第五章-病例對(duì)照研究

1、12【學(xué)習(xí)要求】? 掌握病例對(duì)照研究的原理、實(shí)施過程? 熟悉病例對(duì)照研究?jī)?yōu)缺點(diǎn)偏倚及其控制?了解病例對(duì)照研究的新的研究類型和分層分析3 病例對(duì)照研究是分析流行病學(xué)研究方法中最基本、最重要的的研究類型之一，是驗(yàn)證病因假說的重要工具，是一種由果及因的回顧由果及因的回顧性研究方式性研究方式 4一、病例對(duì)照研究一、病例對(duì)照研究（ Case-control study ） 選擇患有特定疾病的人群作為病例組，和未患這種疾未患這種疾病病的人群作為對(duì)照組，調(diào)查兩組人群過去暴露于某種（些）可能危險(xiǎn)因素的比例，判斷暴露危險(xiǎn)因素是否與疾病有關(guān)聯(lián)及其關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究。 5 疾病發(fā)生后進(jìn)行 按發(fā)病以否分成病

2、例組與對(duì)照組 暴露是由研究對(duì)象從現(xiàn)在對(duì)過去的回顧 由果推因 分析暴露與疾病的聯(lián)系6三、病例對(duì)照研究原理示意圖三、病例對(duì)照研究原理示意圖）（dbbacbda/(a+c)7目標(biāo)人群目標(biāo)人群發(fā)病時(shí)序發(fā)病時(shí)序工作時(shí)序工作時(shí)序暴露暴露未暴露未暴露暴露暴露未暴露未暴露某病患者某病患者( (病例病例) )非患者非患者( (對(duì)照對(duì)照) )可可 比比acbda/(a+c)b/(b+d)比比 較較8 暴暴 露露 病病 例例 組組 對(duì)對(duì) 照照 組組 合合 計(jì)計(jì) 有有 a a b b a a+ +b b 無無 c c d d c c+ +d d 合合 計(jì)計(jì) a a+ +c c b b+ +d d a a+ +b b+

3、 +c c+ +d d 病例對(duì)照研究資料整理表病例對(duì)照研究資料整理表9用 途 廣泛探索疾病的可疑危險(xiǎn)因素 深入檢驗(yàn)?zāi)硞€(gè)或某幾個(gè)病因假設(shè) 為隊(duì)列研究提供明確的病因線索 10暴露暴露（ExposureExposure）：）：研究對(duì)象曾經(jīng)接觸過某些因素，或具備某些特征，或處于某種狀態(tài)。暴露因素可以是機(jī)體的特征，也可以是體外的；可以是先天的，也可以是后天獲得的；可以是有害的，也可以是有益的。如：血型、特殊職業(yè)暴露、環(huán)境污染、疾病家族史、某種基因型、吸煙、少食果蔬、高鹽飲食、運(yùn)動(dòng)、平衡膳食四、暴露四、暴露11F2020世紀(jì)世紀(jì)2020年代：年代： 生殖因素與乳腺癌 F40405050年代：年代：吸煙與肺

4、癌吸煙與肺癌（Doll and Hill） F6060年代：年代：?口服避孕藥與心梗、靜脈栓塞；?孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒先天畸形；?早孕服用雌激素與陰道腺癌。12 Doll與與Hill于19481952年進(jìn)行研究。從倫敦20所醫(yī)院及其他幾個(gè)地區(qū)選取確診的肺癌病例。每一病例按性別、年齡組、職業(yè)等配一個(gè)非肺癌對(duì)照，調(diào)查兩者吸煙暴露情況。13吸煙史病例對(duì)照合計(jì)吸煙6886501 338不吸煙215980合計(jì)7097091 41814吸煙史病例對(duì)照合計(jì)吸煙6476221 269不吸煙22729合計(jì)6496491 29815吸煙史病例對(duì)照合計(jì)吸煙412869不吸煙193251合計(jì)606012016分析結(jié)果

5、：分析結(jié)果： 肺癌病人中不吸煙者的比例遠(yuǎn)小于對(duì)照組； 肺癌病人在病前10年內(nèi)大量吸煙者（20支/日）顯著多于對(duì)照組； 隨著日吸煙量增加，肺癌預(yù)期死亡率升高； 肺癌病人開始吸煙的年齡較早，持續(xù)的年數(shù)較多。171. 1. 病例與對(duì)照不匹配病例與對(duì)照不匹配 ：又稱成組比較法，按與病例組可比的原則，根據(jù)樣本的大小，選擇一定數(shù)量的對(duì)照，數(shù)量不需成嚴(yán)格的比例關(guān)系，但對(duì)照的數(shù)量等于或多于病例。1819 2. 2. 病例與對(duì)照匹配：病例與對(duì)照匹配：或稱配比(matching)，即要求對(duì)照在某些因素或特征上與病例保持一致，目的是對(duì)兩組進(jìn)行比較時(shí)排除匹配因素的干擾 。 分為個(gè)體匹配和頻數(shù)匹配分為個(gè)體匹配和頻數(shù)匹配

6、 目的：提高研究效率，增加統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)效率，控制混雜因素的作用20個(gè)體匹配個(gè)體匹配（individual matching）：給每一個(gè)病例選擇給每一個(gè)病例選擇一個(gè)或幾個(gè)對(duì)照，配成對(duì)（一個(gè)或幾個(gè)對(duì)照，配成對(duì)（pairpair）或配成伍，使對(duì)）或配成伍，使對(duì)照在某些因素或特征（如照在某些因素或特征（如年齡、性別年齡、性別等）方面與其等）方面與其相配的病例相同或基本相同相配的病例相同或基本相同 21222353歲歲(5059歲組歲組)5059歲歲2453歲歲53 3歲歲研究類型研究類型25頻數(shù)匹配（頻數(shù)匹配（frequency matching，又稱成組匹配）：又稱成組匹配）：要求研究組和對(duì)照組中匹配變

7、量的頻數(shù)分布相要求研究組和對(duì)照組中匹配變量的頻數(shù)分布相似，限制研究因素以外的某些因素干擾研究結(jié)似，限制研究因素以外的某些因素干擾研究結(jié)果的一種手段，使研究組和對(duì)照組具有可比性。果的一種手段，使研究組和對(duì)照組具有可比性。26? 匹配的因素不宜過多，防止匹配過頭匹配的因素不宜過多，防止匹配過頭(overmatching)：把不必要的項(xiàng)目列入匹配，企圖使病例與對(duì)照盡量一致，就可能丟失信息，增加工作難度，結(jié)果反而降低了研究效率 ?慎重選擇匹配因素，可疑病因決不能作為匹配因素一慎重選擇匹配因素，可疑病因決不能作為匹配因素一般多只匹配般多只匹配age、gender ?比例一般為比例一般為1:1，也可以 1

8、:2，甚至1:3或 1:4，最多不超過1:427一、研究步驟一、研究步驟提出假設(shè)（“病因”對(duì)應(yīng)疾病）選擇合適的對(duì)照形式（一般采用不匹配或頻數(shù)匹配，罕見病例采用個(gè)體配比)病例與對(duì)照的選擇樣本含量的估計(jì)研究因素的選擇和資料的收集 資料的整理和分析28暴露暴露 ？疾病疾病 ？提出病因假設(shè)提出病因假設(shè)課題課題研究實(shí)施研究實(shí)施選擇研究課題選擇研究課題1.1.確定題目確定題目2.2.查閱文獻(xiàn)查閱文獻(xiàn)3.3.咨詢專家咨詢專家4.4.確定意義確定意義5.5.科學(xué)性論證科學(xué)性論證29（一）基本原則（一）基本原則 代表性：代表性：選擇的病例要足以代表總體的病例，對(duì)照足以代表能夠產(chǎn)生病例的總體人群(實(shí)際操作最難把握

9、的)可比性：可比性：病例組與對(duì)照組在年齡、性別等主要特征方面無明顯差異301. 要求診斷可靠，盡量使用金標(biāo)準(zhǔn) ，國(guó)際通用或國(guó)內(nèi)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇確診的新病例：提供的信息較為可靠 2. 來源 總體人群中的全部病例或者隨機(jī)樣本人群中的全部病例醫(yī)院住院或門診的病例311. 要求候選對(duì)象必須來自產(chǎn)生病例的總體，代表無該病的隨機(jī)樣本（其他疾病的病人和健康抽樣）對(duì)照一旦發(fā)生所研究的疾病便成為病例不能為有共同危險(xiǎn)因素的疾病病人2. 來源（社區(qū)或醫(yī)院） 研究的總體人群或抽樣人群中具有代表性的非病例醫(yī)院中患有其他疾病的病人親屬、鄰居、同事、同學(xué)32病 例對(duì) 照一個(gè)醫(yī)院所有已診斷的病例同個(gè)醫(yī)院內(nèi)患其他病的病例一個(gè)

10、門診部所有已診斷的病例同個(gè)門診部診斷的其他病例多個(gè)醫(yī)院或門診部診斷的病例多個(gè)醫(yī)院或門診部診斷的其他病例以上任何一種方法選出的病例病例所在同一街道或住宅區(qū)中的健康人在人群中普查或抽查出的所有病例 在人群中抽查的非病例社會(huì)團(tuán)體中所有診斷的病例社會(huì)團(tuán)體中抽樣的非病例以上任何方法選出的病例病例的配偶、同胞、同事、親朋、同班同學(xué)等33（一）有關(guān)參數(shù)病例組的暴露率（P1）和對(duì)照組暴露（P0） 比值比 (odds ratio，OR) 值，檢驗(yàn)的顯著性水平，統(tǒng)計(jì)推斷上棄真的概率把握度1-，為假設(shè)檢驗(yàn)第類錯(cuò)誤，即假設(shè)檢驗(yàn)存?zhèn)蔚母怕?34（二）方法（二）方法20120011)PP()PI (P)P1 (PZ)P1

11、 (P2ZN2012)PP()P1 (P2)ZZ(N10()/2PPP2. 公式法公式法非配比的樣本大小估計(jì)非配比的樣本大小估計(jì) 1. 查表法查表法近似公式近似公式其中，N：樣本含量；P0：對(duì)照組暴露率；P1：病例組暴露率； Z， Z根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差簡(jiǎn)表查出；1000/(1)PORPPORP35或Z(單側(cè)檢驗(yàn))Z(雙側(cè)檢驗(yàn))Z(單側(cè)和雙側(cè)檢驗(yàn))0.0013.0903.2900.0022.8783.0900.0052.5762.8070.0102.3262.5760.0202.0582.3260.0251.9602.2420.0501.6451.9600.1001.2821.6450.2000.8

12、421.28236RR/ORP00.010.100.200.400.600.800.90 0.1142013766312018230.563236583472031762293782.032063782291762033476583.010741338571891633194.0599775146611172325.0406543735489619410.0150231820316613720.0661211142454115 37 例:現(xiàn)擬用非配比病例對(duì)照研究方法調(diào)查孕婦暴露于食品中某污染因素與嬰兒畸形之間的關(guān)系，估計(jì)孕婦中該因素暴露率為30%，假定暴露引起的比值比為2， =0.05(雙側(cè))

13、, =0.1，需調(diào)查多少人?38例:現(xiàn)擬用非配比病例對(duì)照研究方法調(diào)查孕婦暴露于食品中某污染因素與嬰兒畸形之間的關(guān)系，估計(jì)孕婦中該因素暴露率為30%，假定暴露引起的比值比為2， =0.05(雙側(cè)), =0.1，需調(diào)查多少人? P0=0.3, Z=1.96, Z=1.28, OR=2P1=2*0.3/(1-0.3+2*0.3)=0.46, P=(0.3+0.46)/2=0.38N=193, 可以確定樣本人數(shù)為2002012)PP()P1 (P2)ZZ(N10()/2PPP1000/(1)PORPPORP39RR/ORP00.010.100.200.400.600.800.90 0.11420137

14、66312018230.563236583472031762293782.032063782291762033476583.010741338571891633194.0599775146611172325.0406543735489619410.0150231820316613720.0661211142454115 P0=0.3, Z=1.96, Z=1.28, OR=2，查表得N=20040例：小兒先天性心臟病與母親孕期口服某激素藥關(guān)系的病例對(duì)照研究中，假定育齡婦女中應(yīng)用某激素藥占30，孕期服用某激素藥與小兒先天性心臟病的RR=3，=0.05(雙側(cè)檢驗(yàn))， =0.10，確定樣本量？N=7

15、3,查表N=7541 配比研究樣本大小的公式估算不作要求 ，亦可查病例對(duì)照研究得樣本含量表病例對(duì)照研究得樣本含量表確定.20120011)()11(PPRqpqpqpRnzzmZZppp211222()42（一）資料來源（一）資料來源 醫(yī)院病案記錄，疾病登記報(bào)告等摘錄醫(yī)院病案記錄，疾病登記報(bào)告等摘錄 檢測(cè)病人的標(biāo)本或病人所處的的環(huán)境檢測(cè)病人的標(biāo)本或病人所處的的環(huán)境 對(duì)病例或?qū)φ盏脑儐栒{(diào)查中取得對(duì)病例或?qū)φ盏脑儐栒{(diào)查中取得43調(diào)查：調(diào)查：是信息傳達(dá)、接受和反映的過程，被調(diào)查者是信息傳達(dá)、接受和反映的過程，被調(diào)查者要通過感受、回憶、思維、聯(lián)想和反映等過程來回要通過感受、回憶、思維、聯(lián)想和反映等過程

16、來回答問題答問題 原則原則 調(diào)查表的設(shè)計(jì)需要各專家參加討論調(diào)查表的設(shè)計(jì)需要各專家參加討論 調(diào)查員要經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn)調(diào)查員要經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn) 監(jiān)督與審查監(jiān)督與審查44(1)(1)訪談訪談(2)(2)信函信函(3)(3)電話電話(4)(4)檔案檔案(5)(5)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)(6)(6)臨床查體臨床查體資料收集方法資料收集方法 面對(duì)面詢問，填表，面對(duì)面詢問，填表，是最常用的調(diào)查方法是最常用的調(diào)查方法 將調(diào)查表及說明通過將調(diào)查表及說明通過信件發(fā)給調(diào)查對(duì)象，應(yīng)信件發(fā)給調(diào)查對(duì)象，應(yīng)答率受到影響，可補(bǔ)充答率受到影響，可補(bǔ)充調(diào)查調(diào)查 適合調(diào)查內(nèi)容較少的適合調(diào)查內(nèi)容較少的研究研究 病歷、職業(yè)史、醫(yī)療病歷、職業(yè)

17、史、醫(yī)療保險(xiǎn)、戶籍管理保險(xiǎn)、戶籍管理 病理、生化、分子生病理、生化、分子生物學(xué)物學(xué) 常規(guī)、特殊檢查常規(guī)、特殊檢查45調(diào)查表：也稱“調(diào)查問卷”，通過把擬收集的數(shù)據(jù)項(xiàng)目用恰當(dāng)?shù)拇朐~構(gòu)成一系列問題的答卷，是資料收集的最主要工具 內(nèi)容 調(diào)查表的名稱、編號(hào) 一般項(xiàng)目:姓名、性別、民族等 研究項(xiàng)目：研究變量，疾病史、吸煙史等 結(jié)尾部分：調(diào)查員簽名、調(diào)查日期等46（一）資料整理資料核查、檢錯(cuò)、歸檔、分組、編碼、錄入計(jì)算機(jī)471. 成組比較法資料的整理48用卡方檢驗(yàn)驗(yàn)證，兩組暴露率是否存在差異， 即驗(yàn)證研究因素與疾病之間有否統(tǒng)計(jì)學(xué)聯(lián)系。其計(jì)算方法傳統(tǒng)的四格表的專用公式（重點(diǎn)掌握）antel-Haenszel

18、(M-H)方法（自學(xué)）方法（自學(xué)）成組資料統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)：49 成成組組比比較較法法病病例例對(duì)對(duì)照照研研究究資資料料整整理理表表 暴暴露露 病病例例組組 對(duì)對(duì)照照組組 合合計(jì)計(jì) 有有 a a b b a a+ +b b= =n n1 1 無無 c c d d c c+ +d d= =n n2 2 合合計(jì)計(jì) a a+ +c c= =m m1 1 b b+ +d d= =m m2 2 a a+ +b b+ +c c+ +d d= =N N d)(bc)(ad)(cbabcad22n212122)2(nnmmNNbcad校正公式502目的：兩個(gè)分類變量之間有無關(guān)聯(lián)性（1） 建立檢驗(yàn)假設(shè)，確定檢驗(yàn)水平

19、。H0:1 =2H1:12=0.05或0.01。512d)(bc)(ad)(cbabcad22n（2）求檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值）求檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值（3）查表，比較）查表，比較與與 （df, ）四格表中四格表中df1自由度自由度v=（行數(shù)（行數(shù)-1）（列數(shù)（列數(shù)-1） 22522p若若 （1, 0.05 ）,P 0.05，說明兩者差異顯著，暴露和疾病有關(guān)聯(lián)。p若若 0.05，說明兩者差異不不顯著，暴露和疾病沒有關(guān)聯(lián)。X2(0.05, 1)=3.84 X2(0.01, 1)=6.63222若干若干2 2分布的概率密分布的概率密度曲線度曲線53比值比(odds ratio, OR)：指病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)

20、的比值除以對(duì)照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值。OR的特點(diǎn)：反映暴露者患某種疾病的危險(xiǎn)性較無暴露者高的程度計(jì)算關(guān)聯(lián)強(qiáng)度：bcadOR54OR=1：無關(guān)聯(lián)， OR1：正關(guān)聯(lián)，OR1：負(fù)關(guān)聯(lián)，OR在0.91.1，暴露與疾病無聯(lián)系OR在0.60.8或1.21.6，有弱聯(lián)系OR在0.40.5或1.72.5，有中度聯(lián)系OR在0 0.3或2.6，有強(qiáng)聯(lián)系危險(xiǎn)因素保護(hù)因素55OR可信區(qū)間由于OR值是通過一組樣本調(diào)查所得的點(diǎn)估計(jì)值，存在抽樣誤差。因此，應(yīng)該估計(jì)其可信區(qū)間如果OR的95%可信區(qū)間包含1，則表明聯(lián)系無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若OR1.0，則因素為疾病的保護(hù)因素）（2/96.11OROR 95%C.I.=561、

21、調(diào)查資料的整理成四格表2、關(guān)聯(lián)性檢驗(yàn)，卡方值的計(jì)算與比較（3.83或6.63） P P P 0.05，說明兩者差異不不顯著，暴露和疾病沒有關(guān)聯(lián)。3、關(guān)聯(lián)強(qiáng)度計(jì)算，計(jì)算OR值及可信95區(qū)間，指出暴露和疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。 成成組組比比較較法法病病例例對(duì)對(duì)照照研研究究資資料料整整理理表表 暴暴露露 病病例例組組 對(duì)對(duì)照照組組 合合計(jì)計(jì) 有有 a a b b a a+ +b b= =n n1 1 無無 c c d d c c+ +d d= =n n2 2 合合計(jì)計(jì) a a+ +c c= =m m1 1 b b+ +d d= =m m2 2 a a+ +b b+ +c c+ +d d= =N N bcad

22、OR 212122)2(nnmmNNbcad57 例：為了研究黃曲霉毒素與肝癌的關(guān)系，進(jìn)行了成組對(duì)照研究。從某腫瘤研究所登記處獲得300例肝癌患者，從某醫(yī)院獲得非肝癌患者的對(duì)照組500例。經(jīng)調(diào)查，病例組中 210人有黃曲霉毒素接觸史，對(duì)照組中 170人有黃曲霉毒素接觸史，請(qǐng)你整理上述資料，并對(duì)黃曲霉毒素與肝癌的關(guān)系進(jìn)行綜合分析。58病例組對(duì)照組合計(jì)暴露史210（a）170(b)380(n1)非暴露史90(c)330(d)420(n2)合計(jì)300(m1)500(m2)800(N)592、關(guān)聯(lián)性的檢驗(yàn)X2 = 96 X2(0.01, 1)P1 說明接觸黃曲霉毒素是危險(xiǎn)因素OR 95%. C.I 為

23、3.356.13 說明接觸黃曲霉毒素誘發(fā)肝癌的危險(xiǎn)度是無黃曲霉毒素接觸史人群的3.356.13倍。bcadOR ）（2/96.11OROR 95%C.I.=結(jié)論：黃曲霉毒素可能是誘發(fā)肝癌的重要原因，有待隊(duì)列研究進(jìn)一步確認(rèn)。612. 配對(duì)病例對(duì)照研究的結(jié)果分析621：1配對(duì)研究計(jì)算公式整理表整理表對(duì)照組對(duì)照組病例組病例組合計(jì)對(duì)子合計(jì)對(duì)子數(shù)數(shù)+ a cb da+b c+d合計(jì)對(duì)子合計(jì)對(duì)子數(shù)數(shù)a+cb+dN casecontrol+ + + + a b c d1：1配對(duì)病例對(duì)照研究資料整理bcORcbcb221）（2/96. 11OROR 95%C.I.=631、調(diào)查資料的整理成四格表（與成組有區(qū)別

24、）2、關(guān)聯(lián)性檢驗(yàn)，卡方值的計(jì)算與比較： P P P 0.05，說明兩者差異不不顯著，暴露和疾病沒有關(guān)聯(lián)。3、關(guān)聯(lián)強(qiáng)度計(jì)算，計(jì)算OR值及可信95區(qū)間，指出暴露和疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。bcORcbcb22164例：為了了解食用水果與肝癌之間的關(guān)系。水果中以獼猴桃為研究對(duì)象。有人對(duì)100例病人做了1：1的配比對(duì)照試驗(yàn)。經(jīng)調(diào)查，病例組中有60人有食用獼猴桃的習(xí)慣，配對(duì)后發(fā)現(xiàn)，病例組與對(duì)照組中均有食用獼猴桃的習(xí)慣52對(duì)，病例組與對(duì)照組中均無食用獼猴桃的習(xí)慣11對(duì)，請(qǐng)整理資料，并進(jìn)行綜合分析。65對(duì)照組病例組合計(jì)食用史無食用史食用史52（a）29(b)81無食用史8 (c)11(d)19合計(jì)6040100662

25、、關(guān)聯(lián)性的檢驗(yàn)X2 = 10.8 X2(0.01, 1)P0.01，差異極顯著，說，差異極顯著，說明食用獼猴桃與肝癌明食用獼猴桃與肝癌有關(guān)聯(lián)。X2(0.05, 1)=3.84 X2(0.01, 1)=6.63bcORcbcb22167OR=c/b=0.28 1 說明無食用獼猴桃飲食習(xí)慣的人群患肝癌的危險(xiǎn)度是有食用獼猴桃飲食習(xí)慣的人群的3.6倍。 結(jié)論：食用獼猴桃這種飲食習(xí)慣為保護(hù)因素，無食用獼猴桃這種飲食習(xí)慣可能是肝癌一個(gè)重要原因。69分層的目的：排除混雜因素的干擾分層的目的：排除混雜因素的干擾i層的發(fā)病情況暴露特征 病例 對(duì)照合計(jì)有無 ai bi ci di n1i n0i合計(jì) m1i m0

26、iti40歲40歲 服OC 未服OC 合計(jì)服OC 未服OC 合計(jì)病例對(duì)照21(a1) 26(b1) 47(m11)17(c1) 59(d1) 76(m01)18(a2) 88(b2) 106(m12) 7(c2) 95(d2) 102(m02)合計(jì)38(n11) 85(n01) 123(t1)25(n12) 183(n02) 208(t2)701.選擇偏倚(selection bias)：由于選入的研究對(duì)象與未選入的研究對(duì)象某些特征上存在差異而引起的誤差 ，對(duì)象選擇階段入院率偏倚無應(yīng)答偏倚 檢出癥候偏倚：虛假因果聯(lián)系 奈曼偏倚/幸存者偏倚 控制：合理選擇病例與對(duì)照71 2.信息偏倚 (information bias)：在收集整理信息過程中由于測(cè)量暴露與結(jié)局的方法有缺陷