頭孢西丁鈉的制備

1、頭抱西丁鈉是由鏈酶菌產(chǎn)生的甲氧頭抱菌素C經(jīng)半合成制得的一類新型抗生素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而殺滅細(xì)菌。頭抱西丁鈉作為第二代頭抱菌素類抗生素，與第一代頭抱菌素比較，其抗菌譜更廣。本文介紹了以頭抱喋吩酸為原料，甲氧基化產(chǎn)物不需結(jié)晶提純而直接用于去乙酰化，縮短了生產(chǎn)周期和節(jié)省了原料。本方法制備簡便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。乂通過對成鹽劑和有機(jī)溶劑的篩選，對頭抱西丁鈉的結(jié)晶工藝進(jìn)行優(yōu)化，得到晶型好、質(zhì)量高、成本低的頭抱西丁鈉產(chǎn)品，產(chǎn)率大于95%。本方法操作簡便，成本低廉，適于工業(yè)化生產(chǎn)。關(guān)鍵詞：頭抱西丁鈉；頭抱菌素；藥物合成；結(jié)晶AbstractCefoxitinsodiumisproducedbystr

2、eptomycesmethoxylcephalosporinCbythenewclassofantibiotics,semisyntheticmadebyinhibitingthesynthesisofbacterialcellwallsandkillbacteria.Cefoxitinsodiumasthesecondgenerationofcephalosporinantibiotics,comparedwiththefirstgenerationcephalosporin,itswiderantibacterialspectrum.Cefalotinacidasrawmaterialsw

3、ereintroducedinthispaper,themethoxylgroupproductswithoutcrystallizationpurificationanddirectlyusedtoacetylation,shortentheproductioncycleandsavetherawmaterial.Thepreparationmethodissimple,suitableforindustrialproduction.Andthroughthesaltagentandorganicsolventscreening,tooptimizethecrystallizationpro

4、cessofcefoxitinsodiumandgetgoodcrystalshape,highquality,lowcostofproducts,cefoxitinsodiumproductionrateismorethan95%.Thismethodissimple,lowcost,suitableforindustrialproduction.Keywords:cefoxitinsodium;cephalosporins;drugsynthesis;crystallization摘要IAbstractH第1章文獻(xiàn)綜述1.第1節(jié)頭抱西丁鈉的研究背景1第2節(jié)抗生素類藥物2第3節(jié)頭抱西丁的特點(diǎn)

5、4第4節(jié)頭抱西丁鈉的合成的方法4第2章實(shí)驗(yàn)部分6.第1節(jié)實(shí)驗(yàn)儀器與試藥6第2節(jié)頭抱西丁鈉的合成原理6第3節(jié)頭抱西丁鈉的合成與質(zhì)量檢測實(shí)驗(yàn)7第3章結(jié)果與討論9第1節(jié)有機(jī)溶劑的選擇對收率的影響9第2節(jié)質(zhì)量及穩(wěn)定性的考察9結(jié)論11參考文獻(xiàn)12致謝1.3.第1章文獻(xiàn)綜述第1節(jié)頭抱西丁鈉的研究背景由美國Merk公司研制的頭抱西丁(cefoxitin),在1974年上市，作為頭酶素類半合成的抗生素1，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)和頭抱菌素類似，抗菌活性、抗菌譜和第二代頭抱菌素相同，所以多歸丁第二代頭抱菌素。但是它對厭氧菌尤其是脆弱擬桿菌的作用最強(qiáng)，且對林內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。隨著由內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛應(yīng)用，刺激了細(xì)菌產(chǎn)生&內(nèi)酰胺

6、酶的能力，從而產(chǎn)生了&內(nèi)酰胺酶，使&內(nèi)酰胺類抗生素開環(huán)失去了活性2。因此對&內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的頭抱西丁具有巨大的市場研究潛力。由鏈酶菌產(chǎn)生的甲氧頭抱菌素C經(jīng)半合成制得的一類新型抗生素3,即頭抱西丁鈉，其殺滅細(xì)菌是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。作為第二代頭抱菌素類抗生素的頭抱西丁鈉，和第一代頭抱菌素相比較，其抗菌譜更廣。并且，頭抱西丁鈉對厭氧菌的作用顯著，較其他頭抱菌素好，為現(xiàn)有頭抱菌素中對脆弱擬桿菌族的作用最好的抗生素，它的抗厭氧菌的MIC32四/mL;對革蘭陽性腸道需氧桿菌與厭氧菌混合引起的多種菌素感染來說，克林酶素加糖苜類抗生素聯(lián)合治療與用頭抱西丁鈉一種藥物的療效幾乎相當(dāng)。除此之外頭抱西丁鈉還具備

7、組織滲透性好、藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)良、耐3內(nèi)酰胺酶作用強(qiáng)等特點(diǎn)4。并且臨床上對革蘭氏陽性、陰性需氧和厭氧致病的菌素高度敏感5,主要用在治療肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染以及并發(fā)癥與上、下呼吸道感染等疾病6。1955年Newton與Abraham分離出來的頭抱菌素C,1995年國內(nèi)和國外銷售額度達(dá)到10億美元，國外的頭抱菌素抗生素占了抗感染藥物銷售額度的40%左右。在美國的銷售額度看，頭抱菌素占了抗生素市場的第一位，而日本的抗生素市場中頭抱菌素才占49.34%左右7，在注射用的抗生素中頭抱菌素占53.9%。目前，注射用頭抱西丁鈉在國內(nèi)和國外臨床上都得到了廣泛的應(yīng)用。目前抗生素存在著比較嚴(yán)重的濫用問題，這將讓抗生

8、素的耐藥性逐漸性的增高，比如過去日本在大力發(fā)展第三代頭抱菌素，因?yàn)榈谌^抱菌素的濫用，造成了革蘭陽性菌耐藥的能力增加，有的醫(yī)院用甲氧西林耐藥性的金黃色葡萄球菌檢出率高達(dá)60%以上回。因此，各個(gè)國家極力開發(fā)對抗生素穩(wěn)定的新品種。作為第二代頭抱菌素的頭抱西丁，因?yàn)樗鼘?內(nèi)酰胺酶具有很高的穩(wěn)定性，一定將會(huì)在抗感染領(lǐng)域內(nèi)發(fā)揮更大的作用。最近幾年來由丁厭氧菌培養(yǎng)技術(shù)的改善，厭氧菌才能夠及時(shí)的分離和鑒定，因此導(dǎo)致的感染日益增多9。甲硝哇只對厭氧菌發(fā)揮作用，而對兼性菌與需氧菌則沒有作用，長期應(yīng)用有可能發(fā)生神經(jīng)蠹性癥狀的現(xiàn)象；而且最近幾年臨床分離的厭氧菌對克林酶素、甲硝口坐的耐藥作用有所增加，而頭抱西丁對厭

9、氧菌與需氧菌都有較強(qiáng)作用，因此在這方面的應(yīng)用逐漸增多。第2節(jié)抗生素類藥物2.1頭抱西丁鈉的化學(xué)結(jié)構(gòu)中文名稱：頭抱西丁鈉英文名稱：Cefoxitinsodium分子式：Ci6Hi6N3NaO7S2分子量：449.43化學(xué)名：（6R,7S）-3-氨基甲酰基氧甲基-7-甲氧基-8-氧代-7-2（2-8吩基）乙酰胺-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽2.2頭抱菌素類抗生素類藥物發(fā)展歷史的介紹在1948年，頭抱菌素是由意大利的Bronyzn發(fā)現(xiàn)的，195砰Abraham等人在頭抱菌素的培養(yǎng)液里分離出了頭抱菌素C與頭抱菌素N,并且在1961年準(zhǔn)確的確定了頭抱菌素C的化學(xué)結(jié)構(gòu)，尤其是美

10、國公司在1962年成功的應(yīng)用化學(xué)裂解頭抱菌素C研究出頭抱菌素母核7-ACA后10,很多人對合成進(jìn)行了廣泛的研究應(yīng)用。因?yàn)轭^抱菌素具有高效，廣譜、低蠹、耐酶等諸多優(yōu)點(diǎn)11,它的發(fā)展相當(dāng)快速，至U現(xiàn)在為止已經(jīng)開發(fā)了近60個(gè)品種（不包括衍生物及各種制劑），并且它的品種數(shù)量居各種抗生素的第一位。2.3頭抱菌素類抗生素類藥物的分類常用的大概有30多種，按照它的發(fā)明年代的先后順序與抗生素性能的不同而分為以下幾類。（1）第一代頭抱菌素在抗菌的性能來說，對第一代頭抱菌素敏感的主要菌有3溶血性鏈球菌與其他的鏈球菌，鏈球菌主要包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、葡萄球菌、克雷伯桿菌奇異變形桿菌、大腸桿菌、沙門菌等12。

11、不一樣的品種的頭抱菌素允許有各自的抗菌特點(diǎn)，例如頭抱喋吩對革蘭陽性的抗菌作用比較好，而頭抱口坐林則對一些革蘭陰性菌有一定的作用。但是，第一代頭抱菌素對革蘭陰性菌的&內(nèi)酰胺酶的抵抗能力比較弱，所以，革蘭陰性菌對本代抗生素具有較易的耐藥性。第一代頭抱菌素主要用丁鏈球菌、葡萄球菌、肺炎鏈球菌等。(2) 第二代頭抱菌素第二代頭抱菌素對革蘭陽性菌的抗菌能力和第一代類似或者相近，而對革蘭陰性菌的作用比較優(yōu)異，具體表現(xiàn)在：力酶能力強(qiáng)：一些革蘭陰性菌比較容易對第一代頭抱菌素耐藥。第二代頭抱菌素對這些耐藥菌株都可以有效。抗菌譜廣：第二代頭抱菌素的抗菌譜相比第一代有所擴(kuò)大。對奈瑟菌、部分腸桿菌、部分呵噪陽性變形桿

12、菌都有抗菌作用13。(3) 第三代頭抱菌素第三代頭抱菌素對革蘭陽性菌的抗菌能力普遍降低，即低丁第一代頭抱菌素對革蘭陰性菌的作用比第二代頭抱菌素更為明顯。抗菌譜增大：第三代頭抱菌素的抗菌譜較第二代乂有所增大，對不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、消化球菌、沙富桿菌、以及一部分脆弱擬桿菌有效。對丁糞鏈球菌、難辨梭狀芽胞桿菌等沒有效果。耐酶能力強(qiáng)：對第一代或者第二代頭抱菌素耐藥的某些革蘭陰性菌株，第三代頭抱菌素都可以有效果。第3節(jié)頭抱西丁鈉的特點(diǎn)頭抱西丁鈉屆丁內(nèi)酰胺類抗生素，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與頭抱菌素相類似，但是它的頭抱主核的7位碳上有個(gè)甲氧基。此甲氧基能夠阻礙林內(nèi)酰胺酶靠近內(nèi)酰胺環(huán)，降低酶對藥物的親和力，從而保護(hù)

13、內(nèi)酰胺環(huán)不被破壞。(1) 抗菌譜覆蓋面更廣，更均衡頭抱西丁抗菌譜更廣、更均衡，對革蘭陰陽兩性菌、厭氧菌或者需氧菌都有比較強(qiáng)的活性。它的抗菌譜比第一代頭抱菌素更進(jìn)一步的擴(kuò)大，很多耐第一代頭抱菌素的革蘭陰性菌都對頭抱西丁比較敏感。頭抱西丁對大部分的革蘭陽性菌也有效，因?yàn)楦锾m陽性菌產(chǎn)生宵酶素酶而對宵酶素有抗藥性。(2) 組織滲透性好經(jīng)過藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，頭抱西丁靜脈和肌肉注射頭抱西丁0.001kg大概在5分鐘之內(nèi)達(dá)到血液的最高峰值，如果半小時(shí)之內(nèi)靜脈注射頭抱西丁鈉0.001kg,注射完成以后，即可以達(dá)到有效的殺菌濃度。其中頭抱口坐林的血液濃度較為高。(3) 耐&內(nèi)酰胺酶此前隨著宵酶素及頭抱菌素等內(nèi)

14、酰胺類抗生素的大量應(yīng)用,使得細(xì)菌的耐藥能力逐漸的增高。細(xì)菌對內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生的耐藥性的原因主要是因?yàn)楫a(chǎn)生了內(nèi)酰胺酶，其通過和內(nèi)酰胺環(huán)上的?；矁r(jià)相結(jié)合，水解酰胺鍵，讓內(nèi)酰胺類抗生素失去活性14。由丁頭抱西丁的結(jié)構(gòu)中甲氧基的立體結(jié)構(gòu)阻礙作用讓它對多種3內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較多數(shù)頭抱菌素要強(qiáng)15，具有很高的穩(wěn)定性，特別是對很多質(zhì)粒或者染色體介導(dǎo)的林內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，不會(huì)輕易被內(nèi)酰胺酶水解。(4) 對需氧菌及厭氧菌混合感染療效明顯腹內(nèi)感染，例如腸穿孔繼發(fā)性腹膜炎，一般都是革蘭陽性腸道大腸桿菌及脆弱擬桿菌族混合在一起引起的多種菌素感染。只用頭抱西丁治療即可以和克林酶素加抗生素聯(lián)合治療效果相當(dāng)，也涉及需氧

15、與厭氧菌的典型混合感染，頭抱西丁也是有一席之地的。美國疾病控制中心認(rèn)為，對丁性生活活躍的女性來說，盆腔炎癥性患者頭用頭抱西丁治療較為適宜。這類患者使用頭抱西丁，抗菌譜即可以覆蓋宵酶素酶菌族、彳艮多革蘭氏陰性桿菌及絕大多數(shù)厭氧菌。(5) 抗厭氧菌作用強(qiáng)頭抱西丁對厭氧菌有高效的抵抗能力，所有革蘭陽性厭氧菌都對頭抱西丁敏感。它對芽抱菌、脆弱擬桿菌及各種擬桿菌、梭菌等革蘭陰性厭氧菌作用比較強(qiáng)。頭抱西丁對厭氧菌的作用明顯強(qiáng)丁其他頭抱菌素16,在現(xiàn)有頭抱菌素中對脆弱擬桿菌族作用是最強(qiáng)的。第4節(jié)頭抱西丁鈉的合成方法目前用異辛酸鈉為成鹽劑合成頭抱西丁鈉的方法有兩種：第一種方法：用袱化鉀將羥基上的氫原子取代，再

16、用酸催化，經(jīng)水解得到頭抱西丁鈉。此種方法所用原料簡單廉價(jià)，操作也很簡便，但這種方法需要在強(qiáng)酸催化條件下水解，顯然會(huì)造成內(nèi)酰胺四元環(huán)的水解。第二種方法：用氯磺酰異袱酸酯取代羥基上的氫原子，然后再水解。氯磺酰異袱酸酯的氯代磺?；且粋€(gè)非常不穩(wěn)定的親電試劑，十分容易與羥基發(fā)生取代反應(yīng)，同時(shí)，由丁O=C=N結(jié)構(gòu)非常不穩(wěn)定，在水分子的進(jìn)攻下迅速水解，不需要酸或者堿的催化，水解條件溫和，所以本文選用氯磺酰異袱酸酯作為反應(yīng)試劑，在低溫中性的條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，從而確保內(nèi)酰胺的四元環(huán)不會(huì)水解。第2章實(shí)驗(yàn)部分第1節(jié)實(shí)驗(yàn)儀器與試藥1.1實(shí)驗(yàn)試藥頭抱西丁酸分析純上?；瘜W(xué)試劑有限公司甲醇分析純天津博迪化工有限公司丙酮分析純

17、天津市博迪化工有限公司三水醋酸鈉分析純上?；瘜W(xué)試劑有限公司喋吩酸分析純天津白世化工有限公司二氯甲烷分析純中國醫(yī)藥（集團(tuán)）上海化學(xué)試劑甲醇鈉溶液分析純天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司焦業(yè)硫酸鈉分析純天津市銳勁特化學(xué)品有限公司氯化鈉水溶液分析純中國醫(yī)藥公司北京公司經(jīng)銷碳酸氫鈉水溶液分析純中國醫(yī)藥（集團(tuán)）上?；瘜W(xué)試劑四氫吠喃分析純中國醫(yī)藥（集團(tuán)）上?；瘜W(xué)試劑乙酸乙酯分析純天津市致遠(yuǎn)化學(xué)試劑有限公司含異辛酸鈉分析純中國化學(xué)試劑工廠1.2實(shí)驗(yàn)儀器包壓漏斗P09型杭州曠維實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司電子天平ESJ120-4型沈陽龍騰電子有限公司分析天平BNI-A型沈陽德克天平有限公司包溫磁力攪拌器HJ-3型江蘇金壇醫(yī)療儀器

18、廠包溫水浴鍋HH-4型上海遼卓科貿(mào)有限公司第2節(jié)頭抱西丁鈉的合成原理目前頭抱西丁鈉的合成路線主要有三條：以頭抱喋吩酸或者鈉鹽作為原料，首先修飾7-ACA的C3位上的側(cè)鏈，然后修飾C7位氨基側(cè)鏈；以頭抱喋吩酸或鈉鹽為原料，先修飾7-ACA的C7位氨基側(cè)鏈，然后修飾C3位上的側(cè)鏈；以7-MAC（論-甲氧基-7&氨基頭抱烷酸）為原料，先修飾C7位氨基側(cè)鏈，然后修飾C3位上的側(cè)鏈。因?yàn)?-MAC不容易得到，因此采用廉價(jià)容易得到的頭抱喋吩酸為起始原料，這樣會(huì)有很大的優(yōu)勢，本文采用了與類似的方法，對其中的一些試劑及操作進(jìn)行了很大的改進(jìn)。見下式:CH3/NHxOMeHs(1)氯磺酸異割酸酯(CSI)O匚一N

19、LOyNH2(2)異辛酸鈉O頭抱西丁鈉人IIOONaOIIO第3節(jié)頭抱西丁鈉的合成和質(zhì)量檢測實(shí)驗(yàn)步驟3.1頭抱西丁鈉合成第一步：7仿甲氧基-3-去乙酰基頭抱喋吩酸(皿)的制備首先將喋吩酸40g(0.20mol)，二氯甲烷450mL,甲醇50mL加入到1000mL干燥潔凈的反應(yīng)瓶中，將其攪拌溶解，并且降溫到-80C，然后加入20%的甲醇鈉溶液140mL(1.04mol),繼續(xù)攪拌半小時(shí)后，使溶液保溫-80C到-78C,再滴加次氯酸叔丁酯12.5g(0.23mol),進(jìn)行保溫反應(yīng)40min,反應(yīng)完畢后，加入焦業(yè)硫酸鈉10g,20%鹽酸35mL,接著加入10%氯化鈉水溶液500mL,使用20%鹽酸調(diào)

20、整pH=1.8,將水層棄去，再用6%160mL碳酸氫鈉水溶液萃取二氯甲烷層，將得到的水層中加入甲醇65mL,降溫至-15C,滴入10%的氫氧化鈉70mL(0.38mol)，進(jìn)行反應(yīng)30min,用5%鹽酸調(diào)pH=2.5,最終濾出白色固體，真空干燥后得7a-甲氧基-3-去乙?；^抱喋吩酸(II)34g(產(chǎn)率為87.2%)。3.2頭抱西丁鈉的合成第二步：頭抱西丁酸的合成首先，在1000mL干燥潔凈反應(yīng)瓶中加入四氫吠喃190mL,將其溫度降到W0C,加入7a-甲氧基-3-去乙?；^抱喋吩酸(U)17.5g(0.09mol),均勻攪拌半小時(shí)。使其溫度保持-50C坦C,然后緩慢加入氯磺酸異袱酸酯13.5g

21、(0.19mol)。加完后保持上述低溫條件繼續(xù)反應(yīng)一小時(shí)，加水75mL使其稀釋，溫度升到10Ci2C,保持這個(gè)溫度反應(yīng)一小時(shí)半，接著加入乙酸乙酯375mL、10%氯化鈉水溶液375mL,將其分層，使用20%氯化鈉溶液1000mL洗滌乙酸乙酯層，洗滌兩次，加入純化水100mL,用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH=7.2，將水層分離出來，接著用鹽酸酸化至pH=1.8,濾出結(jié)晶，經(jīng)干燥，最后得到頭抱西丁酸17.5g(產(chǎn)率為88.4%)。3.3頭抱西丁鈉的合成第三步3.3.1用異辛酸鈉成鹽劑合成頭抱西丁鈉將頭抱西丁酸溶解到100mL甲醇中，保持溫度2225C,緩慢滴加預(yù)先溶好的含異辛酸鈉10g(0.12mol)的丙酮

22、溶液50mL,加完后保持溫度攪拌1h后過濾，經(jīng)過真空干燥得到白色固體頭抱西丁鈉17.1g廣率為90%)。3.3.2用三水醋酸鈉為成鹽劑合成頭抱西丁鈉精密稱取頭抱西丁酸10.00g,放置在250mL三角瓶中，然后加入甲醇10mL,丙酮40mL,在20C下攪拌使之溶解至澄活。再加入活性炭1.0g,脫色半小時(shí)。進(jìn)行過濾，用20mL的丙酮洗滌炭餅。精密稱取三水醋酸鈉3.20g,放置在250mL三角瓶中，然后加入甲醇25mL,丙酮25mL,同樣在20C攪拌使之溶解至澄活。將已經(jīng)溶解好的頭抱西丁酸溶液倒入500mL四口燒瓶中，放在2025C反應(yīng)浴中，進(jìn)行中速攪拌，當(dāng)攪拌進(jìn)行到半小時(shí)時(shí)，緩慢滴加已經(jīng)溶解好的

23、三水醋酸鈉溶液；攪拌到一小時(shí)時(shí)，再加入150mL丙酮。加完溶液后，將溫度降到10C,進(jìn)行攪拌半小時(shí)。緊接著馬上過濾，得到的濾餅用75mL丙酮溶液洗滌兩次，最后將濕粉放在在40C,真空-0.09MPa的環(huán)境干燥23h,得到白色結(jié)晶性頭抱西丁鈉粉末9.50g(95.2%)。3.3.3將有機(jī)溶劑甲醇和丙酮用乙酸乙酯替換，重新合成頭抱西丁鈉，實(shí)驗(yàn)步驟同上述實(shí)驗(yàn)。3.4穩(wěn)定性及質(zhì)量檢測的考察第一步：分別選取一批用異辛酸鈉為成鹽劑合成的頭抱西丁鈉(20140818片日用三水醋酸鈉為成鹽劑合成的頭抱西丁鈉(20140819)，均放在溫度為40C條件下，進(jìn)行加速試驗(yàn)，分別記錄下第0天、第5天、第10天、第15

24、天的pH值變化情況。第二步：選取用三水醋酸鈉為成鹽劑合成的頭抱西丁鈉連續(xù)平行做三批頭抱西丁鈉，即2014090&20140909和20140910,在同一時(shí)間，溫度為30C條件下，對其進(jìn)行全面質(zhì)量檢驗(yàn)，記錄下水分、含量、酸度、雜質(zhì)總和和澄活度等變化值。第三步：在第二步實(shí)驗(yàn)中，抽取產(chǎn)期為20140910的頭抱西丁鈉，在溫度為30C條件下，對其進(jìn)行質(zhì)量試驗(yàn)穩(wěn)定性考察，并記錄下其干含量、水分、酸度和雜質(zhì)總和等值。第3章結(jié)果與討論第1節(jié)有機(jī)溶劑的選擇對收率的影響用異辛酸鈉為成鹽劑合成頭抱西丁鈉的方法中，有機(jī)溶劑為乙酸乙酯，得到頭抱西丁鈉的產(chǎn)率為85.4%;有機(jī)溶劑為甲醇、丙酮，到頭抱西丁鈉的產(chǎn)率為90

25、%。用三水醋酸鈉為成鹽劑合成頭抱西丁鈉的方法中，有機(jī)溶劑為乙酸乙酯，得到頭抱西丁鈉的產(chǎn)率為89.9%;有機(jī)溶劑為甲醇、丙酮，得到頭抱西丁鈉的產(chǎn)率為95.2%在有機(jī)溶劑方面，不管用哪一種成鹽劑合成頭抱西丁鈉，選擇用乙酸乙酯作溶劑來結(jié)晶，其晶體都不夠致密，濕比容較大，影響了過濾和干燥；而選擇用甲醇、丙酮作溶劑來結(jié)晶，在晶體沉淀老化期加入丙酮，使晶體沉淀變大、變沉和變厚，結(jié)晶液體和固體沉降非常好，過濾速度縮短。使用丙酮為有機(jī)溶劑能夠讓沉淀更加充分，而且比用乙酸乙酯為有機(jī)溶劑時(shí)，收率提高了大約5個(gè)白分點(diǎn)，節(jié)約成本，更適丁工業(yè)用化生產(chǎn)。結(jié)果見下表：表3-1三水醋酸鈉為成鹽劑合成頭抱西丁鈉所選溶劑對其收率

26、的試驗(yàn)三水醋酸鈉乙酸乙酯89.9三水醋酸鈉甲醇、丙酮95.2表3-2異辛酸鈉為成鹽劑合成頭抱西丁鈉所選溶劑對其收率的試驗(yàn)成鹽劑異辛酸鈉乙酸乙酯85.4異辛酸鈉甲醇、丙酮90第2節(jié)穩(wěn)定性及質(zhì)量檢測的考查2.1成鹽劑對穩(wěn)定性及質(zhì)量的影響我們所做原工藝是用異辛酸鈉作成鹽劑合成頭抱西丁鈉，收率在90%左右。在原工藝的基礎(chǔ)上，乂采用了三水醋酸鈉為成鹽劑合成頭抱西丁鈉（新工藝），做出的產(chǎn)品晶型好，易過濾、干燥、分裝，收率95%以上。與原工藝比較，在穩(wěn)定性方面有明顯優(yōu)勢，見表3-3。表3-3頭抱西丁鈉原、新工藝質(zhì)量40C檢測結(jié)果0pH5pH10pH15pH201408184.354.414.695.8220

27、1408194.554.684.956.14注：20140818產(chǎn)期的為原工藝，20140819產(chǎn)期的為新工藝所做；考察條件：T:（40坦）C。新工藝得到的產(chǎn)品含有較少的頭抱西丁酸，原工藝得到的產(chǎn)品含有較多的頭抱西丁酸，所以新工藝所得產(chǎn)品的pH值始終大丁原工藝。頭抱西丁酸或頭抱西丁鈉在40C下水解，加熱時(shí)放出二氧化碳，結(jié)果有使pH值減少的傾向。頭抱西丁鈉在水解時(shí)能轉(zhuǎn)化為頭抱西丁酸，有使pH值升高的傾向。水解轉(zhuǎn)化速度大丁放出二氧化碳的速度。2.230C加速試驗(yàn)對穩(wěn)定性及質(zhì)量的影響鑒丁用三水醋酸鈉為成鹽劑合成頭抱西丁鈉的優(yōu)勢，本文選擇連續(xù)平行做三批頭抱西丁鈉，在同一時(shí)間對其進(jìn)行全面質(zhì)量檢驗(yàn)。經(jīng)質(zhì)檢

28、檢驗(yàn)，三批平行樣品質(zhì)量均符合中國藥典的要求，見表3-4。表3-4三批不同產(chǎn)期的抱西丁鈉質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果:標(biāo)準(zhǔn)M1.0M90.14.2-7.0M4.0M1201409080.5794.15.00.90.5201409090.4694.25.20.70.5201409100.5094.45.10.80.5在三批平行樣品抽取一批做穩(wěn)定性考察，經(jīng)過1個(gè)半月30C加速試驗(yàn)，頭抱西】鈉質(zhì)量各項(xiàng)指標(biāo)均符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)要求，結(jié)果見表3-5。表3-5頭抱西丁鈉30C質(zhì)量試驗(yàn)穩(wěn)定性考察結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)M90.1%三1.0%4.2-7.0三4.0%0天94.50.505.30.615天93.60.545.61.330天92.6

29、0.585.50.745天92.60.525.50.6注：考察條件T:（30坦）C;產(chǎn)期：20140910。頭抱西丁酸或頭抱西丁鈉在30C下水解轉(zhuǎn)化和放出二氧化碳的速度都非常慢。結(jié)論本文通過對抗生素頭抱西丁鈉的合成研究和質(zhì)量檢測，得出以下結(jié)論：由合成頭抱西丁鈉的過程中需要用氯磺酰異袱酸酯進(jìn)行取代，由丁氯代磺酰異袱酸酯是固體，而且性質(zhì)十分不穩(wěn)定，在室溫下會(huì)分解產(chǎn)生刺激性煙霧，實(shí)驗(yàn)過程中投料過快反應(yīng)過丁劇烈，產(chǎn)生大量副產(chǎn)物，將其溶丁四氫吠喃中預(yù)冷，用包壓漏斗緩慢滴加，大大改善了操作環(huán)境，簡化了操作步驟。所用原料獲得的難易程度和輔助原料價(jià)格高低也是衡量合成路線的重要方法。在有機(jī)溶劑選擇方面，選用乙酸

30、乙酯作溶劑來結(jié)晶，其晶體都不夠致密，濕比容較大，影響了過濾和干燥；而用甲醇、丙酮作溶劑來結(jié)晶，使晶體沉淀變大、變沉和變厚，結(jié)晶液體和固體沉降非常好，過濾速度縮短。使用丙酮為有機(jī)溶劑能夠讓沉淀更加充分，而且比用乙酸乙酯為有機(jī)溶劑時(shí)，收率提高了大約5個(gè)白分點(diǎn)，節(jié)約成本，更適丁工業(yè)用化生產(chǎn)。所合成頭抱西丁鈉在質(zhì)量和穩(wěn)定性、晶型、產(chǎn)率等各方面較用異辛酸鈉為成鹽劑合成頭抱西丁鈉均有明顯優(yōu)勢，操作簡單，成本低廉。(1) 用三水醋酸鈉作為成鹽劑合成頭抱西丁鈉中收率是衡量合成路線優(yōu)劣最直觀的方法，本文所選路線由丁減少了結(jié)晶提純步驟，從而避免了物料損失，總收率高。此種方法做出的產(chǎn)品晶型好，易過濾、干燥、分裝，與用異辛酸鈉為成鹽劑合成頭抱西丁鈉方法比較，在穩(wěn)定性方面有明顯優(yōu)