多器官衰竭2006級研究生

1、多器官功能不全綜合征多器官功能不全綜合征病理生理學專題病理生理學專題( Multiple organ dysfunction syndrome , MODS ）內(nèi)蒙古醫(yī)學院病生教研室內(nèi)蒙古醫(yī)學院病生教研室 嚴重創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)、休嚴重創(chuàng)傷、燒傷、大手術(shù)、休克和感染等急性損傷克和感染等急性損傷24h后，同時或后，同時或相繼相繼出現(xiàn)出現(xiàn)2個或個或2個以上系統(tǒng)的器官功個以上系統(tǒng)的器官功能障礙能障礙以至衰竭的過程，即急性病人以至衰竭的過程，即急性病人多個多個 器官功能障礙已不能維持內(nèi)環(huán)境器官功能障礙已不能維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的臨床綜合征穩(wěn)定的臨床綜合征,稱為稱為多器官功能不多器官功能不全綜合征全綜合征(M

2、ODS) 第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述一、概念一、概念 MODS包括器官損害由輕到重的過程，包括器官損害由輕到重的過程，輕輕 者發(fā)生器官的生理功能異常，重者達者發(fā)生器官的生理功能異常，重者達到器官、系統(tǒng)衰竭的程度到器官、系統(tǒng)衰竭的程度,稱為多器官衰稱為多器官衰竭竭(MOF)或多系統(tǒng)器官衰竭或多系統(tǒng)器官衰竭( MSOF） 原發(fā)某個器官衰竭引起另一個或原發(fā)某個器官衰竭引起另一個或幾個器官衰竭不屬于幾個器官衰竭不屬于MOF如：慢性心衰合并腎衰如：慢性心衰合并腎衰注意注意 產(chǎn)生的歷史背景產(chǎn)生的歷史背景1930年年1940年年1950年年1960年年1970年年1980年年1990年年休克休克急性腎衰急性腎

3、衰急性呼衰急性呼衰MOF發(fā)病率發(fā)病率/死亡率死亡率二次大戰(zhàn)二次大戰(zhàn)朝鮮戰(zhàn)爭朝鮮戰(zhàn)爭越南戰(zhàn)爭越南戰(zhàn)爭一次大戰(zhàn)一次大戰(zhàn)注意到了注意到了“急性呼吸窘迫綜急性呼吸窘迫綜合合”(ARDS) 此后成為研究的焦點。迄此后成為研究的焦點。迄今今ARDS的死亡率仍居高不下的死亡率仍居高不下第一次世界大戰(zhàn)第一次世界大戰(zhàn)應用應用輸血輸血防治休克，降低創(chuàng)防治休克，降低創(chuàng)傷和傷和 失血引起休克的發(fā)生率失血引起休克的發(fā)生率發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)腎衰腎衰問題，并進行有效的治療問題，并進行有效的治療確定確定急性失血急性失血在休克在休克 中的作用中的作用第二次世界大戰(zhàn)第二次世界大戰(zhàn)朝鮮戰(zhàn)爭朝鮮戰(zhàn)爭越南戰(zhàn)爭越南戰(zhàn)爭可逆性強，早期診治，可逆性強

4、，早期診治，1973年年序貫性系統(tǒng)衰竭序貫性系統(tǒng)衰竭70年代末年代末 多器官衰竭多器官衰竭(MOF) 多系統(tǒng)器官衰竭多系統(tǒng)器官衰竭(MSOF)90年代（年代（ACCP/SCCM會議）會議） 多器官功能不全綜合征多器官功能不全綜合征(MODS)MOF是是MODS發(fā)展結(jié)果發(fā)展結(jié)果MODS比比MOF合理，理由：合理，理由： 此綜合征是一個連續(xù)的、此綜合征是一個連續(xù)的、 進行性發(fā)展的過程進行性發(fā)展的過程對此危重病癥應早期發(fā)現(xiàn)、對此危重病癥應早期發(fā)現(xiàn)、 早期防治、不能等到衰竭早期防治、不能等到衰竭MODS的變化具有雙相性，的變化具有雙相性， 可逆好轉(zhuǎn)，也可惡化、衰竭可逆好轉(zhuǎn)，也可惡化、衰竭 MODS在高

5、危人群中的發(fā)生率約在高危人群中的發(fā)生率約6一一7，死亡率高，平均約，死亡率高，平均約70。呼吸衰竭。呼吸衰竭和腎功能衰竭對死亡率的影響較大。和腎功能衰竭對死亡率的影響較大。 單個器官衰竭的死亡率為單個器官衰竭的死亡率為1530 2個器官衰竭者為個器官衰竭者為45 一一55 3個以上死亡率超過個以上死亡率超過80 4個以上器官衰竭很少存活個以上器官衰竭很少存活 MOF是監(jiān)護病房、外科和創(chuàng)傷病人死是監(jiān)護病房、外科和創(chuàng)傷病人死亡的重要原因，占外科亡的重要原因，占外科ICU死亡病例的死亡病例的5080。 出現(xiàn)黃疸或肝功能不全，血清總膽紅出現(xiàn)黃疸或肝功能不全，血清總膽紅素大于素大于34.2molL(2m

6、gdl)，肝臟血，肝臟血清酶譜在正常值上限的清酶譜在正常值上限的2倍以上?？赡艹霰兑陨??？赡艹霈F(xiàn)肝性腦病現(xiàn)肝性腦病 二、判斷標準二、判斷標準(1)肺衰竭肺衰竭 發(fā)生發(fā)生ARDS，患者有明顯呼吸困難，患者有明顯呼吸困難，肺順應性顯著降低。肺順應性顯著降低。PaO2低低 (50mmHg)，或需要吸入或需要吸入50以上氧氣才能維持以上氧氣才能維持PaO2在在6.65kPa以上。必須借助人工呼吸器維持以上。必須借助人工呼吸器維持通氣通氣5天以上天以上(2)肝衰竭肝衰竭 發(fā)生胃腸粘膜應激性潰瘍?；颊呖赏话l(fā)生胃腸粘膜應激性潰瘍?；颊呖赏蝗粐I血，內(nèi)鏡可證實有淺表潰瘍或出血，然嘔血，內(nèi)鏡可證實有淺表潰瘍或出血

7、，24h出血超過出血超過600ml以上。可以發(fā)生胃腸道以上。可以發(fā)生胃腸道缺血梗死或急性穿孔缺血梗死或急性穿孔 (3)腎衰竭腎衰竭 血漿肌酐濃度持續(xù)增高，大于血漿肌酐濃度持續(xù)增高，大于177molL(2mgdl)；尿素氮大于；尿素氮大于17.85mmolL(50mgdl)。少尿、無。少尿、無尿或尿量無明顯減少。嚴重者需以人工尿或尿量無明顯減少。嚴重者需以人工腎維持生命。腎維持生命。(4)胃腸道衰竭胃腸道衰竭 血小板血小板50 109L，凝血時間和部分，凝血時間和部分凝血活酶時間延長達對照的凝血活酶時間延長達對照的2倍以上，血倍以上，血漿纖維蛋白原水平低于漿纖維蛋白原水平低于200mgdl，可檢

8、，可檢測到纖維蛋白降解產(chǎn)物。臨床上可有出血測到纖維蛋白降解產(chǎn)物。臨床上可有出血傾向傾向。 突然發(fā)生低血壓，心指數(shù)突然發(fā)生低血壓，心指數(shù)0.1，但應，但應除外其他原因引起的血白細胞計數(shù)異常除外其他原因引起的血白細胞計數(shù)異常(如化療、白血病如化療、白血病)。 1994年由年由Hayden推薦了推薦了兒科診斷標準兒科診斷標準是具有下列是具有下列4項體征中的項體征中的2項或項或2項以上：項以上：體溫體溫38oC或或12109/L或桿狀核細胞或桿狀核細胞0.10。 評價評價： 指標敏感，但特異性差指標敏感，但特異性差 沒有反映原發(fā)病灶，應積極尋找沒有反映原發(fā)病灶，應積極尋找 陽性指標多少與預后關(guān)系密切陽

9、性指標多少與預后關(guān)系密切 目前多數(shù)學者傾向于將目前多數(shù)學者傾向于將SIRS過程人為過程人為劃分為劃分為4個階段個階段： 誘導階段誘導階段 細胞因子合成分泌階段細胞因子合成分泌階段 細胞因子連鎖反應階段細胞因子連鎖反應階段 二級炎癥介質(zhì)導致細胞損傷階段二級炎癥介質(zhì)導致細胞損傷階段 難以控制的全身過度炎癥反應，表現(xiàn)為肝、難以控制的全身過度炎癥反應，表現(xiàn)為肝、肺、腸等多器官內(nèi)肺、腸等多器官內(nèi)多形核細胞貼壁，巨噬細多形核細胞貼壁，巨噬細胞活化，激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)胞活化，激活補體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)入血，入血，從而激發(fā)從而激發(fā)SIRS，破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，損，破壞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，損壞器官功能，導致

10、壞器官功能，導致MODS。 SIRS是感染因素和非感染因素導致機體是感染因素和非感染因素導致機體過度炎癥反應的共同特征過度炎癥反應的共同特征，SIRS是是MODS的的某某一階段或全過程一階段或全過程。MODS是是SIRS進行性加進行性加重的重的最終結(jié)果。最終結(jié)果。單核吞噬細胞系統(tǒng)激活引起的炎癥反應，單核吞噬細胞系統(tǒng)激活引起的炎癥反應，促炎介質(zhì)大量釋放，促炎介質(zhì)大量釋放，TNFa、IL-1、IL-6、IL-8、 PAF加重組織器官的損傷。加重組織器官的損傷。在在SIRS時產(chǎn)生時產(chǎn)生MOF的機制的機制SIRS時機體是處于全身持續(xù)高代謝時機體是處于全身持續(xù)高代謝 狀狀態(tài)，氧利用障礙、耗氧量增加態(tài)，氧

11、利用障礙、耗氧量增加高動力循環(huán)狀態(tài)、內(nèi)臟缺血高動力循環(huán)狀態(tài)、內(nèi)臟缺血過度炎癥反應、免疫功能低下過度炎癥反應、免疫功能低下 嚴重創(chuàng)傷、休克、感染嚴重創(chuàng)傷、休克、感染補體激補體激活產(chǎn)生活產(chǎn)生C5a趨化趨化中性粒細胞聚集中性粒細胞聚集與內(nèi)與內(nèi)皮細胞相互作用皮細胞相互作用白細胞沿壁滾動白細胞沿壁滾動游出管壁，游出管壁，破壞血管破壞血管形成微血栓，形成微血栓，阻塞血管阻塞血管# 中性粒細胞中性粒細胞 內(nèi)皮細胞相互作用炎癥反應內(nèi)皮細胞相互作用炎癥反應粘附內(nèi)皮粘附內(nèi)皮細胞細胞細胞因子細胞因子(TNF、IL-1、IL-8、GM-CSF)、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、血小板激活因子、花生四烯酸代謝產(chǎn)物、血小板激活因子、

12、C5a、內(nèi)毒素、凝血酶等、內(nèi)毒素、凝血酶等其過程大致為：其過程大致為：中性粒細胞沿血管壁滾動中性粒細胞沿血管壁滾動中性粒細胞牢固粘附于血管內(nèi)皮中性粒細胞牢固粘附于血管內(nèi)皮中性粒細胞經(jīng)內(nèi)皮游出血管壁到達組織間隙中性粒細胞經(jīng)內(nèi)皮游出血管壁到達組織間隙這些過程中都有粘附分子作為細胞的受體起這些過程中都有粘附分子作為細胞的受體起作用。能刺激這些受體的作用。能刺激這些受體的生物因素有生物因素有：這些粘附分子可分這些粘附分子可分3類類 1 整合素整合素(integrin) 是一類糖蛋白，由是一類糖蛋白，由3個異二聚體亞單個異二聚體亞單位組成。每個亞單位有共同的位組成。每個亞單位有共同的鏈鏈(CDl8)，但

13、但鏈各不相同，稱為鏈各不相同，稱為CDlla CD11b、CDllc中粒細胞能表達中粒細胞能表達CDllb。 2 選擇素選擇素(selectin) 是細胞表面糖蛋白家族是細胞表面糖蛋白家族 有有P-、E-、L-選擇素選擇素3種種。 P-、E- 選擇素存在于血管內(nèi)皮細胞，選擇素存在于血管內(nèi)皮細胞， L-選擇素存在于中性粒細胞，選擇素存在于中性粒細胞， 在早期沿內(nèi)皮細胞滾動過程中起作用。在早期沿內(nèi)皮細胞滾動過程中起作用。3 細胞內(nèi)粘附分子細胞內(nèi)粘附分子(ICAM) ICAM類在結(jié)構(gòu)上類在結(jié)構(gòu)上是免疫球蛋白是免疫球蛋白，因此又稱因此又稱免疫球蛋白基因超家族。免疫球蛋白基因超家族。 主要與中性粒細胞上

14、的主要與中性粒細胞上的CDllbCD18結(jié)合，結(jié)合，在牢固粘附于內(nèi)皮的過程中起在牢固粘附于內(nèi)皮的過程中起作用。作用。中性粒細胞激活粘附于血管內(nèi)皮的過程中中性粒細胞激活粘附于血管內(nèi)皮的過程中，釋放出釋放出氧自由基、花生四烯酸代謝氧自由基、花生四烯酸代謝產(chǎn)物產(chǎn)物(血栓素、白三烯等血栓素、白三烯等)、蛋白酶、蛋白酶(彈性蛋白酶、膠原酶等彈性蛋白酶、膠原酶等)和溶酶體酶和溶酶體酶引起內(nèi)皮細胞損害、血管壁通透性引起內(nèi)皮細胞損害、血管壁通透性增加和水腫。增加和水腫。聚集形成聚集形成微栓子微栓子，阻塞在多個器官的，阻塞在多個器官的微循環(huán)微循環(huán)均引起組織損害和器官功能不全。均引起組織損害和器官功能不全。 中性

15、粒細胞中性粒細胞內(nèi)皮細胞相互作用內(nèi)皮細胞相互作用導致組導致組織損傷是細菌、內(nèi)毒素、細胞因子和缺血再織損傷是細菌、內(nèi)毒素、細胞因子和缺血再灌流損傷等灌流損傷等引起引起MODS的一條共同途徑的一條共同途徑。 在實驗和同期臨床中在實驗和同期臨床中試用各種抗粘附分試用各種抗粘附分子單抗阻止中性粒細胞粘附于血管內(nèi)皮子單抗阻止中性粒細胞粘附于血管內(nèi)皮，可，可明顯減輕失血、休克、缺血再灌流等過程中明顯減輕失血、休克、缺血再灌流等過程中的內(nèi)皮細胞和心、肝、肺、腎等組織損傷，的內(nèi)皮細胞和心、肝、肺、腎等組織損傷，延長動物的存活時間。延長動物的存活時間。代償性抗炎反應綜合征代償性抗炎反應綜合征(CARS) 是指創(chuàng)

16、傷、感染時機體產(chǎn)生可引起是指創(chuàng)傷、感染時機體產(chǎn)生可引起免疫功能降低和對感染易感性增加免疫功能降低和對感染易感性增加的內(nèi)的內(nèi)源性源性抗炎反應抗炎反應。 1996年年Borle提出了代償性抗炎提出了代償性抗炎反應綜合征反應綜合征(CARS)CARS的發(fā)生參與的因素的發(fā)生參與的因素：內(nèi)源性抗炎介質(zhì)內(nèi)源性抗炎介質(zhì) 目前認為目前認為PGE2的大量和持續(xù)釋放是導致的大量和持續(xù)釋放是導致CARS的主要原因。的主要原因。 PGE2誘導誘導TH2細胞和細胞和巨巨噬細胞噬細胞釋放釋放IL-4、IL-10、 IL-11抗炎介質(zhì)，抗炎介質(zhì)，TNFa、轉(zhuǎn)化生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子、NO。糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺糖皮質(zhì)激素和兒

17、茶酚胺 是重要的抗炎性內(nèi)分泌激素。是重要的抗炎性內(nèi)分泌激素。炎癥性細胞凋亡炎癥性細胞凋亡 是影響是影響CARS的主要因素的主要因素 有人提出有人提出CARS在臨床上以免疫抑制在臨床上以免疫抑制為主，為主，早期具有代償意義，早期具有代償意義，可以減輕炎癥可以減輕炎癥對機體造成的損害，應給予保護。但對機體造成的損害，應給予保護。但晚期晚期常因免疫功能的嚴重抑制而造成無法控制常因免疫功能的嚴重抑制而造成無法控制的感染，甚至的感染，甚至危及生命危及生命。故早期應用炎癥。故早期應用炎癥介質(zhì)拮抗劑可對抗過度的炎癥反應，而晚介質(zhì)拮抗劑可對抗過度的炎癥反應，而晚期應用反而有害。期應用反而有害。 近年來有人提出

18、，如果在有近年來有人提出，如果在有CARS的病人的病人中又表現(xiàn)出明顯的中又表現(xiàn)出明顯的SIRS特征，此種情況稱其特征，此種情況稱其為混合型拮抗反應綜合征為混合型拮抗反應綜合征(MARS)。 SIRS與與CARS相互作用加強，最終形成對相互作用加強，最終形成對機體損傷更強的免疫失衡，即機體損傷更強的免疫失衡，即混合性拮抗混合性拮抗反應綜合征（反應綜合征（MARS） 在在MODS發(fā)展中，發(fā)展中，CARS與與SIRS并存并存早中期早中期SIRS占優(yōu)勢占優(yōu)勢后期后期CARS發(fā)揮作用發(fā)揮作用 SIRS、 CARS、 MARS均是均是MODS發(fā)病基礎發(fā)病基礎SIRSCARS正常正常SIRSCARS促炎反應

19、促炎反應SIRSCARS抗炎反應抗炎反應1、 循環(huán)血流減少循環(huán)血流減少 在創(chuàng)傷、失血引起休克的過程中，在創(chuàng)傷、失血引起休克的過程中，各器官血流量減少，再加上交感腎上腺各器官血流量減少，再加上交感腎上腺系統(tǒng)興奮引起內(nèi)臟血管收縮，系統(tǒng)興奮引起內(nèi)臟血管收縮，出現(xiàn)低灌出現(xiàn)低灌流狀態(tài)，最終引起流狀態(tài)，最終引起MSOF。 2、 缺血缺血再灌注損傷再灌注損傷 機制為：機制為： 鈣超載鈣超載 氧自由基形成氧自由基形成器官血流量減少和再灌注損傷器官血流量減少和再灌注損傷 由氧誘發(fā)的自由基稱為氧自由基，包括由氧誘發(fā)的自由基稱為氧自由基，包括超超氧陰離子氧陰離子(O2)、羥自由基、羥自由基 (OH)。 在生理狀態(tài)下

20、，在生理狀態(tài)下，98%的氧分子通過細胞色的氧分子通過細胞色素氧化酶系統(tǒng)接受素氧化酶系統(tǒng)接受4個電子還原成水，同時個電子還原成水，同時釋放能量，僅釋放能量，僅1-2的氧經(jīng)單電子還原成的氧經(jīng)單電子還原成O2 ，或再接受一個電子生成，或再接受一個電子生成H2O2。 H2O2不是自由基，但其氧化能力很強，易生成不是自由基，但其氧化能力很強，易生成OH。(一一) 氧自由基的概念與生成氧自由基的概念與生成 1氧自由基氧自由基 單線態(tài)氧單線態(tài)氧(1O2)是一種激發(fā)態(tài)氧，易氧化是一種激發(fā)態(tài)氧，易氧化不飽和脂肪酸，與不飽和脂肪酸，與H2O2 均屬均屬活性氧活性氧 活性氧為化學性質(zhì)較基態(tài)氧活潑的活性氧為化學性質(zhì)較

21、基態(tài)氧活潑的含氧物質(zhì)，包括氧自由基和非自由基的含氧物質(zhì)，包括氧自由基和非自由基的含氧產(chǎn)物含氧產(chǎn)物。活性氧生成的反應式為：活性氧生成的反應式為：O2O2 e-H2O2e-+2H+H2Oe-+H+OHe-+H+H2O O2O2 是其它氧自由基或活性氧產(chǎn)生是其它氧自由基或活性氧產(chǎn)生 的基礎，的基礎，O O 2 2可來源于可來源于：1).自然氧化自然氧化: 還原型cytC,Hb,Mb,CA,甲狀腺素等。2). 酶氧化：酶氧化：如XO、醛氧化酶等3). 線粒體：線粒體：如還原型輔酶Q，cyt C，黃素蛋白 4). 毒物作用于細胞毒物作用于細胞：如CCl4、百草枯等 OH 是最活躍最強力的自由基是最活躍最

22、強力的自由基 2 2脂性自由基脂性自由基 指氧自由基與多價不飽和脂肪酸作指氧自由基與多價不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物烷自由基用后生成的中間代謝產(chǎn)物烷自由基(L)、烷氧自由基烷氧自由基(LO)、烷過氧自由基、烷過氧自由基(LOO)等。等。 3. 3. 其它自由基其它自由基 如氯如氯自由基（自由基（ClCl. .）、甲基自由基）、甲基自由基（CHCH3 3. .）和一氧化氮）和一氧化氮( (NONO) )。 自由基的化學性質(zhì)極為活潑，具有自由基的化學性質(zhì)極為活潑，具有強烈的引發(fā)脂質(zhì)過氧化的作用強烈的引發(fā)脂質(zhì)過氧化的作用. 生理情況下生理情況下，細胞內(nèi)存在的，細胞內(nèi)存在的抗氧化物抗氧化物質(zhì)質(zhì)

23、(SOD)可以及時可以及時清除自由基，清除自由基，使自由基使自由基的生成與降解處于動態(tài)平衡之中，對機的生成與降解處于動態(tài)平衡之中，對機體并無有害影響。體并無有害影響。 病理情況下病理情況下，由于活性氧生成過多或，由于活性氧生成過多或機體抗氧化能力不足，則可機體抗氧化能力不足，則可引發(fā)鏈式脂引發(fā)鏈式脂質(zhì)過氧化反應損傷細胞膜，進而使細胞質(zhì)過氧化反應損傷細胞膜，進而使細胞死亡。死亡。 1黃嘌呤氧化酶形成增多黃嘌呤氧化酶形成增多 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶(XO)及其及其前身前身黃嘌呤黃嘌呤脫氫酶脫氫酶(XD)主要存在于毛細血管內(nèi)皮細主要存在于毛細血管內(nèi)皮細胞內(nèi)胞內(nèi)。正常。正常90以以XD的形式存在，的

24、形式存在，XO僅僅占占10。 缺血缺血-再灌注時黃嘌呤氧化酶在氧自再灌注時黃嘌呤氧化酶在氧自由基生成增多中的作用如下圖所示：由基生成增多中的作用如下圖所示：(二二) 氧自由基生成增多的機制氧自由基生成增多的機制capillary血管栓塞ischemic cellATP合成合成缺血缺血ADPAMP腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤缺血時缺血時再灌注再灌注黃嘌呤氧化酶源性氧自由基的形成血管再通XDXDXOXOC 內(nèi)Ca2+ATP合成鈣泵失靈缺 血Ca2+敏蛋白敏蛋白水解酶水解酶ischemic cell+O2 +H2O2 OH腺嘌呤核苷黃嘌呤黃嘌呤O2O2尿尿 酸酸（原發(fā)ROS） 2 2中性

25、粒細胞中性粒細胞 中性粒細胞在吞噬活動時耗氧量增加，其中性粒細胞在吞噬活動時耗氧量增加，其攝入攝入O2的的70-90在在NADPH氧化酶和氧化酶和NADH氧化酶的催化下，接受電子形成氧自氧化酶的催化下，接受電子形成氧自由基，用于殺滅病原微生物。由基，用于殺滅病原微生物。 呼吸爆發(fā)呼吸爆發(fā)(氧爆發(fā)氧爆發(fā)): (respiration burst) 組織缺血可激活補體系統(tǒng)，或經(jīng)細胞膜分組織缺血可激活補體系統(tǒng)，或經(jīng)細胞膜分解產(chǎn)生多種具有趨化活性的物質(zhì)解產(chǎn)生多種具有趨化活性的物質(zhì)(C3,LTs等等)，吸引激活吸引激活PMN。再灌注期。再灌注期O2供供,激活的激活的PMN耗氧量顯著耗氧量顯著，產(chǎn)生大量氧

26、自由基，產(chǎn)生大量氧自由基, 造成細胞造成細胞損傷損傷; 這種現(xiàn)象稱為。這種現(xiàn)象稱為。（繼發(fā)（繼發(fā)ROS） 3 3線粒體線粒體 線粒體是細胞氧化磷酸化反應的主線粒體是細胞氧化磷酸化反應的主要部位，再灌注時，損傷的線粒體電子傳要部位，再灌注時，損傷的線粒體電子傳遞鏈可能是氧自由基的重要來源。遞鏈可能是氧自由基的重要來源。 缺血使缺血使ATP，Ca2+入線粒體入線粒體，使，使其功能受損，其功能受損，cyt氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，氧經(jīng)單電子還原而形成氧經(jīng)單電子還原而形成ROS增多。增多。 4 4兒茶酚胺的自身氧化兒茶酚胺的自身氧化 缺血缺氧作為機體缺血缺氧作為機體應激應激因素可刺激機體

27、因素可刺激機體釋放大量兒茶酚胺，一方面對機體產(chǎn)生重釋放大量兒茶酚胺，一方面對機體產(chǎn)生重要的調(diào)節(jié)作用，但另一方面，過量的兒茶要的調(diào)節(jié)作用，但另一方面，過量的兒茶酚胺特別是它的氧化產(chǎn)物可產(chǎn)生具有細胞酚胺特別是它的氧化產(chǎn)物可產(chǎn)生具有細胞毒性的氧自由基。毒性的氧自由基。 實驗證明，在腎上腺素代謝生成腎上腺實驗證明，在腎上腺素代謝生成腎上腺素紅的過程中有素紅的過程中有O2產(chǎn)生。產(chǎn)生。(三三) 自由基的損傷作用自由基的損傷作用 有證據(jù)表明，給予外源性自由基發(fā)生有證據(jù)表明，給予外源性自由基發(fā)生劑可使正常及缺血組織細胞受到嚴重損劑可使正常及缺血組織細胞受到嚴重損傷，自由基清除劑則可有效減輕缺血傷，自由基清除劑

28、則可有效減輕缺血- 再再灌注損傷。灌注損傷。 自由基具有極為活潑的反應性，可與自由基具有極為活潑的反應性，可與各種細胞成分，如膜磷脂、蛋白質(zhì)、核各種細胞成分，如膜磷脂、蛋白質(zhì)、核酸等發(fā)生酸等發(fā)生脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化反應，造成細胞結(jié)反應，造成細胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙。構(gòu)損傷和功能代謝障礙。 1. 破壞脂質(zhì)細胞膜：破壞脂質(zhì)細胞膜： 細胞膜磷脂中多聚不飽和脂肪酸和脂肪酸細胞膜磷脂中多聚不飽和脂肪酸和脂肪酸(RH)的不飽和雙鍵極易受到氧自由基攻擊，的不飽和雙鍵極易受到氧自由基攻擊，導致脂質(zhì)過氧化反應，激起自由基的鏈鎖、導致脂質(zhì)過氧化反應，激起自由基的鏈鎖、增殖反應，形成一系列的脂質(zhì)自由基及其降增殖反

29、應，形成一系列的脂質(zhì)自由基及其降解產(chǎn)物解產(chǎn)物丙二醛（丙二醛（MDA）。 這些脂質(zhì)自由基這些脂質(zhì)自由基(R、ROO)將進一步引起將進一步引起膜的流動性降低，通透性增高，線粒體腫脹，膜的流動性降低，通透性增高，線粒體腫脹，溶酶體破壞，溶酶體酶釋放，特別在再灌注溶酶體破壞，溶酶體酶釋放，特別在再灌注損傷的情況下，自由基的損傷比單純?nèi)毖獡p損傷的情況下，自由基的損傷比單純?nèi)毖獡p傷更嚴重。傷更嚴重。 缺血再灌注對脂質(zhì)膜的影響Na+：ATP線粒體B 缺血葡萄糖Ca2+:：H2O丙酮酸乳酸CO2:K+溶酶體AMPC 再灌注O2:溶酶體:次黃嘌呤O2黃嘌呤 + O2線粒體A 正常Na+K+ATP線粒體ADP乳酸

30、CO2丙酮酸葡萄糖O2脂肪蛋白質(zhì)H2O溶酶體 2. 2. 破壞蛋白質(zhì)和酶：破壞蛋白質(zhì)和酶： 自由基可以使蛋白質(zhì)和酶分子聚合、自由基可以使蛋白質(zhì)和酶分子聚合、交聯(lián)、肽鏈斷裂，引起蛋白質(zhì)變性和酶的交聯(lián)、肽鏈斷裂，引起蛋白質(zhì)變性和酶的活性喪失，并影響受體與膜離子通道。活性喪失，并影響受體與膜離子通道。 自由基可使酶的自由基可使酶的巰基氧化巰基氧化，形成，形成二硫二硫鍵鍵；也可使氨基酸殘基氧化，胞漿及膜蛋；也可使氨基酸殘基氧化，胞漿及膜蛋白和某些酶交聯(lián)形成二聚體或更大的聚合白和某些酶交聯(lián)形成二聚體或更大的聚合物，直接損傷蛋白質(zhì)的功能。物，直接損傷蛋白質(zhì)的功能。 自由基也可激活一些酶如自由基也可激活一些

31、酶如PLA2 ，使，使膜磷脂釋出膜磷脂釋出AA, 使使PGs, LTs,炎性反應炎性反應。 3. 3. 破壞核酸和染色體：破壞核酸和染色體： 氧自由基可使氧自由基可使DNA鏈斷裂，并與堿基發(fā)鏈斷裂，并與堿基發(fā)生加成反應，引起染色體的畸變和斷裂。生加成反應，引起染色體的畸變和斷裂。這種作用的這種作用的80為為OH所致，因所致，因OH易與易與脫氧核糖核酸及堿基反應并使其結(jié)構(gòu)改變。脫氧核糖核酸及堿基反應并使其結(jié)構(gòu)改變。 4. 4. 破壞細胞間基質(zhì)：破壞細胞間基質(zhì)： 氧自由基可使透明質(zhì)酸降解、膠原蛋白氧自由基可使透明質(zhì)酸降解、膠原蛋白發(fā)生交聯(lián)，從而使細胞間基質(zhì)變得疏松，發(fā)生交聯(lián)，從而使細胞間基質(zhì)變得疏

32、松，彈性降低。彈性降低。自由基對膜的損傷腸源性內(nèi)毒素血癥腸源性內(nèi)毒素血癥腸道細菌移位腸道細菌移位內(nèi)毒素來源內(nèi)毒素來源外源性外源性內(nèi)源內(nèi)源性性原發(fā)或繼發(fā)感原發(fā)或繼發(fā)感染病灶釋放染病灶釋放腸道內(nèi)毒腸道內(nèi)毒素的轉(zhuǎn)移素的轉(zhuǎn)移正常腸粘膜具有屏障功能正常腸粘膜具有屏障功能物理性屏障物理性屏障化學性屏障化學性屏障生物性屏障生物性屏障免疫性屏障免疫性屏障當腸粘膜屏障功能受損當腸粘膜屏障功能受損腸道細菌通過腸粘膜屏障進入體循環(huán)的血液腸道細菌通過腸粘膜屏障進入體循環(huán)的血液引起全身感染引起全身感染稱為腸源性內(nèi)毒素血癥（稱為腸源性內(nèi)毒素血癥（腸道細菌移位腸道細菌移位） 這種腸內(nèi)細菌侵入腸外組織的這種腸內(nèi)細菌侵入腸外組

33、織的過程稱為細菌移位。過程稱為細菌移位。 許多許多死于死于全身性感染和全身性感染和 MSOF的病人血中可培養(yǎng)出的病人血中可培養(yǎng)出腸道細菌腸道細菌，而，而臨床和尸檢均臨床和尸檢均未發(fā)現(xiàn)感染病灶未發(fā)現(xiàn)感染病灶，使，使人設想這些感染源于腸道，稱為人設想這些感染源于腸道，稱為腸腸源性感染源性感染。正常腸道菌群生態(tài)平衡破壞，正常腸道菌群生態(tài)平衡破壞， 革蘭氏陰性革蘭氏陰性 細菌過度生長細菌過度生長腸道細菌移位的條件腸道細菌移位的條件 腸粘膜屏障結(jié)構(gòu)或功能障礙腸粘膜屏障結(jié)構(gòu)或功能障礙 機體防御和免疫機制受損機體防御和免疫機制受損腸粘膜屏障功能損害的原因腸粘膜屏障功能損害的原因 腸缺血缺氧和再灌流損傷腸缺血

34、缺氧和再灌流損傷應激反應應激反應低血量性休克低血量性休克腸系膜的小血管收縮腸系膜的小血管收縮腸壁缺血缺氧腸壁缺血缺氧腸粘膜受損傷腸粘膜受損傷氧自由基氧自由基再灌流損傷再灌流損傷黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶（腸粘膜上皮細胞）（腸粘膜上皮細胞）缺血缺血黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶灌流后灌流后黃嘌呤黃嘌呤02腸粘膜受損傷腸粘膜受損傷 腸的營養(yǎng)障礙腸的營養(yǎng)障礙 危重病人和大手術(shù)后長危重病人和大手術(shù)后長 時間經(jīng)時間經(jīng)靜脈營養(yǎng)靜脈營養(yǎng)腸粘膜萎縮腸粘膜萎縮腸屏障功能減弱腸屏障功能減弱細菌移位細菌移位腸粘膜上皮細胞生長更新極快，面積大腸粘膜上皮細胞生長更新極快，面積大腸腔內(nèi)食物的存在是腸粘膜生長最重腸腔內(nèi)食物的存在是

35、腸粘膜生長最重要的刺激物要的刺激物 近幾年研究發(fā)現(xiàn)，腸道在多器官功能近幾年研究發(fā)現(xiàn)，腸道在多器官功能障礙綜合征障礙綜合征(MODS)的發(fā)生發(fā)展中起著重的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用還表現(xiàn)在以下幾方面要作用還表現(xiàn)在以下幾方面，1、 腸道的缺血、缺氧、微循環(huán)障礙腸道的缺血、缺氧、微循環(huán)障礙 MODS發(fā)生時常伴有低灌流狀態(tài)，在這發(fā)生時常伴有低灌流狀態(tài)，在這種情況下，機體出現(xiàn)全身血流重新分布，種情況下，機體出現(xiàn)全身血流重新分布，通過減少四肢、通過減少四肢、腸道的血流腸道的血流，來保護心，來保護心 腦腦等重要器官，同時腸道血流灌注相對減少，等重要器官，同時腸道血流灌注相對減少，胃腸組織氧供胃腸組織氧供 下降，

36、當超出機體代償能力下降，當超出機體代償能力時，產(chǎn)生無氧代謝、黏膜酸中毒，時，產(chǎn)生無氧代謝、黏膜酸中毒，導致腸導致腸黏膜上皮損傷黏膜上皮損傷 2 腸道通透性升高腸道通透性升高 許多研究證實，膿毒敗血癥和重癥患者的許多研究證實，膿毒敗血癥和重癥患者的腸黏膜的通透性升高，而且這種通透性增加腸黏膜的通透性升高，而且這種通透性增加與感染的嚴重程度是一致的。與感染的嚴重程度是一致的。 有人發(fā)現(xiàn)，腸有人發(fā)現(xiàn)，腸黏膜的完整性可避免導致黏膜的完整性可避免導致MODS發(fā)生，這種發(fā)生，這種腸黏膜通透性的升高可以通過熱休克反應降腸黏膜通透性的升高可以通過熱休克反應降低。它的機制可能是升高白細胞介素低。它的機制可能是升

37、高白細胞介素10(1L-10)的水平來實現(xiàn)的。的水平來實現(xiàn)的。 3 細胞因子的作用細胞因子的作用 腸道在缺血再灌注損傷后，可產(chǎn)生腸道在缺血再灌注損傷后，可產(chǎn)生腫瘤腫瘤壞死因子壞死因子(TNF- a)、白細胞介索、白細胞介索- 6(1L-6)、白細胞介素白細胞介素-2(1L-2)等細胞因子。等細胞因子。 研究發(fā)現(xiàn)通過對兔的盲腸結(jié)扎加穿研究發(fā)現(xiàn)通過對兔的盲腸結(jié)扎加穿孔的實驗中應用抗孔的實驗中應用抗TNF抗體后，直腸溫抗體后，直腸溫度降低，血清度降低，血清TNF和和IL-6水平下降，器宮水平下降，器宮病理改變減輕，生存率顯著提高。病理改變減輕，生存率顯著提高。 研究發(fā)現(xiàn)，在多處創(chuàng)傷伴休克時，研究發(fā)現(xiàn)

38、，在多處創(chuàng)傷伴休克時，腸腸道隱窩道隱窩 的細胞大多數(shù)凋亡的細胞大多數(shù)凋亡，而且腸道細胞，而且腸道細胞的的DNA斷裂增加，且與創(chuàng)斷裂增加，且與創(chuàng) 傷的嚴重性成正傷的嚴重性成正比，而比，而凋亡可能在凋亡可能在MODS的發(fā)展中起著重的發(fā)展中起著重要作用要作用。4 腸道細胞的凋亡和腸道細胞的凋亡和DNA斷裂斷裂 5 胃腸道動力功能改變胃腸道動力功能改變 失血性休克后，由于低氧血癥，氧自由失血性休克后，由于低氧血癥，氧自由基、應激及植物神經(jīng)功能紊亂，可出現(xiàn)胃腸基、應激及植物神經(jīng)功能紊亂，可出現(xiàn)胃腸電節(jié)律紊亂及振幅改變，其中胃竇慢波頻率電節(jié)律紊亂及振幅改變，其中胃竇慢波頻率下降下降40，小腸下降，小腸下降

39、25，并且有研究發(fā)現(xiàn)，并且有研究發(fā)現(xiàn)，腸缺血再灌注后存在小腸移行性綜合肌電腸缺血再灌注后存在小腸移行性綜合肌電(MMC)異常，小腸傳輸延遲。異常，小腸傳輸延遲。 多項研究發(fā)現(xiàn)，促進胃腸道動力治療可多項研究發(fā)現(xiàn)，促進胃腸道動力治療可改善腸屏障功能，此在改善腸屏障功能，此在MODS的防治小可能的防治小可能有積極作用有積極作用。 細胞凋亡的發(fā)生細胞凋亡的發(fā)生研究表明：研究表明：發(fā)現(xiàn)嚴重創(chuàng)傷后早期某些淋巴發(fā)現(xiàn)嚴重創(chuàng)傷后早期某些淋巴細胞和器官（胸腺、脾臟、骨髓、淋巴結(jié)）細胞和器官（胸腺、脾臟、骨髓、淋巴結(jié)）發(fā)生凋亡，使發(fā)生凋亡，使機體免疫功能低下。機體免疫功能低下。創(chuàng)傷后糖皮質(zhì)激素增多、內(nèi)毒素血癥、創(chuàng)傷

40、后糖皮質(zhì)激素增多、內(nèi)毒素血癥、各種細胞因子釋放，細胞內(nèi)鈣超載，酶各種細胞因子釋放，細胞內(nèi)鈣超載，酶活性改變，活性改變，核內(nèi)相關(guān)基因抑制核內(nèi)相關(guān)基因抑制機制機制 1、 組織的氧債增大組織的氧債增大 機體所需的氧機體所需的氧 耗量與實測氧耗量之差稱為氧債，耗量與實測氧耗量之差稱為氧債， 氧債增大反映組織缺氧。氧債增大反映組織缺氧。細胞代謝障礙細胞代謝障礙MOF病人的氧債比無器官衰竭者大；病人的氧債比無器官衰竭者大；有報道有報道氧債程度與器官衰竭的嚴重程度及存氧債程度與器官衰竭的嚴重程度及存活與否有關(guān)活與否有關(guān)MOF死亡病人氧債嚴重而持續(xù)時死亡病人氧債嚴重而持續(xù)時間長，存活者氧債較少間長，存活者氧債

41、較少 2、能量代謝障礙、能量代謝障礙 組織灌流量減少和再灌流損傷都損組織灌流量減少和再灌流損傷都損害線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，使氧化過程害線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，使氧化過程發(fā)生障礙，發(fā)生障礙，ATP產(chǎn)生減少而發(fā)生器官產(chǎn)生減少而發(fā)生器官功能損害。功能損害。3 高代謝高代謝靜息時全身氧耗量增高的情況稱為高代謝靜息時全身氧耗量增高的情況稱為高代謝高代謝的標志：高代謝的標志： 概括起來就是概括起來就是高分解代謝高分解代謝（糖類、脂類（糖類、脂類和氨基酸利用增加，肌肉蛋白質(zhì)分解增加）和氨基酸利用增加，肌肉蛋白質(zhì)分解增加）和高動力循環(huán)和高動力循環(huán)（心輸出量增加和外周血管（心輸出量增加和外周血管阻力下降）阻力下降）靜

42、息能量消耗靜息能量消耗增加增加全身氧耗量全身氧耗量高代謝的高代謝的發(fā)生機制發(fā)生機制應激激素分泌增多應激激素分泌增多創(chuàng)面熱量喪失創(chuàng)面熱量喪失細胞因子的作用細胞因子的作用分解代謝增強，細胞耗氧增加分解代謝增強，細胞耗氧增加應激激素分泌增多應激激素分泌增多嚴重創(chuàng)傷嚴重創(chuàng)傷大手術(shù)大手術(shù)感染感染機體產(chǎn)生應激反應機體產(chǎn)生應激反應應激激素應激激素兒茶酚胺兒茶酚胺高血糖素高血糖素生長激素生長激素甲狀腺素甲狀腺素腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素創(chuàng)面皮膚破損使隔熱作用喪失創(chuàng)面皮膚破損使隔熱作用喪失創(chuàng)面熱量喪失創(chuàng)面熱量喪失創(chuàng)面水分蒸發(fā)增多創(chuàng)面水分蒸發(fā)增多帶走大量體熱帶走大量體熱機體為維持體溫恒定機體為維持體溫恒定加強產(chǎn)

43、熱，致使代謝率升高加強產(chǎn)熱，致使代謝率升高大量體熱從創(chuàng)面喪失大量體熱從創(chuàng)面喪失 TNF、IL-1、IL-6、IL-8、血小、血小板激活因子和干擾素等都能誘導產(chǎn)板激活因子和干擾素等都能誘導產(chǎn)生急性期蛋白，引起發(fā)熱和高代謝，生急性期蛋白，引起發(fā)熱和高代謝，大量分解自身蛋白質(zhì)，造成惡病質(zhì)大量分解自身蛋白質(zhì)，造成惡病質(zhì)狀態(tài)狀態(tài)，損害器官組織結(jié)構(gòu)和功能損害器官組織結(jié)構(gòu)和功能細胞因子的作用細胞因子的作用4、氧利用障礙、氧利用障礙 有氧代謝需要氧的供給。氧從肺泡有氧代謝需要氧的供給。氧從肺泡進入肺毛細血管血液，隨心搏輸出分進入肺毛細血管血液，隨心搏輸出分布到全身器官和組織，布到全身器官和組織，組織的氧分壓組

44、織的氧分壓必須滿足其有氧代謝的需要必須滿足其有氧代謝的需要；細胞對；細胞對氧的攝取和利用則是細胞最終進行有氧的攝取和利用則是細胞最終進行有氧代謝的關(guān)鍵。氧代謝的關(guān)鍵。細胞代謝障礙細胞代謝障礙組織的氧債增大組織的氧債增大能量代謝障礙能量代謝障礙高代謝高代謝氧利用障礙氧利用障礙第四節(jié)第四節(jié) 各器官功能改變的特點各器官功能改變的特點一、肺功能不全一、肺功能不全 MODS病人常病人常最先最先出現(xiàn)肺功能不全，出現(xiàn)肺功能不全，輕者輕者稱為稱為急性肺損傷急性肺損傷，嚴重嚴重的稱為急性的稱為急性呼吸窘迫綜合征呼吸窘迫綜合征(ARDS)。多在創(chuàng)傷和感。多在創(chuàng)傷和感染發(fā)生的染發(fā)生的2472h內(nèi)出現(xiàn)。以后發(fā)生肝、內(nèi)

45、出現(xiàn)。以后發(fā)生肝、胃腸道、腎和凝血系統(tǒng)功能不全。胃腸道、腎和凝血系統(tǒng)功能不全。肺衰竭的發(fā)生率最高。肺衰竭的發(fā)生率最高。臨床統(tǒng)計臨床統(tǒng)計MOF病人病人83100發(fā)生肺衰竭發(fā)生肺衰竭為什么？為什么？肺是全身靜脈血的濾器，血內(nèi)的有肺是全身靜脈血的濾器，血內(nèi)的有害物質(zhì)容易阻留在肺害物質(zhì)容易阻留在肺 肺泡巨噬細胞和炎性細胞釋放出各種肺泡巨噬細胞和炎性細胞釋放出各種 炎癥介質(zhì)，損傷肺組織炎癥介質(zhì)，損傷肺組織 許多病人起初僅有許多病人起初僅有ARDS，以后相，以后相繼發(fā)生其他器官系統(tǒng)衰竭，發(fā)展為繼發(fā)生其他器官系統(tǒng)衰竭，發(fā)展為MOF。 二、肝功能不全二、肝功能不全 枯否細胞激活后產(chǎn)生的枯否細胞激活后產(chǎn)生的TNF、IL-1以以及其他炎癥介質(zhì)，直接損傷鄰近的肝細及其他炎癥介質(zhì)，直接損傷鄰近的肝細胞和遠隔器官組織，導致胞和遠隔器官組織，導致MSOF MODS時爆發(fā)性肝衰竭少見，不到時爆發(fā)性肝衰竭少見，不到10，但血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高則常見，但血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高則常