在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中設(shè)對(duì)照組的重要性

1、在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中設(shè)對(duì)照組的重要性中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)社名譽(yù)總編輯照日格圖Drazen 教授在這一次來(lái)訪期間，參觀訪問(wèn)了北京的 3 家醫(yī)院和 1個(gè)專(zhuān)科疾病研治中心，與不少專(zhuān)家教授和科研人員進(jìn)行了面對(duì)面的交流。他反復(fù)強(qiáng)調(diào)，他此次北京之行的目的是為推動(dòng)中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)科研的發(fā)展。在言談話(huà)語(yǔ)中提到的最多的是臨床研究的設(shè)計(jì)問(wèn) 題。在臨床研究的設(shè)計(jì)方面，提到和討論的最多的是設(shè)對(duì)照組的問(wèn)題。這個(gè)問(wèn)題看起來(lái)似乎很簡(jiǎn)單，我們?cè)趪?guó)內(nèi)開(kāi)展的和在國(guó)內(nèi)期刊上刊登的許多臨床研究文章都設(shè)有對(duì)照組。大家對(duì)設(shè)對(duì)照組的目的和方法也并不陌生。但實(shí)際上這個(gè)問(wèn)題并不簡(jiǎn)單。有不少已經(jīng)設(shè)的對(duì)照組實(shí)際上并不合適，因此研究的結(jié)果和結(jié)論缺乏說(shuō)服力。目前還

2、有不少研究沒(méi)有設(shè)對(duì)照組。有些臨床工作者認(rèn)為，一些臨床研究，特別是有創(chuàng)性治療方法的臨床研 究，似乎不能設(shè)對(duì)照組。 例如，Drazen 教授在參觀了北京西山醫(yī)院神經(jīng)疾病研治中心 黃紅云醫(yī)師用細(xì)胞移植方法治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)及脊髓損傷的病房后， 建議其開(kāi)展一項(xiàng)設(shè)有假手術(shù)(shamsurger y)對(duì)照的臨床研究。黃紅云醫(yī)師則提出設(shè)假手術(shù)對(duì)照組完全是不可行的，其原因有多種，包括倫理學(xué)、假手術(shù)本身對(duì)病人可能造成傷害、病人不可能接受、有關(guān)管理部門(mén)不會(huì)批準(zhǔn)， 等等。黃醫(yī)師還提出了極具挑戰(zhàn)性的反問(wèn)：“為什么心臟移植、腎臟移植和肝臟移植這樣全世界在普遍開(kāi)展的手術(shù)治療的療效沒(méi)有經(jīng)過(guò) 隨機(jī)對(duì)照的研究去證

3、實(shí)？” Drazen 教授對(duì)這些問(wèn)題的意見(jiàn)如何？我們究竟應(yīng)當(dāng)如何看 待這些問(wèn)題？以下介紹Drazen教授發(fā)表的意見(jiàn)和與這些問(wèn)題相關(guān)的文獻(xiàn)資料中有關(guān) 的一些內(nèi)容。有創(chuàng)性療法臨床研究中設(shè)假手術(shù)對(duì)照的先例當(dāng)今世界上對(duì)病人進(jìn)行新療法臨床研究時(shí)，有沒(méi)有設(shè)立假手術(shù)對(duì)照組的先例呢？回答 是有的，雖然不太多。我們以“ shamsurgery”為主要檢索詞，年代限制設(shè)為1 995 年 3 月至 2 0 0 5 年 3月，文獻(xiàn)類(lèi)型設(shè)為“臨床試驗(yàn)”，未加其他限制條件情況下，檢索 Medline結(jié)果得到 111篇文章。其中有相當(dāng)一部分文章雖然提到“ sham surgery”但真正以有創(chuàng)性操作為對(duì)照的文章也許不到一半

4、。但畢竟還是有一些。現(xiàn)舉其中的幾例。美國(guó)科羅拉多大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Freed 等報(bào)告的用胚胎多巴胺神經(jīng)元腦 內(nèi)移植治療重癥帕金森病的研究(NEngl J Med 2 0 0 13 4 4710)中，假手術(shù)對(duì)照組的病人也與治療組病例一樣接受局部麻醉，在前額部顱骨上鉆 4個(gè)孔， 但不打開(kāi)硬腦膜。另一項(xiàng)研究是美國(guó)休斯敦市退伍軍人事務(wù)醫(yī)學(xué)中心 Moseley等報(bào)告的 關(guān)于關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)(NEngl J Med 2 0 0 234 78 1 )。全部病例都提供了知情同意書(shū)，其中包括這樣的內(nèi)容：“我了解到，進(jìn)入本項(xiàng)研究后我可能只接受安慰手術(shù)。 我進(jìn)一步了解到，這意味著我的膝關(guān)節(jié)將得不到手

5、術(shù)治療。 這種手術(shù)對(duì)我的膝關(guān)節(jié)炎將沒(méi)有益處”。3 2 4 例連續(xù)就診并且滿(mǎn)足入選條件的病人中，14 4 例(44%)拒絕參加該研究。隨機(jī)分組后，治療組病例在氣管插管后常規(guī)全麻下接受關(guān)節(jié)鏡下清創(chuàng)和關(guān)節(jié)腔沖洗治療。對(duì)照組的病例則接受了短效靜脈內(nèi)鎮(zhèn)靜劑和一種阿片類(lèi)藥 并自主呼吸術(shù)者在膝關(guān)節(jié)處皮膚上切開(kāi)了 3個(gè) 1cm長(zhǎng)的切口，沒(méi)有將任何器械插入關(guān)節(jié)腔，但模擬了關(guān)節(jié)鏡下手術(shù)， 包括使鹽水發(fā)出一定的如同手術(shù)中的聲音以及在手術(shù)室中停 留的時(shí)間與清創(chuàng)手術(shù)相近等。該試驗(yàn)證實(shí)，經(jīng)關(guān)節(jié)鏡行關(guān)節(jié)腔清創(chuàng)和沖洗療法對(duì)膝關(guān)節(jié)骨關(guān) 節(jié)炎的療效并不優(yōu)于假手術(shù)對(duì)照組的效果。澳大利亞悉尼市的 Too uli等在一項(xiàng)奧狄括約肌功能

6、紊亂的內(nèi)鏡括約肌切開(kāi)術(shù)治療研究中，對(duì)被隨機(jī)分配到假手術(shù)對(duì)照組的病人，也用內(nèi)鏡將乳頭切開(kāi)刀送到十二指腸內(nèi)，但并沒(méi)有進(jìn)行切開(kāi)術(shù)Gut 20004698 。有趣的是，三個(gè)亞組中對(duì)照組即奧狄括約肌狹窄(13例)、運(yùn)動(dòng)障礙(10例)和膽管壓力正常(19例)病人，經(jīng)過(guò)假手術(shù)后分別有 5例、5 例和 8 例在術(shù)后 2 4個(gè)月時(shí)， 疼痛均有好轉(zhuǎn)，其中只有第一個(gè)亞組括約肌切開(kāi)術(shù)引起了比假手術(shù)更大的改善(P=0.041)。Gordon 等和 McRae 等分別在 ArchNeurol ( 2 0 0 46 1：8 5 8 )和 Arch Gen Psychiatry ( 2 0 0 46 1：412)上發(fā)表的論文

7、也都設(shè)有假手術(shù)對(duì)照組。以上這些例子說(shuō)明，在一些有創(chuàng)性治療方法的臨床研究中確實(shí)有設(shè)假手術(shù)對(duì)照組的做法。而且從這類(lèi)研究中我們也可以看到，即使是假手術(shù)，對(duì)于某些疾病，也有或多或少的治療效果。因此，要證實(shí)通過(guò)手術(shù)方法移植某種細(xì)胞來(lái)治療某種疾病 的療效，還需要排除手術(shù)本身對(duì)病人病情或轉(zhuǎn)歸可能發(fā)生的影響。對(duì)一些有創(chuàng)性療法，為什么一定要設(shè)假手術(shù)對(duì)照？Drazen教授對(duì)這個(gè)問(wèn)題的意見(jiàn)是從以下幾個(gè)方面考慮的。首先，從某種新的療 法所針對(duì)的疾病考慮。如果要治療的疾病或問(wèn)題是已經(jīng)有了常規(guī)的或標(biāo)準(zhǔn)的藥物療法或無(wú)創(chuàng) 性療法，而且這類(lèi)療法確實(shí)能夠使病情好轉(zhuǎn)，那么就可以用這些藥物療法作對(duì)照，以驗(yàn)證新的有創(chuàng)性療法是否比藥物療

8、法更好。在這種情況下可能不需要設(shè)假手術(shù)療法。但有些疾病至今尚無(wú)有效的藥物療法，如上述 ALS,以及藥物治療已經(jīng)不起作用的一些疾病，如重癥帕金森病、膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎等就是一些例子。對(duì)這類(lèi)疾病，要試用有創(chuàng)性的新療法，就需要考慮設(shè)假手術(shù)對(duì)照。其具體原因有多種。 對(duì)某種尚未經(jīng)過(guò)嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)療效和 安全性的治療方法而言，在前期的臨床應(yīng)用中， 使部分病人的病情好轉(zhuǎn)， 以及病人所處的不同環(huán)境因素，都可能使病情有暫時(shí)的好轉(zhuǎn)。例如，Drazen教授舉例說(shuō)，某些慢性病、 長(zhǎng)期癱瘓或有其他嚴(yán)重殘疾的病人，長(zhǎng)時(shí)間在自己家中休養(yǎng)， 其身心健康受到更多負(fù)面的影響。如果給這樣的病人換一種環(huán)境，有一定的集體活動(dòng)場(chǎng)

9、所， 使其有機(jī)會(huì)接觸更多的人，病人的心理和精神方面會(huì)得到一些善。這類(lèi)因素有可能對(duì)臨床試驗(yàn)療效的判斷發(fā)生一定程度的 影響。另一方面，對(duì)有創(chuàng)性治療方法而言，有些因素，如術(shù)前用藥、手術(shù)操作本身，可能對(duì) 疾病產(chǎn)生一定影響。上面提到的括約肌切開(kāi)術(shù)臨床研究中，假手術(shù)對(duì)照組的病人，竟然有 近半數(shù)在術(shù)后 24 個(gè)月時(shí)疼痛有好轉(zhuǎn)，說(shuō)明假手術(shù)本身也有一定的治療作用。對(duì)某些情況來(lái)說(shuō)，這可能類(lèi)似于“安慰劑作用”。對(duì)另一些情況，也許假手術(shù)本身就有一定的治療作用。 例如對(duì)脊髓損傷的病人用某種細(xì)胞移植到損傷部位進(jìn)行治療而言，無(wú)論移植的細(xì)胞是否存活以及是否發(fā)揮治療作用，手術(shù)本身有可能起到減低椎管內(nèi)壓力、消除粘連等作用。因此，

10、在這種情況下，十分需要設(shè)立假手術(shù)對(duì)照組，以消除上述那些可能干擾療效判斷的因素。Drazen教授對(duì)于設(shè)假手術(shù)對(duì)照面臨的各種困難也表示理解。困難之一是資金來(lái) 源問(wèn)題。他風(fēng)趣地說(shuō)，可以找機(jī)會(huì)動(dòng)員有關(guān)部門(mén)的負(fù)責(zé)人，給臨床醫(yī)學(xué)科研多投一些資。他 還指出，在完全無(wú)法設(shè)假手術(shù)對(duì)照組，又沒(méi)有什么有效的藥物治療情況下，設(shè)“空白”對(duì)照，也是有可能的。就以 ALS 為例，病人希望接受手術(shù)療法，但不可能所有的病人都在短時(shí)間內(nèi)得到手術(shù)治療，有些病人因?yàn)楦鞣N原因，可能需要等待數(shù)月甚至更長(zhǎng)的時(shí)間。那么在其等待手術(shù)的期間，是否有可能將其納入臨床研究？這涉及用嚴(yán)格統(tǒng)一的診斷和檢測(cè)方法，確定病人的診斷及分期，定期對(duì)病人進(jìn)行隨訪觀

11、察和記錄等。但是，設(shè)這種對(duì)照，一定要注意選用合適的終點(diǎn)指標(biāo)。一般主張用基于病人的(patient-based)終點(diǎn)或指標(biāo)， 這包括病死率、病殘率等，而不主張用基于疾病的(disease-based)終點(diǎn)， 這一般指一些實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的項(xiàng)目Drazen 教授指出，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志許多退稿文章的一個(gè)重要原因是這些研究的終點(diǎn)指標(biāo)是“軟終點(diǎn)”。他舉的例子是：以 “因某種疾病而住院”為主要終點(diǎn)，那么對(duì)于住院的指征，不同的醫(yī)師或研究人員掌握的尺度不同，即 對(duì)同一例病人，有的醫(yī)師認(rèn)為應(yīng)當(dāng)住院治療，而另一位醫(yī)師可能認(rèn)為該病人暫時(shí)可以不住院。 這樣，即使設(shè)了對(duì)照組，在樣本量不大的情況下， 一兩例病人的差異就有可能導(dǎo)

12、致完全相反 的結(jié)論。設(shè)自身對(duì)照是否可以？對(duì)大多數(shù)臨床研究而言，自身對(duì)照還是很不夠的。如果不作隨機(jī)對(duì)照的研究，上述種 種影響因素不能得到排除，特別是所謂研究者的偏差(investigatorsbias)即研究者主觀因素造成的偏差，以及病人主觀因素的影響。正是因?yàn)樽陨韺?duì)照或不設(shè)對(duì)照的研究不能充分證明某種新療法的療效和安全性，才有人提出隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的研究模式。這樣的模式已經(jīng)得到了廣泛的接受和應(yīng)用，以至于像新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志這樣的世界一流的期刊， 以及許多其他重要的醫(yī)學(xué)期刊，都已經(jīng)不刊登或很少刊登自身對(duì)照的臨床研究論文。為什么心臟、肝臟和腎臟移植療法沒(méi)有經(jīng)過(guò)假手術(shù)對(duì)照的研究證實(shí)？這些器官的疾病嚴(yán)重到

13、使其完全喪失功能時(shí)，除了人工器官可暫時(shí)替代其功能外，病 人的轉(zhuǎn)歸無(wú)一例外的是死亡。而這些器官的移植成功，盡管成功率不是百分之百，但毫無(wú)疑 問(wèn)地延長(zhǎng)了絕大多數(shù)病人的生命，而且根本地改變了生存的質(zhì)量。因此，這些器官的移植， 自然無(wú)需設(shè)假手術(shù)對(duì)照的研究來(lái)證實(shí)其療效。但對(duì)于某些其他器官或組織的移植，特別是對(duì)于有療效相當(dāng)好的藥物療法的疾病，如要證明移植治療的療效優(yōu)于現(xiàn)有的療法，設(shè)嚴(yán)格對(duì)照組的研究還是必要的。例如，胰島素依賴(lài)性糖尿病和嚴(yán)重甲狀腺功能減退，用相應(yīng)的藥物療法可取得良好的療效。但如果有人想證實(shí)胰島移植或甲狀腺移植療法的療效和安全性?xún)?yōu)于藥 物療法，除了與藥物治療作對(duì)比，可能還需要作手術(shù)本身有關(guān)的對(duì)

14、照研究。臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中設(shè)對(duì)照組是一個(gè)重要環(huán)節(jié)臨床研究的設(shè)計(jì)不是一個(gè)簡(jiǎn)單的問(wèn)題、簡(jiǎn)單的過(guò)程，雖然 Drazen教授數(shù)次提到，設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)，要提出簡(jiǎn)單的問(wèn)題?？茖W(xué)、合理地設(shè)對(duì)照組，是臨床研究的設(shè)計(jì)中最重要的環(huán)節(jié)之一，這與研究取得的結(jié)果和結(jié)論有直接的關(guān)系。對(duì)一些新的有創(chuàng)性治療措施的臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)肅認(rèn)真地考慮如何設(shè)對(duì)照組的問(wèn)題。Drazen 教授說(shuō)， 如果在中國(guó)有人經(jīng)嚴(yán)格設(shè)計(jì)、實(shí)施的臨床試驗(yàn)證實(shí)像當(dāng)前黃紅云醫(yī)師開(kāi)展的細(xì)胞移植療法對(duì)像 ALS 這樣的疾 病確實(shí)安全而且有治愈的療效， 那這樣的人也許會(huì)成為像當(dāng)年的巴斯德Paster 或科赫 Koch 那樣對(duì)人類(lèi)的健康事業(yè)作出偉大貢獻(xiàn)的科學(xué)家。因?yàn)閷?duì) A

15、LS 和嚴(yán)重脊髓損傷這樣的疾病，目前人類(lèi)幾乎束手無(wú)策。ALS 的年發(fā)病率大約是十萬(wàn)分之二，全世界可能有數(shù)十萬(wàn)例 ALS 病人。 該病預(yù)后極差，大約 9 0%的病人在癥狀出現(xiàn)后 3 5 年內(nèi)死亡。 有人估計(jì)美國(guó)約有 3萬(wàn)例 ALS 病人，每年新診斷為 ALS 的病例數(shù)約為 5000例。如能夠證實(shí)某種療法能治愈 ALS 這樣的疾病，當(dāng)然是數(shù)十萬(wàn)乃至數(shù)百萬(wàn)例病人的福音，也是醫(yī)學(xué)科學(xué)的重大進(jìn)展。但 Drazen 教授還提到，發(fā)明或使用新療法的人，還有責(zé)任對(duì)新療法進(jìn)行研究和 檢驗(yàn)，證實(shí)其安全性和有效性。 有些新療法在顯示一定的治療作用的同時(shí)，可能還有潛在的甚至可能是嚴(yán)重的意想不到的不良作用。這樣的先例已經(jīng)不少了。 我們?cè)诳紤]是否應(yīng)當(dāng)用嚴(yán)格、科學(xué)的臨床試驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)?zāi)撤N新療法時(shí)，以及在設(shè)計(jì)這樣的臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)抱著客觀、 公正、科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度。當(dāng)我們想到給對(duì)照組病人作假手術(shù)是對(duì)病人完全不必要的損傷或 傷害時(shí)，我們還應(yīng)當(dāng)想到，我們治療組的病人也同樣經(jīng)過(guò)具有相似或更大損傷或傷害的途徑 才能得到這種新療法的治療。至于越來(lái)越多地在臨床上試用的細(xì)胞移植療法，我們不但要從臨床上判斷其療效和安全性，我們也要注意研究和證實(shí)我們移植到病人體內(nèi)的細(xì)胞的“命運(yùn)”和狀況如何。它們是否生存下來(lái)？它們是否像我們期望的那樣，在完全不同的環(huán)境條件下發(fā)揮著應(yīng)有的作用？它們能生存多久？它們會(huì)不會(huì)轉(zhuǎn)