硝酸脂類藥物的作用注意事項(xiàng)不良反應(yīng)

1、.硝酸脂類藥物的作用、注意硝酸脂類藥物的作用、注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)事項(xiàng)、不良反應(yīng) 2022-3-13.2William MurrellWilliam Heberder2022-3-13.3單硝酸酯及特性 ISDN在肝代謝，通過顯著脫硝作用形成IS-2-MN,其余的ISDN脫硝轉(zhuǎn)變成IS-5-MN，兩種代謝物的比例為1 :3，后者是最終的活性化合物，雖其血管活性較前者低，即在同等血漿濃度下，IS-2-MN的降動(dòng)脈壓作用為IS-5-MN的2倍。但I(xiàn)S-5-MN的藥代動(dòng)力學(xué)較穩(wěn)定，血漿濃度較高，由于5位亞硝酸集團(tuán)阻礙肝臟硝酸酯酶作用，形成游離的亞硝酸酯離子速率較慢較少，而毒性較低；口服吸收完全，無明顯

2、首次肝代謝效應(yīng)（90%時(shí)，通過擴(kuò)張側(cè)支增加缺血區(qū)血流。n抑制血管平滑肌的增生與肥厚，延緩心室肥厚及心室腔擴(kuò)張，改善心室重構(gòu)。硝酸酯類藥物的藥理作用2022-3-13.8硝酸酯類的代表藥物硝酸甘油（Nitroglycerin， NTG）硝酸異山梨醇酯（消心痛）（Isosorbide Dinitrate，ISDN）單硝酸異山梨醇酯（Isosorbide-5-mononitrate,IS-5-MN）2022-3-13.9常用藥物特點(diǎn)常用藥物特點(diǎn)硝酸甘油硝酸甘油1）易吸收，生物利用度高（）易吸收，生物利用度高（80%）；肝臟首過效應(yīng)嚴(yán)重（）；肝臟首過效應(yīng)嚴(yán)重（10%）；）；2）起效快（）起效快（ 2-

3、3min起效，起效，5min達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)20-30min）；）；3）性質(zhì)不穩(wěn)定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯輸液器。）性質(zhì)不穩(wěn)定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯輸液器。4）靜滴起效快，代謝快，易于控制和調(diào)整，避免首過效應(yīng)，）靜滴起效快，代謝快，易于控制和調(diào)整，避免首過效應(yīng)，不可直接不可直接靜脈注射。靜脈注射。5）小劑量、間斷給藥，連續(xù)維持用藥易發(fā)生耐藥（）小劑量、間斷給藥，連續(xù)維持用藥易發(fā)生耐藥（6-8h間期間期/d）;6）長期用藥者不可驟停藥，應(yīng)緩慢停用，或停用靜脈前口服片劑。）長期用藥者不可驟停藥，應(yīng)緩慢停用，或停用靜脈前口服片劑。2022-3-13.10常用藥物特點(diǎn)

4、常用藥物特點(diǎn)硝酸異山梨酯（消心痛）硝酸異山梨酯（消心痛）1）口服吸收完全，肝臟首過效應(yīng)明顯，生物利用度約為）口服吸收完全，肝臟首過效應(yīng)明顯，生物利用度約為 20%-25%；舌下含服生物利用度約；舌下含服生物利用度約60%。2）平片口服）平片口服15-40min起效，作用持續(xù)起效，作用持續(xù)2-6小時(shí)；小時(shí)； 緩釋片約緩釋片約60min起效，作用可持續(xù)起效，作用可持續(xù)12h； 舌下含服，舌下含服，2-5min起效，起效，15min達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)達(dá)最大效應(yīng)，持續(xù)1-2h。3）代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，不能經(jīng)血液透析清除。）代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，不能經(jīng)血液透析清除。2022-3-13.11常用藥物特點(diǎn)常用藥物特

5、點(diǎn)單硝酸異山梨酯單硝酸異山梨酯1）口服胃腸道吸收完全，無肝臟首過清除效應(yīng)，利用度近乎）口服胃腸道吸收完全，無肝臟首過清除效應(yīng)，利用度近乎100%；2）無需肝臟代謝，直接發(fā)揮作用；）無需肝臟代謝，直接發(fā)揮作用； 主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。腎功能受損對(duì)本藥清除無影主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。腎功能受損對(duì)本藥清除無影 響，且由血液透析清除。響，且由血液透析清除。3）平片：）平片：30-60min起效，作用持續(xù)起效，作用持續(xù)3-6h； 緩釋片：緩釋片：60-90min起效，作用持續(xù)起效，作用持續(xù)12h，t1/2=4-5h。4）該藥無肝臟首過消除效應(yīng)，但靜脈滴注的起效、達(dá)峰及穩(wěn)態(tài)時(shí)間明）該藥無

6、肝臟首過消除效應(yīng)，但靜脈滴注的起效、達(dá)峰及穩(wěn)態(tài)時(shí)間明 顯延遲于口服；靜注可能造成血液動(dòng)力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后顯延遲于口服；靜注可能造成血液動(dòng)力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后 期藥物蓄積效應(yīng)。期藥物蓄積效應(yīng)。不宜使用靜脈劑型。不宜使用靜脈劑型。2022-3-13.12常用藥物及藥代動(dòng)力學(xué)常用藥物及藥代動(dòng)力學(xué)藥物名稱常用劑量(mg)起效時(shí)間(min)作用持續(xù)時(shí)間硝酸甘油（短效）硝酸甘油（短效） 舌下含服 噴劑 透皮貼片硝酸異山梨酯 舌下含服 口服平片 口服緩釋制劑5-單硝酸異山梨酯（長效） 口服平片 口服緩釋制劑0.3-0.6mg0.4mg5-10mg2.5-15mg 5-40mg, 2-3 次

7、/日 40-80mg, 1-2次/日10-20mg, 2次/日60-120mg, 1次/日或50-100 mg, 1次/日2-32-330-602-515-4060-9030-6060-90同上20-30 min20-30 min 8-12h1-2h4-6 h10-14 h3-6 h10-14 h同上2022-3-13.13Ca2+Ca2+硝酸酯類藥物作用機(jī)制硝酸酯類藥物作用機(jī)制硝酸酯片劑硝酸酯片劑NONONONOVSMC 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張代謝酶代謝酶2022-3-13.14應(yīng)用適應(yīng)證應(yīng)用適應(yīng)證n冠心病冠心病 -急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征 -慢性穩(wěn)定型心絞痛慢性穩(wěn)定型心絞痛 -無癥狀心肌缺血

8、無癥狀心肌缺血n心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭急性心力衰竭 -慢性心力衰竭慢性心力衰竭n高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓2022-3-13.15應(yīng)用適應(yīng)證應(yīng)用適應(yīng)證n冠心病冠心病 -急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征 -慢性穩(wěn)定型心絞痛 -無癥狀心肌缺血n心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭； -慢性心力衰竭n高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）包括）包括ST段抬高型段抬高型MI、非、非ST段抬高型段抬高型MI、不穩(wěn)定型心絞痛等；、不穩(wěn)定型心絞痛等；2）硝酸甘油：含服，每）硝酸甘油：含服，每5min一次，總量不超過一次，總量不超過1.5mg；靜滴，起始劑量；靜滴

9、，起始劑量5-10 g/min，每每3-5min以以5-10 g/min遞增劑量，一般不超過遞增劑量，一般不超過200 g/min。應(yīng)間斷用藥。應(yīng)間斷用藥。3）檢測(cè)血壓。盡可能加用改善預(yù)后的）檢測(cè)血壓。盡可能加用改善預(yù)后的 -受體阻滯劑和受體阻滯劑和/或或ACEI。當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限。當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時(shí)，應(yīng)首先停用硝酸酯，為制上述藥物合用的情況時(shí)，應(yīng)首先停用硝酸酯，為 -受體阻滯劑或受體阻滯劑或ACEI的使用提供空的使用提供空間。間。4）臨床試驗(yàn)：多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低）臨床試驗(yàn)：多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降

10、低35%；溶栓的基礎(chǔ)上加用硝酸酯，可進(jìn)一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療溶栓的基礎(chǔ)上加用硝酸酯，可進(jìn)一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療1000名患名患者可減少者可減少3-4個(gè)死亡。個(gè)死亡。2022-3-13.16應(yīng)用適應(yīng)證應(yīng)用適應(yīng)證n冠心病冠心病 -急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征 -慢性穩(wěn)定型心絞痛慢性穩(wěn)定型心絞痛 -無癥狀心肌缺血n心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭； -慢性心力衰竭n高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗缺血治療中，應(yīng)首選）慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗缺血治療中，應(yīng)首選 -受體阻滯劑。受體阻滯劑。 只有在其存禁忌證，或單藥療效欠佳時(shí)，可使用

11、硝酸酯及只有在其存禁忌證，或單藥療效欠佳時(shí)，可使用硝酸酯及/或或 鈣通道阻滯劑。鈣通道阻滯劑。臨床實(shí)踐中，通常采用聯(lián)合用藥進(jìn)行抗心絞臨床實(shí)踐中，通常采用聯(lián)合用藥進(jìn)行抗心絞 痛治療痛治療。2） -受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長補(bǔ)短。受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長補(bǔ)短。2022-3-13.17應(yīng)用適應(yīng)證應(yīng)用適應(yīng)證n冠心病冠心病 -急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征 -慢性穩(wěn)定型心絞痛慢性穩(wěn)定型心絞痛 -無癥狀心肌缺血無癥狀心肌缺血n心力衰竭心力衰竭 -急性心力衰竭； -慢性心力衰竭n高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）無癥狀心肌缺血臨床常見。研究表明，接近）無癥狀心肌缺血臨床常見

12、。研究表明，接近80%-100%的的 心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無癥狀性心肌缺血。心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無癥狀性心肌缺血。2） 聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用 -受體阻滯劑、硝酸酯和受體阻滯劑、硝酸酯和/或鈣通道阻滯劑等進(jìn)或鈣通道阻滯劑等進(jìn) 行長期抗缺血治療。行長期抗缺血治療。2022-3-13.18應(yīng)用適應(yīng)證應(yīng)用適應(yīng)證n冠心病冠心病 -急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征 -慢性穩(wěn)定型心絞痛慢性穩(wěn)定型心絞痛 -無癥狀心肌缺血無癥狀心肌缺血n心力衰竭心力衰竭 ：-急性心力衰竭； -慢性心力衰竭n高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）急性心力衰竭：機(jī)制：擴(kuò)張靜脈，減輕肺淤血；合并高血

13、壓、冠狀動(dòng)脈缺血）急性心力衰竭：機(jī)制：擴(kuò)張靜脈，減輕肺淤血；合并高血壓、冠狀動(dòng)脈缺血 和重度二尖瓣關(guān)閉不全者更適宜；常以硝酸甘油和重度二尖瓣關(guān)閉不全者更適宜；常以硝酸甘油10-20g/min作為起始劑量，作為起始劑量， 最高可增至最高可增至200g/min 。2）慢性心力衰竭：）慢性心力衰竭：a. -受體阻滯劑、受體阻滯劑、ACEI或或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上， 對(duì)仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息對(duì)仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息 或活動(dòng)時(shí)的呼吸困難癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐量；或活動(dòng)時(shí)的呼吸困難癥狀

14、，改善運(yùn)動(dòng)耐量；b. 左心室射血分?jǐn)?shù)正常的舒張性左心室射血分?jǐn)?shù)正常的舒張性 心功能不全。心功能不全。2022-3-13.19應(yīng)用適應(yīng)證應(yīng)用適應(yīng)證n冠心病冠心病n心力衰竭心力衰竭n高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓1）尤其適用于冠狀動(dòng)脈缺血伴高血壓危象者；靜脈硝酸甘油亦常用）尤其適用于冠狀動(dòng)脈缺血伴高血壓危象者；靜脈硝酸甘油亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者。于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者。2）方法：硝酸甘油）方法：硝酸甘油5g/min開始，用藥過程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，開始，用藥過程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓，逐漸遞增劑量，上限

15、一般為逐漸遞增劑量，上限一般為100g/min，切忌使血壓急劇過度下降。，切忌使血壓急劇過度下降。2022-3-13.20禁忌癥禁忌癥1）對(duì)硝酸酯過敏；）對(duì)硝酸酯過敏；2）急性下壁合并右室心肌梗死；）急性下壁合并右室心肌梗死；3）收縮壓）收縮壓90mmHg的嚴(yán)重低血壓狀態(tài)；的嚴(yán)重低血壓狀態(tài)；4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；5）重度主動(dòng)脈瓣和二尖瓣狹窄；）重度主動(dòng)脈瓣和二尖瓣狹窄；6）心臟壓塞或縮窄性心包炎；）心臟壓塞或縮窄性心包炎；7）已使用磷酸二酯酶抑制劑者）已使用磷酸二酯酶抑制劑者（如西地那非，可致血壓急劇下降）；（如西地那非，

16、可致血壓急劇下降）；8）顱內(nèi)壓增高者。）顱內(nèi)壓增高者。2022-3-13.21下列情況亦應(yīng)慎用：下列情況亦應(yīng)慎用：1）循環(huán)低灌注狀態(tài)）循環(huán)低灌注狀態(tài)2）心室率）心室率110次次/分；分；3）青光眼；）青光眼；4）肺心病合并動(dòng)脈低氧血癥；）肺心病合并動(dòng)脈低氧血癥；5）重度貧血。）重度貧血。2022-3-13.22硝酸酯類藥物的代謝硝酸酯進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞，在膜上或膜附近脫氮后形成NO。激活血管平滑肌上的鳥苷酸環(huán)化酶催化細(xì)胞內(nèi)三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)磷酸腺苷促使鈣離子進(jìn)入肌漿網(wǎng)和細(xì)胞外，造成血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張2022-3-13.23硝酸酯類藥物適應(yīng)癥n心肌缺血綜合征：各種類型的穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動(dòng)

17、脈痙攣、無痛性心肌缺血、急性心肌梗塞；n控制血壓：高血壓急癥，手術(shù)期高血壓、老年收縮期高血壓；n肺動(dòng)脈高壓；n與洋地黃和（或）利尿劑合用治療慢性心力衰竭;2022-3-13.24硝酸酯在心肌缺血治療中的作用機(jī)制平滑肌細(xì)胞舒張擴(kuò)張血管平滑肌細(xì)胞舒張擴(kuò)張血管降低前負(fù)荷降低前負(fù)荷降低后負(fù)荷降低后負(fù)荷降低血管阻力降低血管阻力冠脈痙攣冠脈痙攣抑制心臟輸出阻力抑制心臟輸出阻力t tPCP / PAPPCP / PAP心室舒張末壓心室舒張末壓舒張張力舒張張力冠脈血流冠脈血流心輸出量心輸出量靜脈靜脈擴(kuò)張靜脈擴(kuò)張靜脈 容量血管容量血管小動(dòng)脈小動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈最佳最佳O O2 2平衡平

18、衡O O2 2 消耗消耗O O2 2 供供PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressurePCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure2022-3-13.25n 減少靜脈回流，降低心臟前后負(fù)荷，減輕肺淤血減少靜脈回流，降低心臟前后負(fù)荷，減輕肺淤血；n 大劑量時(shí)可以降低動(dòng)脈阻力，增加心排量，治療大劑量時(shí)可以降低動(dòng)脈阻力，增加心排量，治療心力衰竭時(shí)硝酸酯類藥物的劑量需要較大。心力衰竭時(shí)硝酸酯類藥物的劑量需要較大。 硝酸酯在心

19、衰治療中的作用機(jī)制2022-3-13.26硝酸酯類藥物禁忌癥n硝酸酯類藥物過敏；n休克；n嚴(yán)重低血壓；n伴低血壓的急性心力衰竭；n急性心肌梗塞并發(fā)舒張壓明顯降低者（特別是右室心肌梗塞）；n心包填塞及縮窄性心包炎；n肥厚梗阻性心肌病；n青光眼；2022-3-13.27硝酸酯類藥物的合理使用n小劑量給藥：長期大劑量口服硝酸酯類易產(chǎn)生耐藥性，每日給2-3次比一日4次的療效佳，因無藥間期較長。一組多中心試驗(yàn)提示每日上、下午各給1020mg單硝酸異山梨酯，比大劑量組其心絞痛發(fā)作次數(shù)減少。故臨床應(yīng)用宜從小劑量開始，以最小有效劑量維持較好療效。2022-3-13.28硝酸酯類藥物的合理使用n間歇給藥：間歇給

20、藥主要是提供無硝酸鹽期，即24h內(nèi)至少有8-12h的無藥期，使細(xì)胞內(nèi)硝酸酯代謝和巰基的數(shù)量得以恢復(fù)，能有效的防止耐藥性。然而這種間斷給藥方法不適合不穩(wěn)定性心絞痛，因無硝酸酯類藥物濃度的間歇期可造成心絞痛癥狀復(fù)發(fā)。部分病人在無藥期不能維持治療作用，可能發(fā)生反跳現(xiàn)象，可酌情加用-阻滯劑或鈣拮抗劑。2022-3-13.29硝酸酯類藥物的合理使用n聯(lián)合用藥：與ACEI（特別是含SH基的更好，如卡托普利合用，可防止硝酸酯耐藥，卡托普利除提供巰基外，尚可對(duì)抗RAS激活，有抗心肌缺血作用。 ）、-阻滯劑，鈣拮抗劑，ARB等合用。2022-3-13.30硝酸酯類藥物的副作用n用藥初期有頭痛（硝酸鹽性頭痛），連

21、服數(shù)日后，癥狀可消失。n初期大劑量時(shí)可引起血壓下降，反射性心動(dòng)過速。n偶有惡心，嘔吐，面紅。.不良反應(yīng)不良反應(yīng)1）頭痛：）頭痛：最常見，最常見，呈劑量和時(shí)間依賴性；減小初始劑量，呈劑量和時(shí)間依賴性；減小初始劑量，或劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率。阿司匹林可使或劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率。阿司匹林可使之有效緩解。之有效緩解。2）面部潮紅。）面部潮紅。3）低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心、心悸等。）低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心、心悸等。4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。5）少見皮疹。）少見皮疹。6）長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥。）長期大劑量使用可罕見高鐵血紅

22、蛋白血癥。.硝酸酯耐藥性、機(jī)制及預(yù)防硝酸酯耐藥性、機(jī)制及預(yù)防n定義定義：是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱甚至消失的現(xiàn)象。甚至消失的現(xiàn)象。 -假性耐藥假性耐藥：發(fā)生于短期（：發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感天）連續(xù)使用后，可能與交感-腎素腎素-血管血管緊張素緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。 -真性耐藥真性耐藥（亦稱血管性耐藥）：最普遍，發(fā)生于長期（亦稱血管性耐藥）：最普遍，發(fā)生于長期（3天）連續(xù)天）連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變。 -交叉性耐藥交叉性耐藥：是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或：是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性NO等的作用。等的作用。.n發(fā)生機(jī)制：發(fā)生機(jī)制： 具體不完全明確，可能與血管內(nèi)過氧化物生成過多具體不完全明確，可能與血管內(nèi)過氧化物生成過多以及生物活化以及生物活化/轉(zhuǎn)化過程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導(dǎo)致轉(zhuǎn)化過程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導(dǎo)致