從FDA關(guān)于他汀類藥物安全性聲明看調(diào)脂新動(dòng)態(tài)2

1、他汀類藥物調(diào)脂治療新進(jìn)展他汀類藥物調(diào)脂治療新進(jìn)展 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 華華 琦琦 中國(guó)人群膽固醇水平呈上升趨勢(shì)1. Circulation published online April 9, 2012.a中國(guó)2002年居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查，n=49252b2007-2008年中國(guó)國(guó)家糖尿病和代謝紊亂研究，n=46239(年齡20歲)ab膽固醇水平增高是北京冠心病死亡率變化的主要原因（19841999）危險(xiǎn)因素的增加膽固醇 77糖尿病 19BMI 4吸煙0-20000增加了增加了1608例死亡例死亡治療改善減少了治療改善減少了642例死亡例死亡C

2、irculation 2004 110:1236-124419841999 大量研究證實(shí)他汀類藥物可以明顯降低心血管事件，無(wú)論是一級(jí)或二級(jí)預(yù)防，也無(wú)論是男性或女性 2010年P(guān)REVENTIVE CARDIOLOGY雜志發(fā)表關(guān)于他汀在女性一級(jí)預(yù)防中心血管的死亡率薈萃分析，該研究對(duì)1985至2009年發(fā)表的6項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究中女性受試者進(jìn)行了分析。共納入女性21963，平均年齡62.48歲，LDL-C 144mg/dL，治療4.25年。結(jié)果提示在無(wú)心血管病史、伴有中度高脂血癥的女性患者，他汀治療有益于預(yù)防第一次心血管事件的發(fā)生，但在預(yù)防全因死亡或心血管死亡方面未顯示益處。認(rèn)為他汀對(duì)高脂血癥女性冠

3、心病一級(jí)預(yù)防有效，但對(duì)死亡率無(wú)影響 2012年JACC發(fā)表了Kostis等人薈萃分析，共納入18項(xiàng)研究，總?cè)藬?shù)141235，其中女性40275，事件發(fā)生21468例。隨機(jī)入他汀組較對(duì)照組心血管事件發(fā)生率低，女性和男性相似，女性O(shè)R值為0.81, 男性的OR為0.77。提示他汀減少男女不同性別的心血管事件發(fā)生率和全因死亡率。在一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的臨床研究中都可見對(duì)心血管的事件的作用。因此他汀應(yīng)用于合適的病人而無(wú)論其性別 WOSCOPS 分析,他汀治療對(duì)糖尿病的發(fā)生有弱保護(hù)作用。 2009年Diabetes Care雜志發(fā)表了SWAPNIL N. RAJPATHAK等文章,他們對(duì)WOSCOPS、HPS

4、、LIPID、ASCOT、CORONA和JUPITER等6項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析,共納入57593例病人，平均隨訪3.9年，新發(fā)糖尿病2082例。結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)有輕微的增加，風(fēng)險(xiǎn)比為1.13(95% CI 1.03-1.25)。作者認(rèn)為應(yīng)當(dāng)對(duì)此進(jìn)行關(guān)注，深入研究 2012年Arch Intern Med.雜志發(fā)表美國(guó)“婦女健康行動(dòng)” 研究，探討絕經(jīng)期婦女應(yīng)用他汀藥物和糖尿病的關(guān)系。該研究包括了16萬(wàn)美國(guó)絕經(jīng)婦女，數(shù)據(jù)來(lái)自40家醫(yī)療中心，數(shù)據(jù)收集始于1993-1998年，并進(jìn)行隨訪。分析資料至2005年。共有153840位無(wú)糖尿病、資料完整的絕經(jīng)婦女納入研究, 平均年齡63.17+7.25

5、歲，糖尿病確認(rèn)根據(jù)半年至一年的隨訪，開始服用降糖藥或有確切的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。服用他汀時(shí)間分別為1年內(nèi)，1-3年和3年以上。他汀種類不限 在基線水平，10834例（總?cè)藬?shù)的7.04%）服用他汀，143006例（總?cè)藬?shù)的92.96%）未服用他汀。隨訪顯示，糖尿病發(fā)生率在服藥者為1076（9.93%），未服藥者9166（6.41%），差異有顯著性意義。相關(guān)分析包括年齡、種族、BMI、有否冠心病和服用他汀類藥物時(shí)間等，結(jié)果顯示服他汀藥物者糖尿病發(fā)生率明顯高于未服藥者。該研究證實(shí)絕經(jīng)后女性服用他汀類藥物伴隨著糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。提示使用他汀類藥物在一級(jí)預(yù)防中的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比應(yīng)進(jìn)行評(píng)估2012年年2月月FDA 對(duì)他

6、汀類藥物的美國(guó)說明書對(duì)他汀類藥物的美國(guó)說明書做了統(tǒng)一更新，并發(fā)布新聞做了統(tǒng)一更新，并發(fā)布新聞 他汀類藥物在美國(guó)更新的說明書于他汀類藥物在美國(guó)更新的說明書于2012年年2月月28日正式生效日正式生效 本次說明書的更新針對(duì)所有他汀類藥物，并非專門某一特定本次說明書的更新針對(duì)所有他汀類藥物，并非專門某一特定他汀藥物他汀藥物 本次說明書的更新是在本次說明書的更新是在FDA對(duì)他汀類藥物系統(tǒng)性回顧分析后對(duì)他汀類藥物系統(tǒng)性回顧分析后要求作出的，這些回顧包括臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，不良事件的系統(tǒng)要求作出的，這些回顧包括臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，不良事件的系統(tǒng)性報(bào)告，發(fā)表的文獻(xiàn)，包含有他汀類藥物應(yīng)用信息的其他批性報(bào)告，發(fā)表的文獻(xiàn)，包

7、含有他汀類藥物應(yīng)用信息的其他批準(zhǔn)藥物的說明書準(zhǔn)藥物的說明書 /Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 2012年年2月月28日日FDA發(fā)布聲明發(fā)布聲明要求他汀類藥物更改安全性標(biāo)簽要求他汀類藥物更改安全性標(biāo)簽該聲明主要包括該聲明主要包括3部分部分1. 肝酶監(jiān)測(cè)肝酶監(jiān)測(cè)2. 血糖和認(rèn)知功能血糖和認(rèn)知功能3. 藥物相互作用藥物相互作用/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmFDA對(duì)他汀藥物說明書更新的主要內(nèi)容對(duì)他汀藥物說明書更新的主要內(nèi)容撤銷撤銷 他汀藥物說明書中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求他汀藥物

8、說明書中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求更新更新 洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內(nèi)容洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內(nèi)容新增新增 糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增新增 有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息沒有對(duì)任何他汀的腫瘤安全性作出調(diào)整沒有對(duì)任何他汀的腫瘤安全性作出調(diào)整/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm FDA聲明：聲明：放寬他汀類藥物對(duì)肝酶監(jiān)測(cè)的要求放寬他汀類藥物對(duì)肝酶監(jiān)測(cè)的要求已修正的標(biāo)簽已修正的標(biāo)簽刪除了對(duì)服用他汀類藥物的患者常規(guī)定期監(jiān)測(cè)肝酶的必要性。刪除了對(duì)服用他汀類藥物的患者常規(guī)定期監(jiān)測(cè)肝酶的必要

9、性。新標(biāo)簽推薦應(yīng)在開始他汀類藥物治療前進(jìn)行肝酶檢查，此后有臨床指征再行新標(biāo)簽推薦應(yīng)在開始他汀類藥物治療前進(jìn)行肝酶檢查，此后有臨床指征再行監(jiān)測(cè)。監(jiān)測(cè)。 FDA認(rèn)為，他汀類藥物所致嚴(yán)重肝損傷罕見，且在個(gè)體病人中無(wú)法認(rèn)為，他汀類藥物所致嚴(yán)重肝損傷罕見，且在個(gè)體病人中無(wú)法預(yù)測(cè)。預(yù)測(cè)。常規(guī)定期肝酶監(jiān)測(cè)在發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷方面似乎無(wú)效常規(guī)定期肝酶監(jiān)測(cè)在發(fā)現(xiàn)或預(yù)防嚴(yán)重肝損傷方面似乎無(wú)效/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htmCohen DE, et al. Am J Cardiol 2006; 97(8A):77C-81C.本次更改FDA引用文獻(xiàn)本次

10、本次FDA撤銷肝酶監(jiān)測(cè)的要求，是基于撤銷肝酶監(jiān)測(cè)的要求，是基于國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)專家小組表示無(wú)需定期監(jiān)測(cè)肝酶國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)專家小組表示無(wú)需定期監(jiān)測(cè)肝酶國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)肝臟專家小組國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)肝臟專家小組對(duì)他汀治療無(wú)癥狀患者，現(xiàn)有科學(xué)證據(jù)不支持肝酶的定期生化監(jiān)測(cè)對(duì)他汀治療無(wú)癥狀患者，現(xiàn)有科學(xué)證據(jù)不支持肝酶的定期生化監(jiān)測(cè)尚無(wú)證據(jù)證明，定期監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)可有效識(shí)別尚無(wú)證據(jù)證明，定期監(jiān)測(cè)肝臟生化指標(biāo)可有效識(shí)別他汀他汀可能引起可能引起的明顯的明顯肝損傷肝損傷他汀總體肝臟安全性良好他汀總體肝臟安全性良好肝酶升高水平肝酶升高水平發(fā)生率發(fā)生率1-3xULN20% (臨床試驗(yàn)結(jié)果)3xULN5xULN（PPP）0.5%A

11、LT9xULN（PPP）0.2%l劑量依賴性劑量依賴性l引起嚴(yán)重肝酶升高引起嚴(yán)重肝酶升高發(fā)生率低，多數(shù)發(fā)生率低，多數(shù)3xULNl一過性增高：多發(fā)一過性增高：多發(fā)生開始治療或增加劑生開始治療或增加劑量的頭量的頭3個(gè)月個(gè)月l絕大多數(shù)為孤立性絕大多數(shù)為孤立性無(wú)癥狀轉(zhuǎn)氨酶增高無(wú)癥狀轉(zhuǎn)氨酶增高l與肝功能衰竭無(wú)明與肝功能衰竭無(wú)明確關(guān)系確關(guān)系他汀引起肝酶增高特點(diǎn)他汀引起肝酶增高特點(diǎn)GRACE肝功能亞組結(jié)果：肝功能亞組結(jié)果：他汀顯著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管終點(diǎn)事件他汀顯著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管終點(diǎn)事件Lancet 2010, 6376:1916心血管終點(diǎn)事件數(shù)心血管終點(diǎn)事件數(shù)/100病人年病人年

12、肝功能受損組肝功能受損組肝功能正常組肝功能正常組未接受他汀未接受他汀接受他汀接受他汀39%（p0.001） 68%（p0.001）心血管終點(diǎn)事件包括：全因死亡、冠心病死亡或心血管終點(diǎn)事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件事件(非非致死性致死性MI、血運(yùn)重建、血運(yùn)重建、UA和和充血性心衰）、或卒中充血性心衰）、或卒中P=0.0074GRACE肝功能亞組分析：肝功能亞組分析：他汀顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能他汀顯著改善輕中度肝損傷患者的肝功能Lancet 2010; 6376:1916.月0 6 12 18 24 30 36月-谷氨酰轉(zhuǎn)移谷丙轉(zhuǎn)氨酶谷草轉(zhuǎn)氨酶與基線相比，三組P3 ULN 的發(fā)生率

13、的發(fā)生率 (%)3倍倍13倍倍11倍倍非本次更改FDA引用文獻(xiàn)FDA對(duì)他汀藥物說明書更新的主要內(nèi)容對(duì)他汀藥物說明書更新的主要內(nèi)容撤銷撤銷 他汀藥物說明書中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求他汀藥物說明書中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求更新更新 洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內(nèi)容洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內(nèi)容新增新增 糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增新增 有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息沒有沒有 對(duì)任何他汀的腫瘤安全性對(duì)任何他汀的腫瘤安全性 作出調(diào)整作出調(diào)整/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm FDA聲明：洛伐他汀的

14、標(biāo)簽需更新聲明：洛伐他汀的標(biāo)簽需更新與特定藥物合并用藥時(shí)的禁忌及劑量限制與特定藥物合并用藥時(shí)的禁忌及劑量限制洛伐他汀的標(biāo)簽需更新：因洛伐他汀會(huì)增加肌肉損傷風(fēng)險(xiǎn)，洛伐他汀的標(biāo)簽需更新：因洛伐他汀會(huì)增加肌肉損傷風(fēng)險(xiǎn)，不能與特定藥物合并用藥，或需減少劑量，不能與特定藥物合并用藥，或需減少劑量， (詳見洛伐他汀詳見洛伐他汀劑量限制劑量限制)/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 既往既往洛伐他汀說明書洛伐他汀說明書新新洛伐他汀說明書洛伐他汀說明書禁忌

15、與下列藥物合用禁忌與下列藥物合用 伊曲康唑 酮康唑 紅霉素 克拉霉素 替利霉素 HIV蛋白酶抑制劑 奈法唑酮 泊沙康唑 波普瑞韋 普拉瑞韋避免與下列藥物合用避免與下列藥物合用 伊曲康唑 酮康唑 紅霉素 克拉霉素 替利霉素 HIV蛋白酶抑制劑 奈法唑酮避免與下列藥物合用避免與下列藥物合用 環(huán)孢菌素 吉非羅齊與下列藥物合用，劑量不超過與下列藥物合用，劑量不超過20mg/天天 吉非羅齊 其他貝特類藥物 環(huán)孢菌素 達(dá)那唑 降脂藥尼克酸劑量 (1g/d) 與下列藥物合用，劑量不超過與下列藥物合用，劑量不超過20mg/天天 達(dá)那唑 地爾硫卓 維拉帕米與下列藥物合用，劑量不超過與下列藥物合用，劑量不超過40

16、mg/天天 胺碘酮 維拉帕米與下列藥物合用，劑量不超過與下列藥物合用，劑量不超過40mg/天天 胺碘酮避免大量飲用葡萄柚汁避免大量飲用葡萄柚汁 (1夸脫夸脫/天天)避免大量飲用葡萄柚汁避免大量飲用葡萄柚汁 (1夸脫夸脫/天天)更新洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內(nèi)容更新洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內(nèi)容更改內(nèi)容更改內(nèi)容添加洛伐他汀與其他藥物間的相互添加洛伐他汀與其他藥物間的相互作用、禁忌及劑量限制的信息作用、禁忌及劑量限制的信息 涉及他汀涉及他汀洛伐他汀洛伐他汀本次更改FDA引用文獻(xiàn)1. Lees RS, etal. N Engl J Med 1995; 333:664-555. 2. ht

17、tp://Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm 3. Mevacor US PI 2012.本次本次FDA更改洛伐他汀藥物相互作用，是基于更改洛伐他汀藥物相互作用，是基于洛伐他汀聯(lián)合伊曲康唑致橫紋肌溶解癥洛伐他汀聯(lián)合伊曲康唑致橫紋肌溶解癥病例報(bào)道：洛伐他汀、尼克酸和伊曲康唑聯(lián)用致嚴(yán)重橫紋肌溶解病例報(bào)道：洛伐他汀、尼克酸和伊曲康唑聯(lián)用致嚴(yán)重橫紋肌溶解1患者資料：女性，患者資料：女性，63歲，家族性高膽固醇血癥、心肌梗塞史，歲，家族性高膽固醇血癥、心肌梗塞史，50歲接受冠狀動(dòng)脈旁路搭橋手術(shù)歲接受冠狀動(dòng)脈旁路搭橋手術(shù)用藥情況：洛伐他汀用藥情況：洛伐他汀8

18、0mg、尼克酸、尼克酸3g/天，馬來(lái)酸噻嗎洛爾、阿司匹林、伊曲康唑天，馬來(lái)酸噻嗎洛爾、阿司匹林、伊曲康唑100mg BID血清酶值血清酶值 (U/L)起始值起始值4天后天后 (洛伐他汀洛伐他汀+伊曲康唑伊曲康唑)18天后天后 (停用洛伐他汀和伊曲康唑停用洛伐他汀和伊曲康唑)血清肌酸激酶血清肌酸激酶3270047100 正常值正常值天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶11451390 正常值正常值丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶382581 正常值正常值乳酸脫氫酶乳酸脫氫酶12252217 正常值正常值洛伐他汀是對(duì)體細(xì)胞色素洛伐他汀是對(duì)體細(xì)胞色素CYP450 3A4底物敏感的藥物，強(qiáng)底物敏感的藥

19、物，強(qiáng)CYP3A4抑制劑抑制劑(例如伊曲康唑例如伊曲康唑)可顯著升高洛伐他汀的濃度，導(dǎo)致肌病可顯著升高洛伐他汀的濃度，導(dǎo)致肌病/橫紋肌溶解橫紋肌溶解2-3本次更改FDA引用文獻(xiàn)使用經(jīng)使用經(jīng)CYP450 3A4代謝的他汀代謝的他汀會(huì)大大增加藥物相互作用的可能性會(huì)大大增加藥物相互作用的可能性一項(xiàng)入選了瑞士一項(xiàng)入選了瑞士2742例接受他汀治療的血脂異常門診患者的橫斷面研究，例接受他汀治療的血脂異常門診患者的橫斷面研究，評(píng)估潛在的嚴(yán)重藥物相互作用，以及與他汀相關(guān)的藥物相互作用的發(fā)生情評(píng)估潛在的嚴(yán)重藥物相互作用，以及與他汀相關(guān)的藥物相互作用的發(fā)生情況況Rtz Bravo AE, et al. Drug

20、Saf 2005; 28(3):263-275.非本次更改FDA引用文獻(xiàn)使用通過使用通過CYP450 3A4代謝的他汀時(shí)代謝的他汀時(shí)注意藥物相互作用注意藥物相互作用CYP3A4底物與強(qiáng)底物與強(qiáng)CYP3A4抑制劑抑制劑聯(lián)合使用引起的藥物間相互作用，可能導(dǎo)聯(lián)合使用引起的藥物間相互作用，可能導(dǎo)致肌病和橫紋肌溶解癥致肌病和橫紋肌溶解癥1經(jīng)經(jīng)CYP450 3A4代謝的藥物代謝的藥物降脂藥降脂藥2抗凝藥抗凝藥2抗心律失常藥抗心律失常藥2降壓藥降壓藥2降糖藥降糖藥3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷華法林阿加曲班西洛他唑奎尼丁普羅帕酮胺碘酮卡維地洛硝苯地平尼莫地平地爾硫卓維拉帕米沙格列汀那格列奈

21、吡格列酮瑞格列奈1. Bellosta S, et al. Circulation 2004; 109(23 Suppl 1):III50-7.2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007; 48(6):537-547.3. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467. 4. Horn JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58.非本次更改FDA引用文獻(xiàn)他汀類藥物他汀類藥物匹伐他汀匹伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀氟伐他汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐

22、他汀辛伐他汀來(lái)源來(lái)源合成合成合成合成合成合成微生物微生物半合成半合成(源于微生物源于微生物)合成合成半合成半合成(源于微生物源于微生物)消旋體消旋體否否否否是是否否否否否否否否前體藥物前體藥物否否否否否否是是否否否否是是吸收吸收(%)80309831375065-85肝臟排泄肝臟排泄(%)NA706870669078-87生物利用度生物利用度(%)601210-35517205食物對(duì)生物利食物對(duì)生物利用度的影響用度的影響(%)無(wú)無(wú)有有(13)有有(15-25)有有(50)有有(30)無(wú)無(wú)無(wú)無(wú)蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率(%)96989896-98.543-548895達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間0.5-0.82.

23、0-4.00.5--1.631.3-2.4半衰期半衰期1111-300.5-2.32.5-3.00.8-3.0201.9-3.0腎臟排泄腎臟排泄(%)22630601013劑量范圍劑量范圍(mg)1-410-8020-8010-805-405-805-80代謝主要涉及代謝主要涉及的的CYP亞型亞型CYP 2C9極少CYP 3A4CYP 2C9CYP 3A4CYP 3A4極少極少CYP 2C9極少極少CYP 3A4Kawai Y, et al. Drug Des Devel Ther. 2011, 5:283-97.不同他汀類通過不同的不同他汀類通過不同的CYP450同工酶代謝

24、同工酶代謝FDA對(duì)他汀藥物說明書更新的主要內(nèi)容對(duì)他汀藥物說明書更新的主要內(nèi)容撤銷撤銷 他汀藥物說明書中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求他汀藥物說明書中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求更新更新 洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內(nèi)容洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內(nèi)容新增新增 糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增新增 有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息沒有沒有 對(duì)任何他汀的腫瘤安全性對(duì)任何他汀的腫瘤安全性 作出調(diào)整作出調(diào)整/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm FDA聲明：他汀類藥物需增加可能引起聲明：他汀類藥物需增加可能引起可逆性認(rèn)

25、知方面的副作用和血糖升高等警示信息可逆性認(rèn)知方面的副作用和血糖升高等警示信息在他汀類說明書中需增加有關(guān)他汀類藥物潛在的非嚴(yán)重性和可逆性在他汀類說明書中需增加有關(guān)他汀類藥物潛在的非嚴(yán)重性和可逆性認(rèn)知認(rèn)知方面的副作用，方面的副作用，如記憶力減退、意識(shí)模糊等，以及如記憶力減退、意識(shí)模糊等，以及血糖和糖化血紅蛋白血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平升高。水平升高。FDA仍然認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)心血管的益處大于這仍然認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)心血管的益處大于這些小的風(fēng)險(xiǎn)增加些小的風(fēng)險(xiǎn)增加/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm本次本次FDA新增糖化血紅蛋白和

26、空腹血糖的信息，新增糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息，是基于以下多篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)是基于以下多篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)1. Sattar N, et al. Lancet 2010; 375(9716):735-742. 2. Rajpathak SN, et al. Diabetes Care 2009; 32(10):1924-1929. 3. Mills EJ, et al. QJM 2011; 104:109-124. 4. Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2):144-152. 5. Ridker PM, et al. N Engl J Med 200

27、8; 359(21):2195-2207. 6. Sukhija R, et al. J Investig Med. 2009;57:495-499. 7. Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S834. 8. Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1209-1216. 9. Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107:387-392.本次更改FDA引用文獻(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)相關(guān)文獻(xiàn)涉及的他汀類涉及的他汀類普伐普伐他汀他汀阿托伐阿托伐他汀他汀瑞舒伐瑞舒

28、伐他汀他汀辛伐辛伐他汀他汀洛伐洛伐他汀他汀氟伐氟伐他汀他汀西立伐西立伐他汀他汀增加新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加新發(fā)糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) Sattar 20101 Rajpathak 20092 Mills 20113 Culver 20124 Ridker 2008 (JUPITER)5增加空腹血糖水平增加空腹血糖水平 Sukhija 20096增加糖化血紅蛋白增加糖化血紅蛋白(HbA1c)水平水平 Sabatine 2004 (PROVE-IT TIMI 22)7 Koh 20108 Thongtang 2011 (糖化白蛋白水平)92010年薈萃分析結(jié)果顯示：年薈萃分析結(jié)果顯示：他汀他汀9%增加新發(fā)糖

29、尿病風(fēng)險(xiǎn)增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)Lancet. 2010;375(9716):735-42平均隨訪平均隨訪4年中，新發(fā)糖尿病發(fā)生率年中，新發(fā)糖尿病發(fā)生率225例患者使用他汀例患者使用他汀4年年(1000患者患者/年）：年）：Lancet. 2010;375(9716):735-42; 預(yù)防預(yù)防5.4例例死亡或心梗死亡或心梗發(fā)生發(fā)生1例例新發(fā)糖尿病新發(fā)糖尿病如果考慮入他汀對(duì)預(yù)防卒中和冠脈血運(yùn)重建的作用，如果考慮入他汀對(duì)預(yù)防卒中和冠脈血運(yùn)重建的作用，他汀預(yù)防心血管事件的獲益他汀預(yù)防心血管事件的獲益 vs. 他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn) = 9 : 1Lancet 2010; (Com

30、ments) 他汀對(duì)心血管事件的獲益遠(yuǎn)大于其新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)他汀對(duì)心血管事件的獲益遠(yuǎn)大于其新增糖尿病風(fēng)險(xiǎn)非本次更改FDA引用文獻(xiàn)Preiss D, et al. JAMA 2011; 305(24):2556-2564.比值比比值比 (95% CI)大劑量他汀的糖大劑量他汀的糖尿病事件率更高尿病事件率更高0.51.02.0OR (95% CI)1.01 (0.76-1.34)1.37 (0.94-2.01)1.19 (1.02-1.38)1.15 (0.95-1.40)1.07 (0.95-1.21)1.12 (1.04-1.22)中劑量他汀中劑量他汀99/1688 (5.9)47/1736 (

31、2.7)358/3797 (9.4)209/3724 (5.6)587/5399 (10.9)1300/16344 (8.0)大劑量他汀大劑量他汀101/1707 (5.9)65/1768 (3.7)418/3798 (11.0)240/3737 (6.4)625/5398 (11.6)1449/16408 (8.8)新發(fā)糖尿病新發(fā)糖尿病PROVE IT-TIMI 22 2004A to Z 2004TNT 2005IDEAL 2005SEARCH 2010OR異質(zhì)性：異質(zhì)性：I2=0%；P=0.60事件事件/總體，總體，N (%)中劑量他汀的糖中劑量他汀的糖尿病事件率更高尿病事件率更高201

32、1年薈萃分析：強(qiáng)化他汀治療引起新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升年薈萃分析：強(qiáng)化他汀治療引起新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)升高高(5項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)，n=32752)大劑量他汀每治療大劑量他汀每治療1000例，增加例，增加2例新發(fā)糖尿病例新發(fā)糖尿病Lancet 2010; 376(9753): 16701681n 5項(xiàng)強(qiáng)化項(xiàng)強(qiáng)化 vs. 常規(guī)他汀隨機(jī)試驗(yàn)常規(guī)他汀隨機(jī)試驗(yàn) (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH)n 強(qiáng)化強(qiáng)化 vs. 常規(guī)他汀治療常規(guī)他汀治療 (1年時(shí)年時(shí)LDL-C差值差值0.51mmol/L)： 冠脈死亡和非致死性心梗冠脈死亡和非致死性心梗 13% (P0.00

33、01) 冠脈血運(yùn)重建冠脈血運(yùn)重建 19% (P0.0001) 缺血性卒中缺血性卒中 16% (P=0.005)2010年最新薈萃分析顯示：年最新薈萃分析顯示：強(qiáng)化降低強(qiáng)化降低LDL-C帶來(lái)更多的臨床獲益帶來(lái)更多的臨床獲益針對(duì)他汀治療增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的思考：針對(duì)他汀治療增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的思考：他汀治療人群及注意事項(xiàng)他汀治療人群及注意事項(xiàng)n 心血管病高危患者心血管病高?；颊撸合啾扔谛难塬@益，他汀增加新發(fā)糖：相比于心血管獲益，他汀增加新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)很小，因而無(wú)需改變現(xiàn)行的他汀類藥物治療推尿病的風(fēng)險(xiǎn)很小，因而無(wú)需改變現(xiàn)行的他汀類藥物治療推薦意見薦意見n 心血管風(fēng)險(xiǎn)較低的患者心血管風(fēng)險(xiǎn)較低的患者

34、：采用他汀類藥物治療，則需警惕：采用他汀類藥物治療，則需警惕上述風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)策是定期監(jiān)測(cè)患者血糖，尤其是老年患者。上述風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)策是定期監(jiān)測(cè)患者血糖，尤其是老年患者。不宜采用大劑量他汀治療不宜采用大劑量他汀治療FDA對(duì)他汀藥物說明書更新的主要內(nèi)容對(duì)他汀藥物說明書更新的主要內(nèi)容撤銷撤銷 他汀藥物說明書中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求他汀藥物說明書中定期監(jiān)測(cè)肝酶的要求更新更新 洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內(nèi)容洛伐他汀說明書中藥物間相互作用等內(nèi)容新增新增 糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息糖化血紅蛋白和空腹血糖的信息新增新增 有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息有關(guān)他汀認(rèn)知方面的信息沒有沒有 對(duì)任何他汀的腫瘤安全性對(duì)任何他汀的腫瘤安

35、全性 作出調(diào)整作出調(diào)整/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm FDA聲明：他汀類藥物需增加可能引起聲明：他汀類藥物需增加可能引起可逆性認(rèn)知方面的副作用和血糖升高等警示信息可逆性認(rèn)知方面的副作用和血糖升高等警示信息在他汀類說明書中需增加有關(guān)他汀類藥物潛在的非嚴(yán)重性和可逆性在他汀類說明書中需增加有關(guān)他汀類藥物潛在的非嚴(yán)重性和可逆性認(rèn)知認(rèn)知方面的副作用，方面的副作用，如記憶力減退、意識(shí)模糊等，以及如記憶力減退、意識(shí)模糊等，以及血糖和糖化血紅蛋白血糖和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平升高。水平升高。FDA仍然認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)心血管的益處大于這仍

36、然認(rèn)為，他汀類藥物對(duì)心血管的益處大于這些小的風(fēng)險(xiǎn)增加些小的風(fēng)險(xiǎn)增加/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm本次本次FDA新增他汀對(duì)認(rèn)知功能影響的信息，新增他汀對(duì)認(rèn)知功能影響的信息，是基于病例報(bào)道及觀察性研究是基于病例報(bào)道及觀察性研究病例報(bào)道及病例報(bào)道及 觀察性研究觀察性研究涉及的他汀類涉及的他汀類普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀西立伐他汀西立伐他汀Orsi 20011Wagstaff 20032Evans 20093Parker 20104Zamrini 20045Z

37、andi 20056Zhou 20047-12Beydoun 201113Benito-Leon 2010141. Orsi A, et al. Pharmacotherapy 2001; 21:767-769. 2. Wagstaff LR, et al. Pharmacotherapy 2003; 23:871-880. 3. Evans MA, et al. Pharmacotherapy 2009; 29:800-811. 4. Parker BA, et al. Pharmacotherapy 2010; 30(6):236e-240e. 5. Zamrini E, et al. N

38、euroepidemiology 2004; 23:94-98. 6. Zandi PP, et al. Arch Gen Psychiatry 2005; 62:217-224. 7. Zhou B, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 23:194-201. 8. Jick H, et al. Lancet 2000; 356(9242):1627-1631.9. Rea TD, et al. Arch Neurol 2005; 62(7):1047-1051. 10. Li G, et al. Neurology 2004; 63(9):162

39、4-1628.11. Rodriguez EG, et al. J Am Geriatr Soc 2002; 50(11):1852-1856. 12. Rockwood K, et al. Arch Neurol 2002; 59(2):223-227.13. Beydoun MA, et al. J Epidemiol Community Health 2011; 65:949-957. 14. Benito-Leon J, et al. J Alzheimers Dis 2010; 21:95-102. 本次更改FDA引用文獻(xiàn)PROSPER在老年人（在老年人（70-82歲）中的研究歲）中

40、的研究未發(fā)現(xiàn)他汀對(duì)認(rèn)知功能的不良影響（未發(fā)現(xiàn)他汀對(duì)認(rèn)知功能的不良影響（n=5804）Trompet S, et al. J Neurol 2010; 257:85-90平均隨訪平均隨訪42個(gè)月個(gè)月JUPITER研究中研究中LDL-C50 mg/dL人群人群未出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙未出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙Hsia J, et al. Am Coll Cardiol 2011; 57(16):1666-1675.非本次更改FDA引用文獻(xiàn)JUPITER研究的亞組分析旨在評(píng)估JUPITER研究中接受瑞舒伐他汀20mg治療后取得LDL-C300 mg/d)的有益作用，對(duì)的有益作用，對(duì)24期期CKD患者應(yīng)考慮使用他汀

41、患者應(yīng)考慮使用他汀 (a /B)中國(guó)成人血脂異常防治指南推薦糖尿病、糖中國(guó)成人血脂異常防治指南推薦糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脈綜合征患者，他尿病伴心血管病、急性冠脈綜合征患者，他汀為降脂治療首選汀為降脂治療首選2011ESC/EAS血脂異常指南血脂異常指南1. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, et al. Eur Heart J. 2011, 32(14):1769-818.2. 中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì)中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì). 中華心血管病雜志

42、中華心血管病雜志. 2007, 35(5):390-419.長(zhǎng)期強(qiáng)化降脂給病人帶來(lái)更大的獲益長(zhǎng)期強(qiáng)化降脂給病人帶來(lái)更大的獲益58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)（治療者項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)（治療者76359；安慰者；安慰者71962）顯示：）顯示：LDL-C降低幅度越大，時(shí)間越長(zhǎng)、心臟事件減少（降低幅度越大，時(shí)間越長(zhǎng)、心臟事件減少（%）越多）越多Law MR. BMJ, 2003;326:142320102010年最新薈萃分析顯示：年最新薈萃分析顯示：積極降低積極降低LDL-C帶來(lái)更多的臨床獲益帶來(lái)更多的臨床獲益n CTT薈萃分析：薈萃分析：26項(xiàng)他汀隨機(jī)試驗(yàn)，納入項(xiàng)他汀隨機(jī)試驗(yàn)，納入170,000名患者名患者Lan

43、cet 2010; 376(9753): 16701681LDL-C每降低每降低1mmol/L全因死亡全因死亡10%(P0.0001)冠心病死亡冠心病死亡20%(P0.0001)其他心源性死亡其他心源性死亡11%(P=0.002)European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/ehr169阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀屬?gòu)?qiáng)效他汀阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀屬?gòu)?qiáng)效他汀不同他汀降低不同他汀降低LDL-c能力比較能力比較強(qiáng)效降脂的同時(shí)，安全性需要完美平衡強(qiáng)效降脂的同時(shí)，安全性需要完美平衡 對(duì)糖代謝的對(duì)糖代謝的影響影響 對(duì)腎功能的對(duì)腎功能的影響影響 藥物相

44、互作藥物相互作用用老齡患者老齡患者 CHD/ACS患者患者糖尿病患者糖尿病患者在原有腎病基礎(chǔ)上，更容在原有腎病基礎(chǔ)上，更容易發(fā)生藥物所致的腎損傷，易發(fā)生藥物所致的腎損傷，故應(yīng)盡量避免選擇有潛在故應(yīng)盡量避免選擇有潛在腎損害的藥物腎損害的藥物在需他汀藥物長(zhǎng)期治療的人群中在需他汀藥物長(zhǎng)期治療的人群中腎臟安全性尤需關(guān)注腎臟安全性尤需關(guān)注K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease . Am J Kidney Dis 2003; 41 (suppl 3): S1-S91臨床實(shí)踐中盡量選用腎臟代謝少、安全性好的他汀臨床實(shí)踐中盡量選用腎臟代謝少、安全性好的他汀上市劑量上市劑量半衰期半衰期蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率代謝途徑代謝途徑阿托伐他汀阿托伐他汀10-80 mg14 小時(shí)小時(shí)98%95%經(jīng)過膽汁經(jīng)過膽汁瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀5-20mg19小時(shí)小時(shí)8872經(jīng)過膽汁經(jīng)過膽汁28經(jīng)過腎臟經(jīng)過腎臟（靜脈注射）（靜脈注射）辛伐他汀辛伐他汀10-40 mg約約2小時(shí)小時(shí)94%60% 經(jīng)過膽汁經(jīng)過膽汁普伐他汀普伐他汀10-40 mg約約2-3