶烷酮系列、聚氧乙烯烷基醚系列，聚丙烯酸樹脂系列，聚丙交酯系列、聚氧乙烯烷酸酯系列等高分子聚合物輔料；黃原膠，環(huán)糊精，普魯藍等生物合成多糖類輔料；預膠化淀粉，羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉，纖維素系列等半合成輔料；海藻酸、紅藻酸、卡拉膠等植物提取

5、輔料；以及甲殼素，甲殼糖等動物提取輔料等。輔料品種急劇增加，例如口服藥劑輔料已達1000種以上（不含規(guī)格與型號）。據不完全統(tǒng)計近10余年來開發(fā)的新輔料已達300多種，而且品種多，型號多，規(guī)格全。如丙烯酸樹脂有數十個不同規(guī)格型號的產品，聚乙二醇有33個不同規(guī)格的產品，可完全適應開發(fā)新劑型新制劑的需要，有力地推動了制藥工業(yè)的發(fā)展。制藥工業(yè)先進的國家特別注重新輔料的應用研究，緊密結合生產實際，為研制制劑新劑型、新品種服務，為提高產品質量服務。主要內容包括：（）研究新輔料的理化性質及其如何適用于制劑的開發(fā)和生產。（）結合口服生產設備及制劑工藝研究輔料與藥物的配伍特性，得到最佳輔料配方。（）進行輔料間的

6、配伍研究，結合各國生產實際，設計最佳復合輔料，如微晶纖維素與乳糖配合、微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉配合等。發(fā)達國家藥用輔料發(fā)展趨勢是生產專業(yè)化，品種系列化，應用科學化，并由跨國公司全方位地進行推廣。目前國內已有幾十家國外公司駐有辦事機構，對國內制劑廠進行推廣與交流，這為國內制劑提供了新型輔料，使國外已注冊上市而國內尚未生產的藥用材料逐步應用于中國醫(yī)藥企業(yè)的制劑，改善了目前國內輔料品種大量缺乏的局面，推動了國內制藥工業(yè)的進一步發(fā)展。我國藥劑輔料的應用具有悠久歷史，早在公元前1766年就以水為溶劑創(chuàng)造了世界最早的藥物制劑湯劑，開始了用動物膠，蜂蜜，淀粉，醋，植物油，動物油為藥劑輔料。1980年口服固

7、體輔料開始應用，包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、硬脂酸鎂等。由于輔料品種較少，使制劑存在以下問題：1.質量差（外觀，硬度，崩解度，溶出度，生物利用度以及療效欠佳）。2.限制了固體制劑的新劑型新品種的開發(fā)。3.傳統(tǒng)輔料本身規(guī)格不全，質量不穩(wěn)定（如細度，純度，重金屬等指標）。因此，80年代后在國家醫(yī)藥管理局領導和支持下由全國科研單位，大專院校，生產企業(yè)合力試制藥用輔料，應用及推廣新輔料。上海醫(yī)藥工業(yè)研究院首先研制了大量口服固體藥用輔料，微晶纖維素、硫酸鈣、苯二甲酸醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、直接壓片混合材料、丙烯酸樹脂系列五個產品、聚醚F68等；上海葡萄糖廠生產了玉米盶，羧甲基淀粉鈉；又有沈陽藥學院

8、開發(fā)了預膠化淀粉，泊洛沙姆系列產品；金華制藥廠開發(fā)生產了蔗糖脂肪酸酯，還有低取代纖維素，乙基纖維素，卡伯波，海藻酸鈉，環(huán)糊精，十六烷醇，十八烷醇，食用鋁色淀，二氧化鈦，甜菊甙等，共有數十種新型輔料上市。特別是薄膜包衣材料的預混劑（上海醫(yī)藥工業(yè)研究院浦力膜制劑輔料科技公司，愛力易公司等）的出現促使薄膜包衣技術運用，各種口服固體制劑產品改善了因糖衣質量問題產生的粘連、發(fā)霉、片重大、大量應用滑石粉，質量下降等造成比例很大的退貨現象。由于薄膜包衣技術大量推廣對新品種、新工藝、新劑型產生較大促進作用，產生了巨大經濟及社會效益。但是，如何將新輔料的應用研究緊密結合實際生產，為研制制劑新劑型新品種服務，為提

9、高產品質量服務，已成為藥用輔料發(fā)展的重要方向。藥用輔料發(fā)展趨勢是“生產專業(yè)化”，“品種系列化”，“應用科學化”。這是研究開發(fā)新輔料的重要意義所在。2 口服固體制劑中藥用輔料的選擇根據固體制劑中應用輔料的不同功能大致可分為填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、增壓劑、泡騰劑、表活劑、成膜劑、調色劑、矯味劑、防腐劑、分散劑、芳香劑等。要制成所需的固體制劑，須合理的選擇藥用輔料，這就需要從以下幾個方面綜合考慮：2.1 必須要了解藥用輔料的性能、功能、質量規(guī)格、穩(wěn)定性、配伍禁忌等及其具有的應用內容。如輔料的吸濕性，對藥物的相容性，流動性，溶解性，粘度等。2.2 必須要了解藥物的本身性質（物理化學、生

10、物學等性質）。如藥物的多晶型，對熱、濕、光、pH的敏感性，溶解性，體內外穩(wěn)定性的等。2.3 根據制劑研發(fā)的工藝來選擇藥用輔料 這些制劑工藝主要有直接壓片，濕法制粒，干壓工藝，流化床制粒、包衣，噴霧制粒等。不同的生產工藝就需要選擇合適的輔料。2.4 藥物的劑量 一般分為高劑量和低劑量。對于高劑量來說，如一些中藥片，通常存在的問題是藥物的高劑量和必需的輔料所引起的制成的片子太大，不符合要求，這就要選擇優(yōu)越的輔料來減少輔料的用量。而對于低劑量來說，微量藥物在制劑中的均勻性是最大的問題。據報道，德國JRS的新產品PROSOLV能較好的解決此問題。PROSOLV是將微晶纖維素和膠體二氧化硅相結合生成的一

11、種新型的高功能性輔料的專利技術，可提供良好的流動性、可壓性及藥物分散性，可生產具有良好的含量均一性的小片劑。此產品已獲得了FDA、歐盟及日本藥審部門的批準。2.5 給藥的劑型 如片劑，膠囊，顆粒劑，散劑，微丸，滴丸等。2.6 藥物的釋藥特征性 如速釋、緩釋、控釋（定時、定位）等。根據以上的要求，然后綜合考慮選擇合理的輔料、處方工藝等方案。但對輔料性能的了解及應用開發(fā)的思考是首要條件。如乳糖（lactose），一般作為片劑和膠囊的填充劑，其實還有很多別的用途。乳糖有三種形式：-無水化物,-單水化物（也稱乳糖），-無水化物（也稱乳糖）。BP乳糖為-單水化物，NF指無水化物兩種形式。商品乳糖主要是-

12、單水化物。噴霧干燥乳糖含有部分非晶體物質。乳糖較式稍甜和易溶,且只有無水型。吸濕性：室溫時單水乳糖略微受空氣濕度的影響。而無水乳糖在相對濕度70%時可變?yōu)閱嗡樘?。無水乳糖含水約1%，0.1%-0.2%的吸附水，而單水乳糖約含5%結晶水，0.1%的吸附水，在80下干燥只能除去吸附水。其應用有：2.6.1 固體制劑：作為填充劑和賦型劑，可壓性良好，可應用較細顆粒進行濕法制粒。2.6.2 用作吸附劑，使難溶性藥物吸附于乳糖，使其溶于溶劑，增加藥物的溶出度和生物利用度。2.6.3 可將乳糖著色成著色細粉，然后壓片，能使片劑色澤穩(wěn)定。2.6.4 應用無水乳糖采取干壓工藝。2.6.5 薄膜包衣。2.6.

13、6 凍干產品。HPMC也有多種規(guī)格及粘度，其應用功能截然不同。低粘度（5cps，15cps，50cps）HPMC可作為薄膜包衣的成膜劑和片劑的粘合劑，用量分別為2-10%和2-5%。高粘度（4000cps、15000cps等）HPMC可作為緩釋材料，用于阻滯水溶性藥物的釋放；用作滴眼劑和人工淚液的增稠劑，用量為0.45-1.0%；膠體保護劑，防止聚結粒子和膠凝物的產生；用作凝膠和軟膏的乳化劑；懸浮劑和穩(wěn)定劑；塑料繃帶中膠粘劑。由于不同藥物品種，制備各種劑型，可選擇各種型號，及不同溶劑配成不同濃度，可將輔料的用途不斷創(chuàng)新，充分利用其性能，以提高制劑的質量。3 藥劑新輔料在新藥制劑上的應用開發(fā)新材

14、料的目的是應用，應用是輔料發(fā)展的核心，開發(fā)一個新輔料之后更多的是要進行應用技術方面的研究，促進輔料與工藝及設備發(fā)展的相互推動。因此，在應用具體品種時還需進行材料的性能與多種藥物的配伍，輔料配方與工藝及設備的研究等應用研究。對工藝的應用研究可促進多種新劑型開發(fā)，特別是DDS類制劑的開發(fā)。3.1 藥用輔料與緩控釋制劑近年來高分子材料的發(fā)展，促進了緩控釋制劑的制備技術和新品種的開發(fā)?？诜徔蒯屩苿┯惺畮追N不同類型的緩釋劑型，如骨架型、包衣型、緩釋小丸、膠囊、多層緩釋片及藥樹脂緩釋等。3.1.1骨架型緩釋制劑（特別是片劑）多數可用常規(guī)的生產設備和工藝制備，機械化程度高，成本低，質量穩(wěn)定。3.1.1.1

15、 不溶性骨架緩釋片 制備水不溶性骨架緩釋片工藝方法極多。常用材料有乙基纖維素、聚乙烯類、丙烯酸樹脂類、乙烯醋酸乙烯共聚物等。由于難溶性藥物從骨架內釋出的速率太慢，因而水溶性藥物較適合此種骨架緩釋片。如低粘度級別的乙基纖維素與吲哚美辛、茶堿，在與少量潤滑劑干混后可直接壓片。3.1.1.2 溶蝕性骨架緩釋片 此種片劑以惰性的脂肪及蠟類基質為骨架材料與藥物制成片劑，藥物的釋放是借脂肪或蠟質的逐漸溶蝕，pH值，消化酶對脂肪酸酯的水解速度有一定影響。常用材料有：蜂蠟、氫化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕櫚蠟、甘油硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的致孔劑有微晶纖維素、PVP、PEG1500、PE

16、G4000、PEG6000和水溶性表面活性劑等。制備工藝方法應用凝結法和水分散法。3.1.1.3 親水凝膠骨架緩釋片 此種緩釋片以親水性高分子聚合物為骨架材料，其制備方法較為簡單。將藥物，骨架材料和適量的輔料混合均勻制粒，壓制成片劑即可。所制成的緩釋片口服后在胃腸道消化液中膨脹形成凝膠，使釋藥時間延長，此種類型藥物釋放受胃腸道的生理因素，pH值及蠕動速度影響較小。親水凝膠骨架材料可分為四類：纖維素衍生物、非纖維素多糖類、天然膠類和乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物等。3.1.1.4 胃內滯留片 該技術使片劑滯留于胃中延長藥物釋放時間，改善藥物吸收，利于提高生物利用度劑。其具有骨架釋藥特性，可視為特殊的

17、骨架片。其片劑系由藥物及親水性膠體及其它輔助材料所制得的口服片劑，屬于流體動力學平衡的一種制劑，又稱胃漂浮片。胃內滯留片具有以下特點：3.1.1.4.1 片劑接觸胃液后于體溫下在表面水化形成凝膠屏障膜并膨脹保持原有片劑形狀；3.1.1.4.2 片劑的組成利于在胃內滯留；3.1.1.4.3 主藥的性質、用量、賦形劑的選擇都能符合胃內滯留片要求的體內外釋藥特性，能緩慢溶解擴散，在胃內維持較長時間，一般能達56小時；3.1.1.4.4 藥物活性強，劑量范圍?。?.1.1.4.5 藥物在酸性條件下穩(wěn)定且易于在酸性條件下溶解吸收的藥物，如諾氟沙星，地爾硫卓等；3.1.1.4.6 胃酸分泌抑制劑，如雷尼替

18、丁等；3.1.1.4.7 胃部治療藥物，如某些藥物通過抑制胃粘膜的幽門螺桿菌而發(fā)揮治療胃腸炎的作用，如呋喃唑酮；3.1.1.4.8 在胃腸道持續(xù)吸收，如在小腸上部吸收最佳的B2等；3.1.1.4.9 半衰期短，其他緩釋方法還不能滿足該要求的藥物?？蓱玫牟牧嫌辛u丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉等，也有用PVP與PVA聯合，或HPMC、PVP與PVA聯用，還可加蠟類溶蝕型輕質材料。例如地西泮胃內漂浮控釋片，處方為：原料15克，乳糖65克，甘露醇24克，CMC105克，HPMC55克，PVP15克，MC76.6克，單硬脂酸甘油酯29.4克，滑石粉8克，硬脂酸鎂5克，粉末直接

19、壓片。3.1.1.5 生物粘附片,粘膜粘附給藥的幾個特點：A定位給藥（可以局部給藥，也可有全身作用）；B避免肝臟首過效應；C增加藥物吸收；D提高藥物在胃腸道中的滯留時間；E保護活性藥物不受消化液影響。3.1.2 包衣緩釋制劑包衣緩釋制劑系選用一種或多種包衣材料對顆粒劑、小丸、片劑等包衣，控制藥物擴散和溶出以延緩藥物的釋放。根據不同材料及藥物性質可以采用不同的處方和工藝。3.1.2.1 微孔膜包衣緩釋制劑3.1.2.2 腸溶包衣緩釋制劑3.1.2.3 緩釋膠囊3.1.2.4 小丸脈沖釋藥系統(tǒng)時辰藥理學研究表明，心血管疾病、哮喘、胃酸分泌、關節(jié)炎、偏頭痛等疾病都有晝夜節(jié)律性，如高血壓、哮喘、心肌梗

20、死等多在凌晨發(fā)作。傳統(tǒng)的普通制劑控釋制劑都不能在最危險的時候有效防治這類疾病。為提高藥物療效、降低毒副作用和減少藥源性性疾病，藥學工作者開發(fā)出一種口服擇時給藥系統(tǒng)，根據時辰藥理學和時辰藥物動力學原理，定時釋放有效劑量藥物。其表現為服用后一段時間內不釋藥，之后迅速或緩慢釋藥。該系統(tǒng)采用包衣、溶出和突發(fā)釋放機理相結合的口服定時釋放包衣藥物。小丸包衣提供了兩種調節(jié)釋藥時間的方法。A將水溶性聚合物與不溶性、水可滲透的包衣材料混合作用。如纖維素衍生物，丙烯酸樹脂，Eudraget RL或Eudraget RS型。滲透阻滯材料如脂肪酸蠟和硬脂酸鎂的脂肪酸鹽。B調節(jié)釋藥的方法是在包衣材料中摻入降低包衣膜滲透

21、性的材料，含有溶脹劑的小丸通過降低水內流的速率，從而降低溶脹速率，延長和控制膜破裂時間。3.2 藥用輔料與速釋制劑近年來速釋制劑發(fā)展較快，不僅服用時不需用水，又有利于兒童及老年用藥且具起效快，生物利用度高等特點，尤其在美國及日本市場取得迅速發(fā)展。國外應用冷凍干燥法等制備速溶制劑，但由于國內可溶性輔料及設備發(fā)展不夠迅速，因此選擇性地利用現有材料及生產設備，可考慮以下幾種技術。3.2.1 微粒載體技術3.2.2 藥物預處理技術3.2.3 分散片技術3.2.4 凍干法制備口內速溶片70年代，英國Weyth公司展開了開拓型工作，確定了速溶片的處方組成及基本工藝。1981年后，謝勒公司參與開發(fā)了其商品名

22、為Zydis，不需用水送服即可快速溶于舌上的多孔凍干薄片。目前已有氯雷他定口內速溶片，葛蘭素威康公司的5HT3拮抗劑類止吐藥昂丹司瓊口內速溶片（Zofran ODT），默克公司的法莫替丁速溶片(Pepcidin Rapitab)，輝瑞公司的吡羅昔康速溶片(Feldene Fast)，楊森公司的洛哌丁胺速溶片(Imodium Lingual)等。還計劃開發(fā)陽痿治療藥西地那非Zydis口內速溶片及阿撲嗎啡凍干速溶片。 輔料應用： 聚合物 多糖 防塌陷劑絮凝 滲透促進劑pH調節(jié)劑 芳香劑與甜味劑 3.3 藥用輔料與中藥制劑現代化我國進入WTO后中成藥及天然藥物制劑將再創(chuàng)輝煌。為使中藥及天然藥物參與國

23、際醫(yī)藥發(fā)展的競爭，新的輔料在中藥中合理應用，開發(fā)出符合國內外市場要求的中藥新制劑新品種起到一定的推進作用。中藥制劑均存在著一定的傳統(tǒng)制劑的缺點，如劑量大、外觀差、見效慢、療效有時不顯著等。近年來經過制藥工作者努力，除注射劑外已逐步開發(fā)出療效好、劑量小、口服方便的新劑型和新品種。如微丸，滴丸，薄膜包衣片，無糖顆粒劑，分散劑，速釋劑，凝膠型敷劑等。如中藥片劑已從糖衣片逐步改成薄膜衣片，為此，對片芯重量的提高，進行了研究，并在開展中藥全浸膏片、中藥分散片、凍干速溶片的研究與產業(yè)化。目前，薄膜包衣技術的普及與應用均取得了較大的成績，并使制劑質量得到了提高。中藥顆粒劑是在湯劑和散劑基礎上發(fā)展起來的劑型，

24、由于保持了湯劑作用迅速的特點，且體積小，服用、存儲及運輸較方便，在年代曾以年遞增.的速度發(fā)展，可謂近幾年發(fā)展最快的中藥固體制劑。隨著高速攪拌制粒法、噴霧干燥制粒法、滾動凝聚制粒法等工藝的應用，中藥顆粒劑出現了無糖型、泡騰型、包衣型、吞服型等新類型。新輔料在中藥顆粒劑中的應用研究也越來越多。如復方芩柏顆粒的最佳比為浸膏粉：乳糖：；清喉消炎沖劑的輔料比則以環(huán)糊精：糊精：乳糖：為佳。顆粒中的矯味劑一般有甜菊糖、蛋白糖、木糖醇、高果糖、甜蜜素等。中藥軟膠囊劑的研究也已起步,軟膠囊原是適宜灌裝油性的液狀藥物。但在內容物配方中加硅膠或二氧化硅,可克服高含水量內容物對膠殼的影響,使軟膠囊保持穩(wěn)定。劑量小的藥物適宜將有效部位制備滴丸劑。其制備工藝簡單，系將固體或液體藥物與基質一起加熱熔化混勻后，滴入不相混溶的冷凝液中形成小丸。已有復方丹參滴丸、速效救心丸等大量生產。劑量小的中藥有效部位可制成口腔粘膜用膜劑，具有一定優(yōu)點。環(huán)糊精包合物已廣泛應用與中藥揮發(fā)油成分，可減少其副作用和刺激性，特別適用于有效成分不穩(wěn)定的中藥有效成分。固體