急性脊髓損傷的病因病理及診斷治療

1、脊髓損傷的病理及急慢性期治療進(jìn)展馮世慶天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院骨科 300052脊髓損傷（Spinal cord injury SCI）的治療一直是困擾醫(yī)學(xué)界的一大難題。脊髓損傷及其相關(guān)并發(fā)癥不僅給患者本人帶來了巨大的痛苦，而且給社會(huì)帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。然而隨著社會(huì)的發(fā)展，脊髓損傷的發(fā)病呈逐年上升的趨勢(shì)，在美國(guó)為30-32人百萬人口，英國(guó)為12人百萬人口，在我國(guó)大陸因無脊髓損傷的登記制度，所以無法進(jìn)行發(fā)病率的準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)。如何讓脊髓損傷患者解除痛苦，如何讓截癱的患者站起來，是我們每一個(gè)醫(yī)護(hù)工作者的迫切希望。一、病因?qū)W脊髓損傷的病因：1.脊髓壓迫損傷，如脊柱骨折脫位、椎間盤突出造成的的急慢性壓迫和韌帶骨

2、化引起的慢性壓迫等；2.脊柱骨折脫位造成直接壓迫等；3.銳器的貫通傷、切割傷等；4.脊髓的缺血性損傷，多由于脊髓前、后動(dòng)脈或者根動(dòng)脈的損傷引起。另外值得重視的是，在我國(guó)由于醫(yī)療急救常識(shí)普及不足，很多脊髓損傷往往由于急救搬運(yùn)措施不當(dāng)而加重，甚至于由不完全損傷發(fā)展成完全損傷，這一點(diǎn)應(yīng)當(dāng)引起大家的重視。二、脊髓損傷病理分型脊髓損傷按其病理改變可分為原發(fā)性脊髓損傷和繼發(fā)性脊髓損傷，從損傷關(guān)系上看，原發(fā)損傷是決定性的，往往決定了損傷的預(yù)后；繼發(fā)損傷在原發(fā)損傷的基礎(chǔ)上發(fā)生，加重原發(fā)損傷。按損傷的嚴(yán)重程度可分為四級(jí)。1.脊髓解剖橫斷，此種類型見于嚴(yán)重的脊柱骨折脫位、椎管貫通傷等，骨折片侵入椎管內(nèi)損傷脊髓；6

3、h中心灰質(zhì)液化壞死。傷后6w，脊髓斷端1-2cm內(nèi)均為膠質(zhì)及纖維細(xì)胞、瘢痕所代替。2.完全性脊髓損傷，此種損傷較多見，創(chuàng)傷本身決定了脊髓損傷的嚴(yán)重程度，脊髓解剖上連續(xù)，但傳導(dǎo)功能完全喪失，臨床表現(xiàn)為完全截癱。傷后15min-3h，可見中央管出血，灰質(zhì)呈多灶性出血，出血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞部分退變。6h出血遍布灰質(zhì)。24-48h灰質(zhì)中幾乎看不到神經(jīng)細(xì)胞，白質(zhì)中神經(jīng)軸突退變，有的地方開始?jí)乃?。傷后l-2w脊髓大部分壞死。6w時(shí)脊髓的神經(jīng)組織完全消失，被神經(jīng)膠質(zhì)替代。其繼發(fā)損傷如水腫、出血、微循環(huán)障礙、氧自由基釋放等較重且呈進(jìn)行性，如無干預(yù)最后常導(dǎo)致脊髓壞死。然而，在脊髓損傷后的6-8小時(shí)內(nèi)雖然中心有出血、水

4、腫，但尚未壞死，周圍白質(zhì)也完整，是治療的最佳時(shí)期。其后的繼發(fā)性損傷如水腫、出血、微循環(huán)障礙、氧自由基釋放等較重且呈進(jìn)行性，如無干預(yù)最后常導(dǎo)致脊髓壞死。3.不完全性脊髓損傷，此類損傷類似于完全損傷的改變，但損傷本身相對(duì)較輕，脊髓解剖連續(xù)性完好，傳導(dǎo)功能部分喪失，臨床表現(xiàn)為不全截癱。依據(jù)損傷部位不同，有中央型脊髓損傷、前脊髓損傷、后脊髓損傷與脊髓半橫貫傷。傷后l-3h，中央管內(nèi)滲出及出血，灰質(zhì)中有數(shù)處點(diǎn)狀或灶性出血：6h灰質(zhì)出血區(qū)部分神經(jīng)細(xì)胞開始退變。24h少數(shù)白質(zhì)發(fā)生退變。6w時(shí)脊髓中已不見出血。神經(jīng)細(xì)胞存在，少數(shù)仍呈退變。其繼發(fā)損傷相對(duì)較輕，非進(jìn)行性，多有部分功能恢復(fù)，但灰白質(zhì)中可遺留軟化壞死

5、灶。4.脊髓振蕩，是最輕微的脊髓損傷，臨床表現(xiàn)為不完全截癱。組織學(xué)上灰質(zhì)中可有小灶性出血及神經(jīng)組織的退變，但不形成壞死灶，一般于傷后2448h內(nèi)癥狀體征消失。多不遺留神經(jīng)系統(tǒng)的后遺癥。原發(fā)性脊髓損傷發(fā)生后，如無干預(yù)，由于椎管容積的限定，繼發(fā)的出血、水腫、微循環(huán)障礙可使脊髓組織壓力增高、組織缺氧，形成惡性循環(huán)，從而使脊髓神經(jīng)組織缺血、退變、壞死。隨后的繼發(fā)損傷包括血管源性損害機(jī)制、氧自由基損害以及細(xì)胞膜脂質(zhì)代謝紊亂、電解質(zhì)平衡紊亂(細(xì)胞內(nèi)鈣過載，鎂過載)、生化機(jī)制(興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性，兒茶酚胺和花生四烯酸衍生物的作用)、能量代謝的紊亂，以及SCI后細(xì)胞凋亡的損害機(jī)制。到損傷后期，各種細(xì)胞毒性

6、細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、多形核白細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞等)的激活和聚集，各種細(xì)胞因子(加TGF-、TNF-、IL-1、IL-6、NO等)的相互作用，使脊髓缺血，水腫和炎癥擴(kuò)展加重。因此，繼發(fā)性損傷是脊髓損傷的重要環(huán)節(jié)，也是臨床治療的一個(gè)重點(diǎn)。三、脊髓損傷的診斷外傷造成的急性脊髓損傷病史明確，結(jié)合影像學(xué)資料診斷較容易。然而對(duì)于慢性脊髓損傷則必須注意病史、臨床表現(xiàn)、體征和影像學(xué)資料相一致，以避免臨床工作中的誤診誤治。對(duì)于這幾點(diǎn)，很多文獻(xiàn)有詳細(xì)描述，這里不再贅述，僅就神經(jīng)學(xué)檢查中的定位結(jié)合我們的臨床實(shí)際進(jìn)行討論。神經(jīng)學(xué)檢查包括感覺和運(yùn)動(dòng)兩部分，應(yīng)分別描述，需要檢查的內(nèi)容應(yīng)能決定感覺和(或)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)學(xué)水平，能

7、打分，表現(xiàn)感覺和(或)運(yùn)動(dòng)功能，并能決定損傷的完全性。隨意項(xiàng)目的檢查雖不計(jì)分，但可將特異患者的描述作為參考。 (1)感覺檢查：對(duì)每個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)應(yīng)左、右側(cè)分別進(jìn)行針刺(pin prick)及輕觸(1ight touch)檢查。關(guān)鍵感覺點(diǎn)如下： C2：枕骨隆凸 C3：鎖骨上窩 C4：喙鎖關(guān)節(jié)頂部 C5：肘窩外側(cè) C6：拇指 C7：中指 C8：小指 T1：肘窩內(nèi)側(cè) T2：腋尖 T3：第3肋間隙 T4：第4肋間隙（乳頭線） T5：第5肋間隙(在T4與T6之間) T6：第6肋間隙（胸骨劍突水平） T7：第7肋間隙(在T6及T8之間) T8：第8肋間隙（在T6及T10之間） T9：第9肋間隙(在T8及T10之

8、間) T10：第10肋間隙（臍） T11：在T10及T12之間 T12：腹股溝韌帶中點(diǎn) L1：在T12及L2之間L2：大腿中前側(cè) L3：股骨內(nèi)髁 L4：內(nèi)踝 L5：第3跖趾關(guān)節(jié)背側(cè) S1：足跟外側(cè) S2：腘窩中線 S3：坐骨結(jié)節(jié) S4-5：肛區(qū) 除上述各點(diǎn)外，應(yīng)用指檢查肛門外括約肌并對(duì)其感覺用有或無記錄，以決定癱瘓為完全性或不完全性。為評(píng)估SCI，可作以下選擇性檢查，如位置覺及深壓覺深痛覺。另外還建議對(duì)兩側(cè)上、下肢各一個(gè)關(guān)節(jié)，示指及踇趾進(jìn)行檢查。(2)運(yùn)動(dòng)檢查：對(duì)左、右側(cè)各10個(gè)肌節(jié)的10塊關(guān)鍵肌肉按頭尾順序檢查。肌力按6級(jí)記錄。按上述分級(jí)檢查以下10塊肌肉，所以選擇這些肌肉因?yàn)橹渖窠?jīng)節(jié)段一

9、致，易于在仰臥位檢查。 C5：肘屈肌(肱二頭肌、肱肌) C6：腕伸肌(橈側(cè)腕長(zhǎng)、短伸肌) C7：肘伸肌(肱三頭肌) C8：指屈肌(指深屈肌，至中指) T1：小指展肌(小指展指) L2：髖屈肌(髂腰肌) L3：膝伸肌(股四頭肌) L4：踝背伸肌(脛骨前肌) L5：踇長(zhǎng)伸肌(姆長(zhǎng)伸肌) S1：踝跖屈肌(腓腸肌、比目魚肌)除上述各肌外，還應(yīng)通過指肛檢查肛門外括約肌的收縮力，記錄有或無，以決定損傷為完全性或不完全性。還可選擇另一些肌肉：膈肌、三角肌、外側(cè)腘繩?。ü啥^肌）進(jìn)行肌力檢查，記錄為缺如、軟弱或正常。 應(yīng)當(dāng)了解，每個(gè)節(jié)段神經(jīng)(根)支配不止一塊肌肉，大部分肌肉也不僅接收一個(gè)節(jié)段神經(jīng)。因此用某一塊

10、肌肉或肌群代表某一肌節(jié)只是一種簡(jiǎn)化。一塊肌肉同時(shí)接受兩個(gè)節(jié)段神經(jīng)，如一條存在，而另一條缺如，即可造成肌力軟弱。按照習(xí)慣，如果一塊關(guān)鍵肌肉的肌力至少為3級(jí)，說明其最頭側(cè)仍有完整神經(jīng)支配。在決定運(yùn)動(dòng)水平時(shí)，其最鄰近頭側(cè)的關(guān)鍵肌的肌力至少為4級(jí)或5級(jí)。舉例說明，如果C7關(guān)鍵肌肉無收縮，在決定運(yùn)動(dòng)水平為C6時(shí)，至少C5肌肉的肌力需達(dá)4級(jí)。在決定肌力為4級(jí)時(shí)，由于損傷后不同時(shí)間不同因素，如疼痛、患者姿勢(shì)。張力過高及廢用常不能引出，必須排除上述因素而患者又無力收縮，才能得出正確結(jié)果。總之，運(yùn)動(dòng)水平，即最低正常運(yùn)動(dòng)節(jié)段 (左、右側(cè)可不同)，其最低關(guān)鍵肌肉的肌力至少達(dá)3級(jí)，而其上關(guān)鍵肌肉的肌力需正常、4級(jí)或5

11、級(jí)。四、脊髓損傷的治療進(jìn)展（一）脊髓損傷急性期的治療進(jìn)展對(duì)于脊髓損傷的急性期，目前可以通過藥物、手術(shù)減壓、組織細(xì)胞移植等治療獲得良好療效。其中包括甲基強(qiáng)的松龍、神經(jīng)節(jié)苷脂、鈣離子阻滯劑、GABA受體拮抗劑的早期應(yīng)用；早期的手術(shù)減壓有利于改善損傷脊髓的微循環(huán)，避免類似于骨筋膜室綜合征的發(fā)生，進(jìn)而減少繼發(fā)性脊髓損傷保留盡可能多得神經(jīng)元；急性損傷一周之后可以進(jìn)行MAP-抗原特異性T淋巴細(xì)胞移植、雪旺細(xì)胞移植、胚胎神經(jīng)干細(xì)胞移植等方法，恢復(fù)脊髓的解剖利功能完整性。1藥物治療1）大劑量甲基強(qiáng)地松龍(MP) 其作用包括：(1)通過恢復(fù)血-中樞神經(jīng)系統(tǒng)屏障，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制垂體內(nèi)啡肽釋放；(2)改善創(chuàng)傷后

12、脊髓缺血，增強(qiáng)創(chuàng)傷后組織Na+-K+-ATPase活性，增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元興奮能力，抑制脂質(zhì)過氧化物。目前主要針對(duì)它的抗炎和治療水腫的作用。只有傷后8小時(shí)內(nèi)給予大量甲基強(qiáng)的松龍(MP)，在臨床上才確實(shí)有效。適用于較嚴(yán)重的不全截癱、四肢癱和非橫斷性完全性截癱的患者。MP主要對(duì)繼發(fā)性損傷有抑制作用，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，應(yīng)用越早效果越好。美國(guó)根據(jù)第3次國(guó)家急性脊髓損傷的研究結(jié)果(NASCI)(Bracken MB，1997)，建議第1小時(shí)首次沖擊量30mgkg，于15min內(nèi)靜脈滴入，45min后5.4mg（kg*h）連續(xù)23h靜滴。應(yīng)于傷后3h內(nèi)用藥，持續(xù)24h；如果給藥延遲至傷后3-8h，則宜保持48

13、h用藥治療。但是該方法大劑量應(yīng)用MP有較大的并發(fā)癥，如應(yīng)激性潰瘍等， NASCI提出的48h治療方案中因肺部并發(fā)癥致死的患者較24h組提高了6倍，說明此方案仍存在較大的潛在危險(xiǎn)。因此應(yīng)用大劑量MP療法時(shí)，要嚴(yán)格掌握時(shí)間窗，注意防止不良反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生。鑒于我國(guó)的醫(yī)療水平，脊髓損傷患者很少于8h以內(nèi)就醫(yī)者，MP的應(yīng)用在我國(guó)也缺乏大樣本的臨床報(bào)道。2） 神經(jīng)節(jié)苷脂(GML) GML是一種含唾液酸的糖鞘脂，它的親脂性基團(tuán)嵌入神經(jīng)細(xì)胞膜的雙脂層中，親水性基團(tuán)突出于細(xì)胞外液中，因此神經(jīng)節(jié)苷脂在細(xì)胞內(nèi)外各種信息相互傳遞及細(xì)胞膜的穩(wěn)定性方面有重要意義。對(duì)脊髓損傷動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了神經(jīng)節(jié)苷脂GML在急性脊

14、髓損傷治療中的作用。但由于該藥物用量大且價(jià)格昂貴，限制了該藥在我國(guó)的廣泛應(yīng)用。3）鈣通道阻斷劑 急性SCI后受損部位脊髓組織內(nèi)Ca含量明顯增加，而細(xì)胞外Ca在傷后2-5min呈現(xiàn)明顯而持續(xù)的降低。用含高濃度Ca的溶液灌注脊髓，可誘發(fā)出與創(chuàng)傷結(jié)果一致的組織病理學(xué)與生物化學(xué)改變。鈣通道阻斷劑作用于微血管系統(tǒng)，減輕損傷引起的血管痙攣，防止周圍血管舒張導(dǎo)致的系統(tǒng)性低血壓，改善損傷后脊筋血流。通過運(yùn)動(dòng)和感覺誘發(fā)電位檢查發(fā)現(xiàn)鈣離子阻斷劑能改善軸索功能。其他如阿片受體拮抗劑、細(xì)胞凋亡抑制藥物、高壓氧等有應(yīng)用于臨床治療SCI。2手術(shù)治療 外科手術(shù)治療的主要目的是通過切開減壓等方法去除壓迫因素，恢復(fù)脊髓的殘存功

15、能，穩(wěn)定脊柱和減輕繼發(fā)性損傷，并且為康復(fù)訓(xùn)練奠定良好的基礎(chǔ)，但它不能完全預(yù)防和逆轉(zhuǎn)SCI的繼發(fā)性損傷。1）減壓術(shù) 切開減壓術(shù)是治療急、慢性脊髓壓迫癥的有效方法。有脊髓壓迫及神經(jīng)損害癥狀者，應(yīng)盡快徹底減壓。條件允許，力爭(zhēng)傷后8-12h內(nèi)實(shí)行減壓術(shù)，包括前路及后路減壓術(shù)。來自脊髓前方的壓迫，頸椎和胸、腰椎前路手術(shù)減壓徹底，椎管恢復(fù)完全，固定牢固。2）內(nèi)固定 脊柱骨折與脫位，有神經(jīng)損害、壓迫癥狀，有手術(shù)指征者，應(yīng)早期手術(shù)復(fù)位，減壓，固定，植骨融合以利于恢復(fù)脊柱生物力學(xué)的穩(wěn)定性，防止繼發(fā)性損害。內(nèi)固定方式根據(jù)手術(shù)選擇的路徑有：前路主要是Kaneda裝置和各型鋼板(如z-plate，ALPS；頸椎前路帶

16、鎖鋼板CSLP、0rion Plate以及非帶鎖鋼板casper、Acroplate)，后路主要有棒系統(tǒng)和椎弓根螺釘系統(tǒng)(如RF“角度螺釘”，APF釘桿系統(tǒng)，TSRH，AO通用脊柱固定系統(tǒng))，Lugue棒、Harrington脊柱固定裝置、Dick釘和椎體釘?shù)榷喾N內(nèi)固定方法。（二）脊髓損傷慢性期的研究進(jìn)展 對(duì)于脊髓損傷的慢性期，其主要的病理生理改變?yōu)椋?.損傷部位軸突潰變，巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞聚集，形成阻礙脊髓再生的機(jī)械屏障：脊髓空洞和膠質(zhì)瘢痕。2.損傷神經(jīng)元壞死或胞體萎縮，導(dǎo)致脊髓再生因子尤其是NTF分泌不足；3.損傷神經(jīng)元遠(yuǎn)端軸突脫髓鞘改變即Waller變性。4.損傷部位外露的神經(jīng)髓鞘如髓

17、磷脂、髓磷脂相關(guān)糖蛋白，膠質(zhì)空洞和脊髓空洞中含有的以及損傷脊髓白分泌的大量脊髓再生抑制因子形成不利于脊髓再生的微環(huán)境。以上因素均導(dǎo)致脊髓再生不良，損傷遠(yuǎn)近端軸突尤其是脊髓白質(zhì)中的長(zhǎng)上、下行傳導(dǎo)束失去聯(lián)系導(dǎo)致臨床上患者的感覺、運(yùn)動(dòng)和植物神經(jīng)功能障礙。1自身免疫形成抑制脊髓再生的微環(huán)境既往認(rèn)為脊髓損傷后釋放的細(xì)胞黏附因子1(1CAM1)、P-selectin和細(xì)胞因子IL-1，IL-6，TNF等介導(dǎo)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等聚集在SCI部位發(fā)揮作用，分泌NTF、NO、興奮性氨基酸等細(xì)胞毒性物質(zhì)；破壞殘存神經(jīng)軸突髓鞘，加重殘存神經(jīng)損傷形成脊髓空洞。膠質(zhì)細(xì)胞中的少突膠質(zhì)細(xì)胞(Oligodendr

18、ocyte)、星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte)等形成腔質(zhì)瘢痕，這些因素均不利于脊髓再生。1908年Tello實(shí)驗(yàn)證實(shí)脊髓軸突能夠再生，從此人們開始了大量研究來探尋治療SCI的有效力法。Flugel指出SCI不僅與免疫系統(tǒng)有關(guān)而且受控于免疫系統(tǒng)，Aguayo等在周圍神經(jīng)移植治療SCI的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)雖然周圍神經(jīng)移植能促進(jìn)脊髓再生，但再生力弱尤其不能通過脊髓-移植物界面。Richardson等認(rèn)為這是由于SCI自身免疫反應(yīng)產(chǎn)生了系列不利于脊髓再生的化學(xué)和機(jī)械性因素，化學(xué)性因素包括髓磷脂相關(guān)因子：Nogo-A，髓磷脂相關(guān)糖蛋白(MAG)，Oligodendrocyte糖蛋白(OMgp)，arretin

19、等；膠質(zhì)瘢痕相關(guān)抑制因子包括：硫酸軟骨素(CSPG)、粘合素、角質(zhì)素等：損傷中心形成的脊髓空洞、膠質(zhì)瘢痕構(gòu)成阻礙脊髓軸突再生的機(jī)械屏障，這些因素聯(lián)合作用導(dǎo)致再生軸突變性“夭折”。2免疫細(xì)胞在SCI中的作用上述內(nèi)容均表明自身免疫在脊髓再生中起到重要的抑制作用，因此利用甲基強(qiáng)的松龍、地塞米松以及炎性抑制細(xì)胞因子等抑制免疫可以減少繼發(fā)性脊髓損傷，促進(jìn)脊髓功能恢復(fù)。但目前發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等在脊髓損傷過程中還起到重要的保護(hù)作用，能夠促進(jìn)脊髓再生。機(jī)體免疫作用分為兩大類：MC為代表的先天性非特異性免疫和T、B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫。3神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與脊髓再生1996年Cheng等人采用肋間神經(jīng)聯(lián)合成

20、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子移植治療脊髓橫切損傷實(shí)驗(yàn)獲得成功，現(xiàn)已證明周圍神經(jīng)促進(jìn)脊髓再生主要?dú)w功于雪旺細(xì)胞(Schwann cells，SC)，SC能分泌少量神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Neurotrophic factors，NTF)促進(jìn)損傷軸突的生長(zhǎng)。NGF是一個(gè)包括BDNF、NT-3、GDNF、CNF(睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)等的蛋白家族，NTF具有加強(qiáng)突觸聯(lián)系、促進(jìn)神經(jīng)轉(zhuǎn)移因子的釋放、細(xì)胞存活、樹突形成及軸突再生的作用；MoonLD等人指出軸突損傷后近端胞體并沒有死亡或者調(diào)亡，而是高度萎縮以至和周圍的膠質(zhì)細(xì)胞不能鑒別，但在給予一定的NTF刺激后，萎縮的胞體仍能恢復(fù)原來的形狀和功能并能促進(jìn)損傷軸突再生。NTF的發(fā)現(xiàn)和

21、應(yīng)用為脊髓損傷的治療帶來了希望，但NTF不能通過血腦屏障，因此不能直接靜脈給藥。Grill等人采用轉(zhuǎn)NT-3基因成纖維細(xì)胞治療脊髓損傷試驗(yàn)獲得成功，從而解決了這一矛盾。4. 組織細(xì)胞移植治療脊髓損傷1)胚胎組織移植胚胎神經(jīng)組織植入損傷脊髓后仍可繼續(xù)分化出神經(jīng)細(xì)胞并找到靶組織形成突觸連接。Tessler等把胚胎脊髓組織細(xì)胞懸液移植入受損脊髓部位后，觀察到FSC不僅能夠存活填充脊髓空洞，而且能夠繼續(xù)增殖分化出神經(jīng)元橋接受損軸突的遠(yuǎn)近端，并發(fā)現(xiàn)同種移植物FSC更適合軸突再生，更有利于脊髓復(fù)雜神經(jīng)環(huán)路的重建。雖然FSC能夠增殖、再生和填充損傷的脊髓空洞，但由于膠質(zhì)瘢痕中的抑制性微環(huán)境導(dǎo)致FSC再生不活

22、躍，不能形成大量的突觸使損傷脊髓遠(yuǎn)近端恢復(fù)脊髓的解剖和功能。這主要是因?yàn)閱渭兊腇SC移植不能充分提供促進(jìn)脊髓軸突再生的重要物質(zhì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。目前已經(jīng)開始了胚胎組織移植治療脊髓損傷后脊髓空洞的臨床實(shí)驗(yàn)，初步結(jié)果表明，胚胎組織至少能夠存活幾個(gè)月，并且沒有明顯副作用。但是，胚胎組織移植存在如何建立靶特異性的突觸連接、胚胎組織的來源和應(yīng)用所引起的倫理問題等。 2)雪旺細(xì)胞移植 周圍神經(jīng)損傷后的再生能力主要?dú)w功于雪旺細(xì)胞(Schwann cell，SC)。雪旺細(xì)胞有許多功能：(1)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，包括神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)等。(2)產(chǎn)生細(xì)胞

23、外基質(zhì)(ECM)和細(xì)胞粘附分子(CAM)。ECM能包繞軸突形成基底膜，產(chǎn)生類軸突髓鞘的管狀結(jié)構(gòu)為再生軸突的延伸和生長(zhǎng)提供隧道，雪旺細(xì)胞還能為再生軸突髓鞘化，進(jìn)而恢復(fù)軸突的結(jié)構(gòu)和神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)的能力。SC移植至脊髓損傷部位可誘導(dǎo)感覺和運(yùn)動(dòng)軸突發(fā)芽，增生的SC?？梢砸龑?dǎo)再生的軸突達(dá)到靶組織從而減輕膠質(zhì)瘢痕縮小損傷腔。單純雪旺細(xì)胞移植雖然再生軸突能長(zhǎng)入移植物，但不能穿越移植物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)交界。這是由于單純SC移植時(shí)NTF分泌量不足，且分泌具有時(shí)效局限性及單純的SC移植在損傷脊髓的膠質(zhì)瘢痕中存活不良所致，因此單純SC移植治療脊髓損傷很難達(dá)到理想的效果。Xu等實(shí)驗(yàn)觀察到在胸髓橫斷損傷的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)

24、行SC移植后可見大量的軸突再生，在聯(lián)合BDNF、NT3等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子移植后脊髓受損軸突再生顯著，并且有部分再生軸突通過移植物與CNS交界和遠(yuǎn)端軸突連接起來表明SC移植物為軸突再生提供了可能性而聯(lián)合植入的NTF起到加強(qiáng)軸突再生的作用。但NTF在脊髓損傷中應(yīng)用的最大障礙是不能從血管給藥不易通過血腦屏障。有些學(xué)者想通過一種微泵將NTF導(dǎo)入損傷部位，明顯促進(jìn)皮質(zhì)脊髓束軸突生長(zhǎng)，但微泵的導(dǎo)管可能成為感染的來源。Teng等發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)損傷后，炎性反應(yīng)吸引的巨噬細(xì)胞能夠分泌IL-l刺激SC，被激活的SC能高度表達(dá)NTF，表達(dá)水平是激活前的50一100倍。嗅鞘細(xì)胞移植嗅覺系統(tǒng)的初級(jí)傳入神經(jīng)無能不斷更新，正常的

25、或者受損的嗅神經(jīng)能夠發(fā)出軸突穿越周圍神經(jīng)系統(tǒng)與CNS交界，逆行長(zhǎng)入嗅球并和中樞神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系。嗅覺系統(tǒng)良好的軸突再生以及準(zhǔn)確形成靶特異性突觸連接的能力，應(yīng)歸功于嗅鞘細(xì)胞(OEC)。OEC是一種特殊的膠質(zhì)細(xì)胞，分布于嗅神經(jīng)的全長(zhǎng)構(gòu)成嗅神經(jīng)元賴以生存的外環(huán)境。原位雜交研究提示OEC不僅可以分泌BDNF、NGF、NT3等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子還能表達(dá)層粘連蛋白、纖維粘連蛋白、膠質(zhì)源性連接素和神經(jīng)細(xì)胞粘附分子(CAM)等促進(jìn)軸突的修復(fù)和再生。OEC注入損傷的皮質(zhì)脊髓束后，受損軸突能夠再生并和OEC一起通過移植物脊髓交界和遠(yuǎn)端軸突聯(lián)系起來。在OEC介導(dǎo)的軸突延伸作用中層粘連蛋白可能是一個(gè)重要成分，因?yàn)樵谛嵘窠?jīng)

26、纖維層存在高水平的層粘連蛋白而且伴隨著軸突的延伸嗅神經(jīng)中該物質(zhì)表達(dá)水平上調(diào)。OEC還具有再生軸突髓鞘化的能力，脊髓移植后的OEC可以在軸突周圍形成髓鞘，進(jìn)而恢復(fù)軸突的結(jié)構(gòu)完整性和部分恢復(fù)軸突的電信號(hào)傳導(dǎo)能力。當(dāng)對(duì)橫斷脊髓遠(yuǎn)近殘端分別植入OEC后發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)5-HT、紅核脊髓束和其他神經(jīng)束再生長(zhǎng)達(dá)3cm并和遠(yuǎn)端軸突、脊髓灰質(zhì)連接起來。目前，關(guān)于大量培養(yǎng)和儲(chǔ)存嗅鞘細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究正在進(jìn)行。神經(jīng)干細(xì)胞移植胚胎組織促進(jìn)脊髓再生的根本原因可能在于其含有的大量神經(jīng)干細(xì)胞，目前已經(jīng)可以分離和體外培養(yǎng)神經(jīng)干細(xì)胞使之分化為各種神經(jīng)細(xì)胞。成年哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)仍存在一些休眠的神經(jīng)干細(xì)胞，脊髓損傷后這些神經(jīng)干細(xì)胞可

27、以復(fù)蘇、增殖、分化來代替壞死凋亡的神經(jīng)元。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嗅球、紋狀體、海馬、小腦和脊髓等處均可見神經(jīng)干細(xì)胞。有研究從鼠脊髓內(nèi)取出未成熟細(xì)胞培養(yǎng)后，移植到脊髓損傷大鼠斷裂的脊髓中，結(jié)果癱瘓鼠在2周后均活動(dòng)，有些甚至恢復(fù)了站立行走能力，這一研究成果引起人們對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的廣泛興趣。自體激活的SC聯(lián)合NTF移植治療慢性SCI是一種簡(jiǎn)單易行而且療效可靠的方法。此法操作簡(jiǎn)單，減小了手術(shù)創(chuàng)傷，但術(shù)中要求定位準(zhǔn)確而且穿刺最好在損傷后的脊髓空洞部位。自體激活的SC聯(lián)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子穿刺進(jìn)行脊髓移植要求嚴(yán)格無菌操作，手術(shù)操作的熟練程度以及移植SC的質(zhì)量對(duì)移植后的脊髓功能恢復(fù)均有一定的影響。脊髓損傷再

28、生和修復(fù)的實(shí)驗(yàn)研究取得一定的進(jìn)展，然而所有這些脊髓長(zhǎng)距離上行或下行纖維的修復(fù)還是不夠的，目前這些研究大多還停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，應(yīng)用于臨床脊髓損傷的治療還有大量問題亟待解決。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院骨科在成功進(jìn)行自體激活雪旺細(xì)胞聯(lián)合神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子移植治療慢性脊髓損傷的實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)上，選擇合適的慢性脊髓損傷志愿者進(jìn)行期臨床試驗(yàn)，目前已成功的進(jìn)行了5例手術(shù)。本方法主要有以下特點(diǎn)：1） 首次采用自體激活雪旺細(xì)胞移植治療脊髓損傷，其自體激活的雪旺細(xì)胞能夠持續(xù)大量的分泌脊髓再生所必需的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，顯著促進(jìn)受損神經(jīng)元的再生，誘導(dǎo)再生軸突通過損傷脊髓和移植物界面。2） 移植的雪旺細(xì)胞能夠填充損傷后的脊髓空洞，誘導(dǎo)軸

29、突再生，連接損傷軸突的遠(yuǎn)近端，恢復(fù)脊髓的解剖完整性，受損的軸突髓鞘化，恢復(fù)脊髓的傳導(dǎo)能力。3） 自體激活雪旺細(xì)胞混懸液中含有巨噬細(xì)胞能夠吞噬膠質(zhì)瘢痕，減少脊髓再生抑制性微環(huán)境的產(chǎn)生。4） 自體細(xì)胞移植無免疫排斥反應(yīng)。病例報(bào)告：第一例：患者某某，男性，35歲，主因車禍外傷致會(huì)陰部麻木、大小便功能障礙3年入院。查體：雙下肢S1-S5感覺麻木，會(huì)陰部為重；雙側(cè)足拇長(zhǎng)伸肌力級(jí)，肛門括約肌肌力級(jí)；雙下肢膝踝反射正常、病理征陰性。X線、CT、MRI檢查提示胸12骨折脫位脊髓損傷并不全癱；肌電圖和膀胱尿動(dòng)力學(xué)檢查提示S3、4、5神經(jīng)損傷。經(jīng)過詳細(xì)的檢查最終明確診斷為：慢性脊髓圓錐損傷。該患者志愿進(jìn)行自體激活雪旺細(xì)胞移植治療，我院骨科經(jīng)過認(rèn)真研究后，決定為患者行脊髓移植治療，手術(shù)順利，術(shù)后患者恢復(fù)良好，未出現(xiàn)任何排異反應(yīng)。隨訪2年來，患者大、小便，性功能均有顯著改善，肌電圖和膀胱尿動(dòng)力學(xué)檢查提示S3、4、5神經(jīng)損傷明顯恢復(fù)，現(xiàn)該患者正在進(jìn)一步隨訪調(diào)查中。第二例：患者某某，男性，7歲，主因車禍外傷致雙下肢麻木無力、大小便功能障礙半年入院。術(shù)前查體：臍平面以下感覺麻木；雙下肢軟癱，肌力0級(jí)；雙下肢膝踝反射、病理征陰性；肛門括約肌肌力級(jí)。X線、CT、MRI檢查提示胸7陳舊骨折、脊髓損傷。最終診斷：胸7脊髓損傷并截癱。該患者家屬?gòu)?qiáng)烈要求進(jìn)行自體激活雪旺細(xì)胞移植治療