糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用

1、糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素的規(guī)范使用糖皮質(zhì)激素的定義糖皮質(zhì)激素的定義 糖皮質(zhì)激素(GlucocorticoidGlucocorticoid，GCGC)是由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱，其特征是具有21個碳原子的典型的固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。 正常人體每天皮質(zhì)醇的分泌量約20mg，由下丘腦-垂體軸(HPA)通過促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)控制，具有24小時的生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點(diǎn)左右血濃度最高。 糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)理 主要包括四個方面，不同劑量和用法時，作用機(jī)制和途徑不完全相同。 小劑量時，糖皮質(zhì)激素主要通過與其受體結(jié)合而調(diào)

2、節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效較慢。 大劑量使用時，則可通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后的生化效應(yīng)和與低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用，起效快。糖皮質(zhì)激素的作用糖皮質(zhì)激素的作用 糖皮質(zhì)激素作用廣泛而復(fù)雜，且隨劑量不同而異。生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程， 超生理劑量的糖皮質(zhì)激素尚有抗炎、免疫抑制等藥理作用。糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（一）糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（一） 糖皮質(zhì)激素的種類繁多，可根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長效三種。 短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氫化可的松； 中效：生物半衰期12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍； 長效：生物

3、半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（二）糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（二） 糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)的微小改變會對其作用產(chǎn)生很大影響。 糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)是由21個碳原子組成的固醇結(jié)構(gòu)，潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、甲潑尼龍的C1C2為雙鍵結(jié)構(gòu)，使糖皮質(zhì)激素作用增強(qiáng)而鹽皮質(zhì)激素作用下降，抗炎作用增加。 氫化可的松則無C1C2結(jié)構(gòu)。C6位甲基化(如甲潑尼龍)，可使親脂性增加，組織滲透性提高，從而使藥物能夠快速到達(dá)作用靶位，起效迅速、抗炎活性增加。糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（三）糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（三） 另外，C11位羥基化(潑尼松龍、甲潑尼龍和氫化可的松等)則為

4、活性形式，無需肝臟轉(zhuǎn)化，肝臟疾病時使用一方面不會增加肝臟負(fù)擔(dān)，另一方面也不會因肝臟轉(zhuǎn)化減少而影響藥物的作用；潑尼松則C11位尚未羥基化，必須通過肝臟轉(zhuǎn)化，在肝功能損害時應(yīng)避免使用。地塞米松C9位氟化，雖然抗炎活性增強(qiáng)，但對HPA軸抑制增加，肌肉毒性增加，而潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍則無氟化。HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異糖皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)及變異HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)：雙鍵結(jié)構(gòu)：加強(qiáng)抗炎活性加強(qiáng)抗炎活性 糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)HO1120O3

5、6191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3 糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)C6甲基化：甲基化：迅速起效、增加抗炎活性迅速起效、增加抗炎活性HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3F 糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)C9位氟化：位氟化：同時增加療效和副作用同時增加療效和副作用HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3 糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)C11位羥基化：位羥基化：無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效無需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化直接起效HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3氫化可的松氫化可

6、的松HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松強(qiáng)的松 O1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3FHO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3地塞米松地塞米松甲基強(qiáng)的松龍甲基強(qiáng)的松龍 CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（四）糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（四） 目前，在腎臟病臨床治療上最為常用的是中效糖皮質(zhì)激素制劑，即潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍。其中甲潑尼龍具有以下藥理學(xué)特性和優(yōu)點(diǎn)，是較為理想的糖皮質(zhì)激素制劑之一： C6位甲基化使其親脂性

7、增強(qiáng)，能快速到達(dá)作用部位； 為一種活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化； 與血漿蛋白的結(jié)合較少，血漿游離成分較多，而只有游離的糖皮質(zhì)激素才有藥理學(xué)活性，因此甲潑尼龍有效藥物濃度較高，有利于發(fā)揮治療作用； C1=C2雙鍵增加抗炎活性 鹽皮質(zhì)激素活性減弱C6甲基化 迅速起效， 糖皮質(zhì)激素活性增加C9未氟化 HPA軸抑制弱 肌肉毒性少C11羥基化 使其無需肝臟轉(zhuǎn)化，減輕肝臟負(fù)擔(dān)HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（五）糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（五） 與受體的親和力最高，而通常情況下糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)等作用主要是通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的；

8、 血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關(guān)系，其游離部分始終與劑量成正比，對一個確定的劑量，有效濃度是已知的，因此可以通過這一線性關(guān)系來預(yù)測激素劑量的改變而帶來的血漿游離糖皮質(zhì)激素的變化，并進(jìn)一步預(yù)估對患者病情所帶來的影響；而潑尼松龍與蛋白的結(jié)合為非線性關(guān)系，隨著藥物劑量降低，與蛋白的結(jié)合逐漸增多，而游離活性藥物逐漸減少；糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（六）糖皮質(zhì)激素的種類和臨床選擇（六） 甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加，而潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時間的延長而明顯增加，因此長期用藥時潑尼松有效血藥濃度下降； 鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。 糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)特性的不

9、同可能帶來臨床療效及安全性的差異。有報道在腎移植術(shù)后患者應(yīng)用甲潑尼龍組長期腎存活率顯著高于潑尼松龍組。等效等效 劑量劑量 (mg)(mg)相當(dāng)相當(dāng) 抗炎抗炎 作用作用受體受體 親和親和力力與白蛋與白蛋白的親白的親和力和力血漿血漿 半衰半衰期期( (分分) )生物生物 半衰半衰期期( (小小時時) )HPA HPA 抑制時抑制時間間 ( (天天) )鹽皮質(zhì)鹽皮質(zhì) 激素激素 作用作用對對 糖代謝糖代謝 影響影響對蛋白對蛋白質(zhì)代謝質(zhì)代謝 影響影響 對對 神經(jīng)精神經(jīng)精神影響神影響氫化可的氫化可的松松20201.01.010010010010090908-128-121.25-1.25-1.501.50

10、2 2+強(qiáng)的松強(qiáng)的松5 54.04.05 56868606018-18-36361.25-1.25-1.501.501 1+ +強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松龍5 54.04.0220220616120020018-18-36361.25-1.25-1.501.501 1+ +甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍4 45.05.011901190747418018018-18-36361.25-1.25-1.501.500 0+ + + +去炎松去炎松4 45.05.019019030030018-18-36362.252.250 0+倍他米松倍他米松0.750.75252554054010010020020036-36-72723

11、.253.250 0+地塞米松地塞米松0.750.75252571071010010030030036-36-72722.752.750 0+甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 ：最佳的療效、安全比：最佳的療效、安全比糖皮質(zhì)激素的比較糖皮質(zhì)激素的比較不同種類激素的作用特點(diǎn)比較不同種類激素的作用特點(diǎn)比較抗炎抗炎強(qiáng)度強(qiáng)度等效劑等效劑量（量（mgmg）糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素作用作用鹽皮質(zhì)鹽皮質(zhì)激素作激素作用用血漿半衰血漿半衰期（期（minmin）與胎兒肺部與胎兒肺部受 體 親 和受 體 親 和（ 2 2 時 ）時 ）對對HPAHPA軸抑制軸抑制作用作用對對HPAHPA軸抑軸抑制時間（制時間（d d）氫化可氫化可的松的松1

12、120201 11 190901001001 11.25-1.501.25-1.50潑尼松潑尼松4 45 54 4 0.8 0.8 60 60 5 54 41.25-1.501.25-1.50潑尼松潑尼松龍龍4 45 54 40.80.82002002202204 41.25-1.501.25-1.50甲潑尼甲潑尼龍龍 5 54 45 50.50.5180180119011905 51.25-1.501.25-1.50氟羥潑氟羥潑尼松龍尼松龍5 54 41901905 52.252.25倍他米倍他米松松25250.750.7520-3020-300 0100-300100-3007107105

13、0503.253.25地塞米地塞米松松25250.750.7520-3020-300 0100-300100-30054054050502.752.75糖皮質(zhì)激素劑量換算糖皮質(zhì)激素劑量換算氫化可的松氫化可的松強(qiáng)的松強(qiáng)的松強(qiáng)的松龍強(qiáng)的松龍甲潑尼龍甲潑尼龍去炎松去炎松地塞米松地塞米松20mg20mg5mg5mg5mg5mg4mg4mg4mg4mg0.75mg0.75mg美卓樂美卓樂 4mg4mg糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的注意事項(xiàng)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的注意事項(xiàng) 有以下情況一般不使用糖皮質(zhì)激素，包括活動性消化性潰瘍、肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血、新近接受胃腸吻合術(shù)。 有以下情況時使用糖皮質(zhì)激素應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，用

14、藥過程中密切隨訪，及時防治副作用，包括嚴(yán)重感染(病毒、細(xì)菌、真菌和活動性結(jié)核等)，嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重糖尿病，嚴(yán)重高血壓，精神病，青光眼，病毒性肝炎。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法口服用藥：成人口服劑量一般不超過1mg/kg潑尼松(龍)(最大劑量不超過80mg/d)或甲潑尼0.8mg/kg/d。 建議清晨一次頓服，以最大限度地減少對HPA軸的抑制作用。 逐步減量，減量時也可采取隔日清晨頓服。靜脈用藥：嚴(yán)重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收，可采用靜脈用藥。病情嚴(yán)重時也可應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5-1.0g/d3天，必要時重復(fù)1-2個療程。激素治療反應(yīng)的判斷激素治療反應(yīng)

15、的判斷 在腎病綜合征時，根據(jù)應(yīng)用激素后患者蛋白尿量的變化判斷治療反應(yīng)。激素敏感：足量潑尼松(龍)1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周內(nèi)連續(xù)三天尿蛋白0.3g/24h。局灶節(jié)段性腎小球硬化患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較慢，判斷激素療效的時間可延長到16周。激素依賴：激素治療有效，激素減量過程中或停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)2次以上。 激素抵抗：使用足量潑尼松(龍)1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d 8周無效，局灶節(jié)段性腎小球硬化的判斷時間應(yīng)延長為16周。糖皮質(zhì)激素的副作用（一）糖皮質(zhì)激素的副作用（一） 糖皮質(zhì)激素的副作用取決于劑量和時間。一般大劑量或長期應(yīng)用易出現(xiàn)副作用。主要副作用包括：腎上腺腎上腺：腎上腺萎縮，庫欣綜合征；心血管系統(tǒng)心血管系統(tǒng)：高脂血癥，高血壓，動脈粥樣硬化、血栓形成；中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)：行為、認(rèn)知、記憶和精神改變；胃腸道系統(tǒng)胃腸道系統(tǒng)：胃腸道出血，胰腺炎，消化性潰瘍；免